INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Beloretin (Beloretin)

Sk³ad:

substancja czynna: izotretynoina;

1 kapsu³ka zawiera 10 mg lub 20 mg izotretynoiny;

substancje pomocnicze:

zawartoœæ kapsu³ki: olej sojowy rafinowany, all-rac-ɑ-tokoferol (E 307), dinatryna EDTA (dwuwodny), butylohydroksyanizol (E 320), olej sojowy czêœciowo uwodorytlony, olej wegetalny uwodorytlony, wosk ¿ó³ty (E 901);

otoczka kapsu³ki 10 mg: ¿elatyna; gliceryna (E 422); roztwór sorbitolu niestaj¹cy siê (E 420); woda oczyszczona; dwutlenek tytanu (E 171); czerwieñ Ponceau 4 R (E 124); tlenek ¿elaza czarny (E 172);

otoczka kapsu³ki 20 mg: ¿elatyna; gliceryna (E 422); roztwór sorbitolu niestaj¹cy siê (E 420); woda oczyszczona; dwutlenek tytanu (E 171); czerwieñ Ponceau 4 R (E 124); indygo karmin (E 132).

Postaæ farmaceutyczna. Kapsu³ki miêkkie.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne:

kapsu³ki 10 mg: owalne, miêkkie ¿elatynowe kapsu³ki œwietnie fioletowego koloru zawieraj¹ce ¿ó³to-pomarañczow¹, nieprzezroczyst¹, lepk¹ ciecz;

kapsu³ki 20 mg: owalne, miêkkie ¿elatynowe kapsu³ki bordowego koloru zawieraj¹ce ¿ó³to-pomarañczow¹, nieprzezroczyst¹, lepk¹ ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki do leczenia miejscowego tr¹dziku.

Kod ATC D10B A01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Izotretynoin – stereoizomer całkowicie trans-retinianowego kwasu (tretynoinu). Dokładny mechanizm działania izotretynoinu nie został jeszcze w pełni określony, jednak stwierdzono, że poprawa obrazu klinicznego ciężkich postaci trądziku jest związana ze zmniejszeniem aktywności gruczołów łojowych oraz histologicznie potwierdzonym zmniejszeniem ich rozmiarów. Ponadto wykazano działanie przeciwzapalne izotretynoinu na skórę.

Skuteczność

Hiperkeratoza komórek nabłonka cebulki włosowej i gruczołu łojowego prowadzi do złuszczania się keratynocytów w kanale gruczołu oraz do jego zatkania keratyną i nadmiarem wydzieliny łojowej. W efekcie powstaje comedon, a w niektórych przypadkach dochodzi do procesu zapalnego. Beloretin hamuje proliferację sebocytów i działa na trądzik, przywracając normalny proces różnicowania komórek. Łój skórny jest głównym podłożem dla wzrostu Propionibacterium acnes, a zmniejszenie jego produkcji hamuje bakteryjną kolonizację kanalika.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Wchłanianie izotretynoinu w przewodzie pokarmowym jest zróżnicowane i liniowo zależy od dawki leku w zakresie terapeutycznym. Bezpośrednia dostępność biologiczna izotretynoinu nie została określona, ponieważ nie istnieje postać leku do dożylnej aplikacji, jednak ekstrapolacja wyników badań przeprowadzonych na psach pozwala przypuszczać bardzo niską i zmienną biodostępność systemową. Podawanie izotretynoinu wraz z posiłkiem zwiększa jego biodostępność dwukrotnie w porównaniu z podaniem na czczo.

Rozkład

Izotretynoin niemal całkowicie wiąże się z białkami osocza krwi (99,9%), głównie z albuminami. Objętość rozkładu izotretynoinu w organizmie człowieka jest nieznana, ponieważ nie istnieje postać leku do wstrzykiwań dożylnych. Stężenia izotretynoinu w warstwie naskórkowej stanowią zaledwie połowę stężeń w surowicy krwi. Stężenia w osoczu są około 1,7 razy wyższe niż w całkowitej krwi ze względu na słabe przenikanie izotretynoinu do erytrocytów.

Metabolizm

Po doustnym podaniu w osoczu krwi stwierdza się trzy główne metabolity: 4-oks-o-izotretynoin, tretynoin (całkowicie trans-retinianowy kwas) oraz 4-oks-o-retinianowy kwas. Te metabolity wykazały aktywność biologiczną w kilku testach in vitro. Jak wykazano w kilku badaniach klinicznych, 4-oks-o-izotretynoin odpowiada za znaczną część działania terapeutycznego izotretynoinu (hamowanie wydzielania łojowego), niezależnie od stężeń izotretynoinu i tretynoinu w osoczu krwi. Głównym metabolitem jest 4-oks-o-izotretynoin, którego stężenia w osoczu w stanie równowagi są 2,5 razy wyższe niż stężenia leku pierwotnego. Inne metabolity, w tym koniugaty glukuronidowe, mają charakter wtórny.

