Beriate®

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Beriate®

Skład:

substancja czynna: czynnik krzepnięcia krwi człowieka VIII;

1 fiolka z proszkiem zawiera:

substancja czynna: czynnik krzepnięcia krwi człowieka VIII – 250 MI, 500 MI lub 1000 MI;

substancje pomocnicze: glicyna, chlorek wapnia, sacharoza D(+), chlorek sodu.

Roztwórnik (woda do wstrzykiwań) – po 2,5 ml, 5 ml lub 10 ml.

Preparat odtworzony przez dodanie odpowiednio 2,5 ml, 5 ml lub 10 ml wody do wstrzykiwań zawiera 100 MI/ml czynnika krzepnięcia krwi człowieka VIII.

Aktywność (MI) oznaczana jest metodą chromogeniczną zgodnie z Europejską Farmakopeą. Średnia aktywność właściwa Beriate® wynosi około 400 MI/mg białka.

Preparat wyprodukowany z osocza dawcy człowieka.

Postać leku. Proszyk i roztwórnik do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań lub do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały proszek;

roztwór odtworzony: bezbarwna, przejrzysta lub lekko opalescencyjna ciecz.

Po odtworzeniu zgodnie z instrukcją w roztworze może występować kilka niewielkich, charakterystycznych płatkowatych cząstek. Po przefiltrowaniu za pomocą urządzenia do dodawania rozcieńczalnika z wbudowanym filtrem dostarczanym w zestawie, cząstki te są usuwane, a otrzymany roztwór powinien być od przejrzystego do lekko opalescencyjnego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki hemostatyczne. Czynniki krzepnięcia krwi. Czynnik krzepnięcia krwi VIII.

Kod ATC B02B D02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Złożony preparat czynnika krzepnięcia krwi VIII/czynnika von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek o różnych funkcjach fizjologicznych.

Po włączeniu do krążenia pacjenta z hemofilią, czynnik krzepnięcia krwi VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia chorego.

Aktywowany czynnik krzepnięcia krwi VIII działa jako kofaktor dla aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przekształcanie czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, umożliwiając powstanie skrzepu krwi.

Hemofilia A jest warunkowanym genetycznie zaburzeniem układu krzepnięcia krwi związanym z obniżonym poziomem czynnika VIII:C, powodującym obfite krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno spontanicznie, jak i w wyniku urazów lub zabiegów chirurgicznych. Dzięki terapii zastępczej zwiększa się poziom czynnika krzepnięcia krwi VIII w osoczu, umożliwiając tymczasową korekcję niedoboru czynnika i skłonności do krwawień.

Oprócz funkcji ochrony czynnika VIII, czynnik von Willebranda pełni rolę mediatora przyczepiania płytek krwi do uszkodzonych obszarów ścian naczyń i odgrywa pewną rolę w agregacji płytek krwi.

Wyniki klinicznej skuteczności i bezpieczeństwa, uzyskane na podstawie dostępnych danych dotyczących leczenia 16 dzieci w wieku do 6 lat, są zgodne z doświadczeniem zastosowania leku u dorosłych pacjentów.

Należy zaznaczyć, że roczna częstość krwawień (ABR) nie powinna być porównywana między różnymi koncentratami czynników ani między różnymi badaniami klinicznymi.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu dożylnym aktywność czynnika VIII maleje jedno- lub dwufazowo. Okres półwydalenia końcowego waha się w granicach od 5 do 22 godzin, średnio około 12 godzin. Wzrost aktywności czynnika VIII po podaniu czynnika VIII w dawce 1 JМ/kg masy ciała (wzrost liniowy) wynosił około 2%, z odchyleniem między poszczególnymi pacjentami (od 1,5 do 3%). Średni czas retencji (MRT) wynosi 17 godzin (odchylenie standardowe – 5,5 godziny), średnia powierzchnia pod krzywą „stężenie-czas”, oszacowana na podstawie ekstrapolacji (AUC), była równa 0,4 godz × kg/ml (odchylenie standardowe – 0,2), średni klirens wynosił 3 ml/godz/kg (odchylenie standardowe – 1,5 ml/godz/kg).

Dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci są ograniczone.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa leku

Toksykologia ogólna

Nie przeprowadzono badań toksykologicznych z powtarzanym dawkowaniem ze względu na możliwość powstawania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) wobec czynnika VIII.

Nawet dawki wielokrotnie przekraczające zalecaną dawkę dla człowieka na 1 kg masy ciała nie wykazały żadnego działania toksycznego u zwierząt laboratoryjnych.

Testy preparatu czynnika VIII poddanego obróbce termicznej z poliklonalnymi przeciwciałami wytrącającymi u królików w analizie Owterlona oraz w analizie pasywnej anafilaksji skórnej u świnek morskich nie wykazały zmian w reakcjach immunologicznych w porównaniu z nieprzetworzonym białkiem.