Ponieważ izotretynoin i tretynoin (całkowicie trans-retinianowy kwas) odwracalnie przekształcają się jeden w drugi, metabolizm tretynoinu jest powiązany z metabolizmem izotretynoinu. Stwierdzono, że 20–30% dawki izotretynoinu ulega metabolizmowi poprzez izomeryzację.

W farmakokinetyce izotretynoinu u ludzi istotną rolę może odgrywaćć obieg enterohepaticzny.

Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w przekształcaniu izotretynoinu do 4-oks-o-izotretynoinu i tretynoinu bierze udział kilka enzymów CYP. Wydaje się, że żadna z izoform nie odgrywa dominującej roli. Beloretin i jego metabolity nie wywierają istotnego wpływu na aktywność enzymów układu CYP.

Eliminacja

Po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanego izotretynoinu w moczu i kale wykrywa się mniej więcej taką samą jego ilość. Okres półtrwania niezmienionego leku w fazie terminalnej po doustnym podaniu u pacjentów z trądzikiem wynosi średnio 19 godzin. Okres półtrwania 4-oks-o-izotretynoinu w fazie terminalnej jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin.

Izotretynoin należy do naturalnych (fizjologicznych) retinoidów. Endogenne stężenia retinoidów przywracane są około 2 tygodnie po zakończeniu stosowania Beloretinu.

Farmakokinetyka w szczególnych przypadkach klinicznych

Ponieważ izotretynoin jest przeciwwskazany przy zaburzeniach funkcji wątroby, dane dotyczące farmakokinetyki leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Niewydolność nerek nie zmniejsza istotnie klirensu osoczowego izotretynoinu ani 4-oks-o-izotretynoinu.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Ciężkie postacie trądziku (w szczególności trądzik grudkowy i trądzik zgrupiony, trądzik z tendencją do trwałego bliznowacenia), które nie odpowiadają na standardowe metody leczenia (systematyczna terapia antybiotykowa, leczenie miejscowe).

Przeciwwskazania.

Ciąża lub okres karmienia piersią, niewykonanie wszystkich warunków „Programu zapobiegania ciążom” przez kobiety w wieku rozrodczym, podwyższona wrażliwość na izotretynoinę lub którykolwiek z pozostałych składników leku, niewydolność wątroby, nasilona hiperlipidemia, hipervitaminoza A, jednoczesna terapia tetracyklinami.

Ze względu na to, że Beloretin zawiera rafinowane oleje sojowe, częściowo uwodornione oleje sojowe i uwodornione oleje sojowe, lek jest przeciwwskazany u pacjentów z alergią na orzechy ziemne lub soję.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Z uwagi na możliwość nasilenia objawów hipervitaminozy A należy unikać jednoczesnego stosowania leku Beloretin i witaminy A.

Opisywano przypadki łagodnego podwyższenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego (pseudoguza mózgu) przy jednoczesnym stosowaniu izotretynoiny z tetracyklinami. Dlatego jednoczesne stosowanie z tetracyklinami jest przeciwwskazane (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania z miejscowymi lekami keratolitycznymi lub eksfoliatywnymi w leczeniu trądziku ze względu na możliwość nasilenia miejscowego podrażnienia (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Efekty teratogenne

Preparat Beloretin jest silnym teratogenem dla człowieka i wywołuje wysoką częstość występowania ciężkich i zagrożliwych dla życia wad wrodzonych.

Preparat Beloretin jest wyraźnie przeciwwskazany:

kobietom w ciąży,
kobietom w wieku rozrodczym, które nie spełniają wszystkich warunków „Programu zapobiegania ciążom”.

„Program zapobiegania ciążom”

Ten lek jest TERATOGENNY.

Beloretin jest przeciwwskazany kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki:

u pacjentki zdiagnozowano ciężką postać trądziku (trądzik węzłowaty i trądzik zgrupiony, trądzik z tendencją do trwałego bliznowacenia), który nie odpowiada na standardowe metody leczenia (systematyczną terapię antybakteryjną, leczenie miejscowe) (patrz sekcja „Wskazania”);
należy ocenić potencjalne ryzyko zajścia w ciążę u wszystkich kobiet;
pacjentka rozumie ryzyko teratogenne tego leku;
pacjentka rozumie konieczność regularnych wizyt u lekarza co miesiąc;
pacjentka rozumie i zgadza się na konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia oraz przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Należy stosować co najmniej jedną wysokoefektywną metodę antykoncepcji (tj. niezależną od użytkownika) lub jednocześnie dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika;
przy wyborze metody antykoncepcji w każdym konkretnym przypadku należy uwzględnić indywidualne okoliczności. W decyzji o wyborze metody antykoncepcji należy zaangażować pacjentkę, aby zagwarantować jej przestrzeganie i zgodę na stosowanie wybranych metod;
nawet w przypadku braku miesiączki kobieta powinna stosować niezawodne metody antykoncepcji;
pacjentka została poinformowana o niebezpieczeństwie zajścia w ciążę podczas leczenia preparatem Beloretin oraz rozumie konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia ciąży lub zajścia w ciążę;
pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na regularne wykonywanie testów ciążowych przed leczeniem, w idealnym przypadku co miesiąc podczas leczenia oraz miesiąc po jego zakończeniu;
pacjentka potwierdza, że wie o niebezpieczeństwie stosowania izotretynoiny i konieczności podjęcia środków zapobiegawczych;

Te warunki dotyczą również kobiet nieaktywnych seksualnie, z wyjątkiem przypadków, gdy lekarz jest pewien braku ryzyka zajścia w ciążę.

Lekarz musi być pewien, że:

pacjentka jest w stanie zrozumieć i wykonać wszystkie powyższe warunki zapobiegania ciążom oraz że posiada stosowny poziom zrozumienia;
pacjentka potwierdza, że zapoznała się z powyższymi warunkami;
pacjentka rozumie konieczność ciągłego i prawidłowego stosowania co najmniej jednej wysokoefektywnej metody antykoncepcji (tj. niezależnej od użytkownika) lub jednocześnie dwóch wzajemnie uzupełniających się metod antykoncepcji zależnych od użytkownika, co najmniej przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, a także kontynuowania stosowania skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz co najmniej przez 1 miesiąc po jego zakończeniu;
uzyskano negatywny wynik wiarygodnego testu ciążowego przed rozpoczęciem przyjmowania leku, podczas leczenia oraz miesiąc po jego zakończeniu. Datę i wynik testu ciążowego należy udokumentować.

W przypadku zajścia w ciążę u kobiety przyjmującej izotretynoinę, leczenie należy natychmiast przerwać, a pacjentkę skierować do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w dziedzinie teratologii w celu przeprowadzenia badań i udzielenia zaleceń.

Jeśli ciąża wystąpiła po zakończeniu leczenia, ryzyko ciężkich i poważnych wad wrodzonych płodu nadal istnieje. To ryzyko utrzymuje się aż do całkowitego wyprowadzenia leku z organizmu, co trwa przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia.

Zapobieganie ciążom.

Pacjentki powinny zapoznać się z metodami antykoncepcji. Jeśli nie stosują one metod antykoncepcji, lekarz powinien udzielić odpowiednich zaleceń. Jeśli lekarz leczący nie jest w stanie dostarczyć takich informacji, pacjentkę należy skierować do lekarza odpowiedniej specjalizacji.

Jako obowiązkowy minimum, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną wysokoefektywną metodę antykoncepcji (tj. niezależną od użytkownika) lub jednocześnie dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika. Metody antykoncepcji należy stosować co najmniej przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, a także przez cały okres leczenia oraz co najmniej przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia Beloretinem, również pacjentkom z amenoreą.

Przy wyborze metody antykoncepcji w każdym konkretnym przypadku należy uwzględnić indywidualne okoliczności oraz zaprosić pacjentkę do dyskusji nad wyborem metody antykoncepcji w celu zagwarantowania jej przestrzegania i zgody na stosowanie wybranych metod.

Test ciążowy.

Zgodnie z obowiązującą praktyką, zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego pod opieką medyczną z minimalną czułością 25 mIU/ml, jak opisano poniżej.

Przed rozpoczęciem leczenia

Co najmniej miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (najlepiej kilka dni) przed pierwszym przyznaniem leku, pacjentka powinna poddać się testowi ciążowemu pod opieką medyczną, aby upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia izotretynoiną.

Podczas leczenia

Pacjentka powinna regularnie odwiedzać lekarza, w idealnym przypadku co miesiąc. Konieczność miesięcznego testowania ciążowego pod opieką medyczną określa się zgodnie z lokalną praktyką, biorąc pod uwagę aktywność seksualną, historię ostatnich cykli menstruacyjnych (nieregularne miesiączki, brak regularności lub amenoreę) pacjentki oraz metodę antykoncepcji. W przypadku wskazań test ciążowy wykonuje się w dniu zaplanowanej wizyty lub maksymalnie 3 dni przed wizytą u lekarza.