Mutagenność

Ponieważ w doświadczeniu klinicznym brak danych dotyczących możliwych efektów nowotworzeniowych i mutagennych czynnika krzepnięcia krwi ludzkiej VIII, przeprowadzenie badań eksperymentalnych, szczególnie na gatunkach heterologicznych, nie jest uważane za celowe.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią typu A (dziedziczny niedobór czynnika krzepnięcia krwi VIII). Lek można stosować w leczeniu nabytego niedoboru czynnika VIII.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z innych składników preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Nie ma doniesień o interakcjach czynnika krzepnięcia krwi ludzkiej VIII z innymi lekami.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Śledzenie. W celu poprawy śledzenia leków biologicznych, nazwę i numer serii podanego leku należy dokładnie odnotować.

Wrażliwość. Możliwe są reakcje nadwrażliwości o charakterze alergicznym. W przypadku wystąpienia takich reakcji pacjentom zaleca się natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem i zaprzestanie stosowania leku. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólnione pokrzywienie, uczucie ucisku w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, hipotensja oraz anafilaksja. W przypadku wystąpienia szoku należy stosować standardowe metody leczenia szoku.

Inhibitory. Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) wobec czynnika VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami klasy IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, a ich stężenie określa się w jednostkach Bethesda (BU) na 1 ml osocza metodą analizy zmodyfikowanej. Ryzyko powstawania inhibitorów związane jest z nasileniem niedoboru czynnika VIII; ryzyko to jest najwyższe w pierwszych 50 dniach ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, choć jest rzadkie.

Kliniczne znaczenie rozwoju inhibitora zależy od jego miana – niższe miano stanowi mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż miano wysokie.

Wszystkim pacjentom otrzymującym leki zawierające czynnik krzepnięcia krwi VIII należy dokładnie monitorować rozwój inhibitorów za pomocą odpowiednich obserwacji klinicznych i badań laboratoryjnych. Jeśli nie osiągnięto oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub krwawienie nie ustępuje po podaniu odpowiedniej dawki, należy określić obecność inhibitora czynnika VIII. Lek może być nieskuteczny u pacjentów z wysokim poziomem inhibitora czynnika VIII, dlatego należy rozważyć inne metody leczenia. Leczenie takich pacjentów powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hemofilią typu A oraz pacjentów z inhibitorami czynnika VIII (patrz również sekcja „Reakcje niepożądane”).

Choroby układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego terapia zastępcza czynnikiem FVIII może zwiększyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.

Powikłania związane z zastosowaniem kaniuli

Jeśli konieczne jest użycie urządzenia do dostępu do żyły centralnej (CVC), należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVC, w tym infekcji miejscowych, bakteriemii oraz zakrzepicy w miejscu kaniulacji.

Bezpieczeństwo wirusowe. Standardowe środki zapobiegające przeniesieniu zakażeń w wyniku stosowania leków wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe materiału dawcy i puli osocza w celu wykrycia określonych markerów zakażeń, a także wprowadzone na etapach technologicznych produkcji procedury inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tych środków, przy stosowaniu leków wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub nowych wirusów oraz innych patogennych organizmów.

Przyjęte środki uważane są za skuteczne wobec wirusów otoczonych, takich jak HIV, wirusy zapalenia wątroby B i C, a także wobec wirusów nieotoczonych – wirusa zapalenia wątroby A i parwowirusa B19.

Jako środek zapobiegawczy dla pacjentów, którzy regularnie/wielokrotnie stosują czynnik VIII pochodzący z ludzkiego osocza, należy rozważyć odpowiednie szczepienia (przeciwko zapaleniu wątroby typu A i zapaleniu wątroby typu B).

Dzieci. Powyższe szczególne wskazania dotyczące stosowania dotyczą również dzieci.

Zawartość sodu

Beriate® 250 J i 500 J zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednym fiolce, dlatego można uznać, że lek ten nie zawiera sodu.

Beriate® 1000 J zawiera 27,55 mg sodu w jednym fiolce, co odpowiada 1,4% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia sodu – 2 g dla dorosłego.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono badań funkcji rozrodczych u zwierząt przy stosowaniu czynnika VIII.

Ciąża lub karmienie piersią.

Ze względu na niewielką liczbę przypadków występowania hemofilii typu A u kobiet, brakuje danych dotyczących stosowania czynnika VIII w czasie ciąży i karmienia piersią. Dlatego lek może być przepisany tylko w przypadku wyraźnych wskazań i pod warunkiem, że korzyści przewyższają ryzyko.

Płodność.

Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się dożylnie.

Instrukcję przygotowania leku przed wstrzyknięciem należy przeczytać poniżej.

Leczenie należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z hemofilią.

Monitorowanie leczenia:

Podczas leczenia zaleca się obliczanie dawki oraz częstotliwości powtarzanych infuzji na podstawie odpowiedniego oznaczenia poziomów czynnika VIII. W przypadku dużych zabiegów chirurgicznych konieczny jest dokładny monitoring terapii zastępczej za pomocą analizy krzepnięcia (aktywność czynnika VIII). U pacjentów może występować indywidualna reakcja na leczenie czynnikiem VIII, wykazująca różne wartości odbudowy i okresu półtrwania in vivo.

Należy monitorować powstawanie inhibitorów czynnika VIII u pacjentów (zob. również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dawkowanie. Określenie dawki i długości trwania terapii zastępczej zależy od stopnia niedoboru czynnika krzepnięcia krwi VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia, jak również od stanu klinicznego pacjenta.

Ilość jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnie z obecnym standardem Światowej Organizacji Zdrowia dla leków zawierających skoncentrowany czynnik krzepnięcia krwi VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu określa się w procentach (w stosunku do osocza normalnego) lub w jednostkach międzynarodowych (zgodnie z Międzynarodowym standardem zawartości czynnika VIII w osoczu).

1 j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w 1 ml osocza normalnego człowieka.

Leczenie na żądanie. Potrzebna dawka czynnika VIII oblicza się na podstawie doświadczenia empirycznego, zgodnie z którym 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o około 2% (2 j.m./dl) w stosunku do normalnej aktywności. Potrzebną dawkę oblicza się według następującego wzoru:

Potrzebna liczba jednostek = masa ciała (kg) × pożądane zwiększenie czynnika VIII (% lub j.m./dl) × 0,5.

Dawkę i częstotliwość podawania należy zawsze obliczać z uwzględnieniem skuteczności klinicznej w każdym indywidualnym przypadku.

W przypadku wystąpienia poniżej wymienionych objawów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie nie powinna być niższa niż poziom aktywności w osoczu (w % w stosunku do normalnego poziomu lub w j.m./dl).

Do obliczania dawek leku w przypadku krwawień oraz w praktyce chirurgicznej można wykorzystać tabelę 1.

Tabela 1

Profilaktyka. Długoterminowa profilaktyka krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią A polega na podawaniu dawek 20–40 MI czynnika VIII na 1 kg masy ciała co 2–3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępu między dawkami lub zwiększenie dawki.

Dzieci. Dawkowanie leku u dzieci jest obliczane na podstawie masy ciała i oparte na tych samych zasadach, co u dorosłych. Częstotliwość podawania leku należy dostosować do skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. Istnieje pewne doświadczenie w leczeniu dzieci poniżej 6. roku życia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Odtwórz lek zgodnie z „Instrukcją przygotowania leku przed zastosowaniem”, zamieszczonej poniżej.

Przed zastosowaniem lek należy ogrzać do temperatury pokojowej lub temperatury ciała. Lek należy podawać drogą wstrząsu wewnętrznego lub powolnej infuzji w takiej szybkości, by pacjent czuł się komfortowo. Szybkość wstrzykiwania lub infuzji nie powinna przekraczać 2 ml na minutę.

Należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia ewentualnych natychmiastowych reakcji alergicznych. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek reakcji, która może być związana z zastosowaniem Beriate®, należy zmniejszyć szybkość infuzji lub całkowicie ją przerwać, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Instrukcja przygotowania leku przed zastosowaniem

Ogólne wskazówki:

Odtworzony roztwór powinien być klarowny lub lekko opalescencyjny. Po odtworzeniu w roztworze może pojawić się kilka drobnych, charakterystycznych płatowatych cząstek. Po przefiltrowaniu za pomocą urządzenia do dodawania rozcieńczalnika z wbudowanym filtrem Mix2Vial, dostarczanego w zestawie, cząstki te są usuwane. Filtracja nie wpływa na obliczenia dawkowania. Po przefiltrowaniu i przed podaniem zaleca się wizualną kontrolę odtworzonego leku pod kątem obecności cząstek oraz zmiany barwy. Nie należy stosować mętnego roztworu ani roztworu zawierającego osad (drobne cząstki).

Po przeniesieniu produktu do strzykawki należy go natychmiast zastosować. Nie należy przechowywać produktu w strzykawce.

Odtwarzanie roztworu i jego pobieranie należy wykonywać w warunkach bezpyłowych.

Odtworzenie roztworu

Doprowadź rozcieńczalnik do temperatury pokojowej. Zdejmij osłonki z fiolki z lekiem i fiolki z rozcieńczalnikiem. Przepłucz septa roztworem antyseptycznym i pozostaw do wyschnięcia przed otwarciem urządzenia do dodawania rozcieńczalnika z wbudowanym filtrem (Mix2Vial).

Pobieranie i utylizacja leku

Do wstrzykiwań zaleca się stosowanie jednorazowych strzykawek plastikowych, ponieważ roztwór leku może przylegać do ścianek strzykawek szklanych.

Wstrzykuj powoli w żyłę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), zwracając uwagę na to, aby krew nie dostała się do strzykawki z lekiem. Użyj zestawu do punkcji żył, dostarczanego razem z produktem, i wprowadź igłę do żyły. Pozwól krwi powrócić do końca rurki. Dołącz strzykawkę do gwintowanego końca zestawu do punkcji żył.

Nie wykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci zgodnie z instrukcjami podanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Do chwili obecnej nie zaobserwowano przypadków przedawkowania czynnikiem krzepnięcia krwi ludzkiej VIII.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie mrowienia i pieczenia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, uogólnione pokrzywieniowe wysypki, ból głowy, wysypkę, hipotensję, senność, nudności, pobudzenie, tachykardię, duszność, mrowienie, wymioty oraz świsty oddechowe) obserwowano bardzo rzadko; w niektórych przypadkach mogą one rozwinąć się do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząs anafilaktyczny).

U pacjentów z hemofilią typu A mogą bardzo rzadko powstawać neutralizujące przeciwciała (inhibitory) wobec czynnika VIII, w tym wobec leku Beriate®. W przypadku wystąpienia takich inhibitorów stan ten może objawiać się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skonsultowanie się ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

Efekty uboczne przedstawiono w tabeli 2.

Informacja dotycząca poniżej wymienionych efektów ubocznych oparta jest na danych z badań pozarejestrowych oraz publikacjach naukowych.

Zastosowano następujące standardowe kategorie częstości występowania zgodnie z klasyfikacją MedDRA według układów narządów:

Bardzo często ≥ 1/10

Często ≥ 1/100 – < 1/10

Nieczęsto ≥ 1/1000 – < 1/100

Rzadko ≥ 1/10000 – < 1/1000

Bardzo rzadko < 1/10000

Nieznane – nie można oszacować na podstawie dostępnych danych

* Częstotliwość oparta na badaniach z udziałem wszystkich leków zawierających czynnik VIII, w których uczestniczyli pacjenci z ciężką hemofilią A.

Informacja dotycząca bezpieczeństwa wirusowego znajduje się w punkcie „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Dzieci

Oczekuje się, że częstotliwość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego leku przez 8 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeżeli lek nie został zastosowany od razu, czas jego przechowywania nie powinien przekraczać 8 godzin w temperaturze pokojowej.

Nie stosować po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamarzać. Przechowywać fiolkę w zewnętrznej tekturowej skrzynce w celu ochrony przed światłem.

Przez cały okres ważności Beriate® można przechowywać w temperaturze do 25 °C, ale całkowity czas przechowywania w tej temperaturze nie powinien przekraczać 1 miesiąca. Każdy okres przechowywania Beriate® w temperaturze pokojowej należy dokumentować, aby nie przekroczyć całkowitego okresu 1 miesiąca.

Nie narażać fiolki na bezpośrednie działanie ciepła. Fiola nie powinna być nagrzewana powyżej temperatury ciała (37 °C). Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Nie mieszać Beriate® z innymi lekami, substancjami rozcieńczającymi ani rozpuszczalnikami, z wyjątkiem wody do wstrzykiwań zawartej w zestawie.

Opakowanie.

1 fiolka z proszkiem w zestawie z 1 fiolką z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) o objętości 2,5 ml (dla 250 J), 5 ml (dla 500 J) oraz 10 ml (dla 1000 J) oraz 1 urządzeniem do dodawania rozpuszczalnika z wbudowanym filtrem 15 μm („Mix-2Vial™ 20/20”) w tekturowej puszce.

Lub

1 fiolka z proszkiem w zestawie z 1 fiolką z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) o objętości 2,5 ml (dla 250 J), 5 ml (dla 500 J) oraz 10 ml (dla 1000 J), 1 urządzeniem do dodawania rozpuszczalnika z wbudowanym filtrem 15 μm („Mix-2Vial™ 20/20”), oraz
1 tekturową puszeczką z zestawem do dożylnego podania leku
(1 strzykawka jednorazowego użytku, 1 igła motylkowa, 2 chusteczki dezynfekujące w indywidualnych hermetycznych opakowaniach oraz 1 niesterylowy plaster) z kontrolą pierwszego otwarcia w tekturowej puszce z kontrolą pierwszego otwarcia.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

CSL Behring GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Emil-von-Behring-Strasse 76, 35041 Marburg, Niemcy.

Emil-von-Behring-Strasse 76, Marburg, 35041, Germany.