Zakończenie leczenia

Miesiąc po zakończeniu leczenia wykonuje się końcowy test ciążowy.

Dla kobiet w wieku rozrodczym czas przyznania preparatu Beloretin powinien być w idealnym przypadku ograniczony do 30 dni, w celu zapewnienia regularnej obserwacji, w tym testów ciążowych i monitorowania. Zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego, wystawienie recepty i odbiór preparatu Beloretin w tym samym dniu. Wydanie Beloretinu w aptece powinno odbywać się wyłącznie w ciągu najwyżej 7 dni od daty wystawienia recepty.

Taka miesięczna obserwacja pozwala zapewnić regularne testowanie ciążowe i monitorowanie, a także upewnić się przed otrzymaniem kolejnej porcji leku, że pacjentka nie jest w ciąży.

Pacjenci płci męskiej.

Dostępne dane wskazują, że ekspozycja na lek u kobiet, które miały kontakt z nasieniem i płynem nasieni mężczyzn stosujących Beloretin, jest niewystarczająca do wywołania efektów teratogennych.

Pacjentom płci męskiej należy przypomnieć, że nie wolno im przekazywać leku innym osobom, szczególnie kobietom.

Dodatkowe ostrzeżenia

Niskie dawki leków zawierających progestageny mogą być niewystarczającą metodą antykoncepcji podczas leczenia preparatem Beloretin.

Pacjenci nigdy nie powinni przekazywać tego leku innym osobom i powinni zwrócić nieużywane kapsułki lekarzowi po zakończeniu leczenia.

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi podczas leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu, ponieważ istnieje ryzyko przekazania leku przez transfuzję płodowi ciężarnej kobiety.

Materiały edukacyjne

Aby pomóc lekarzom, farmaceutom i pacjentom w uniknięciu ryzyka działania preparatu Beloretin na płód, producent dostarcza materiały edukacyjne skierowane na zapobieganie teratogennemu działaniu leku, zalecenia dotyczące stosowania antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii oraz konieczność testowania ciążowego.

Pełne informacje o ryzyku teratogennym i środkach zapobiegających ciążom zawarte w „Programie zapobiegania ciążom” należy dostarczyć wszystkim pacjentom, zarówno mężczyznom, jak i kobietom.

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów przyjmujących Beloretin opisano przypadki depresji, nasilającej się depresji, lęku, skłonności do agresywności, zaburzeń nastroju, objawów psychicznych oraz bardzo rzadko myśli samobójczych, prób samobójstw i samobójstw (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy zachować ostrożność u pacjentów z historią depresji i obserwować ich pod kątem pojawienia się depresji podczas leczenia, a w razie potrzeby skierować pacjentów do odpowiednich specjalistów. Jednak odstawienie preparatu Beloretin może nie usunąć objawów zaburzeń psychicznych, w takim przypadku pacjent wymaga dalszej opieki u specjalistów.

Świadomość rodziny lub przyjaciół może być pomocna w wykrywaniu zaburzeń psychicznych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W pojedynczych przypadkach na początku terapii obserwuje się nasilenie trądziku, co zazwyczaj ustępuje po 7–10 dniach bez konieczności modyfikacji dawki leku.

Należy unikać nadmiernego oddziaływania promieni słonecznych lub UV. W razie potrzeby ochrony przed słońcem należy stosować środki ochronne z filtrami ochronnymi co najmniej 15.

Nie można wykonywać głębokiego chemicznego peelingu ani leczenia laserowego podczas leczenia preparatem Beloretin i przez 5–6 miesięcy po jego zakończeniu, ponieważ istnieje duże ryzyko powstawania przerośniętych blizn w nietypowych obszarach oraz rzadziej – hiper- i hipopigmentacji w obszarach leczenia. Podczas leczenia preparatem Beloretin i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu nie można wykonywać depilacji za pomocą wosku z powodu ryzyka odwarstwienia się nabłonka.

Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu Beloretin z miejscowymi środkami keratolitycznymi lub eksfoliatywnymi w leczeniu trądziku z powodu możliwego nasilenia miejscowego podrażnienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom przyjmującym Beloretin zaleca się stosowanie maści lub kremów nawilżających na ciało oraz balsamów do ust w celu zmniejszenia suchości skóry i ust na początku leczenia.

W okresie po rejestracji leku odnotowano przypadki ciężkich reakcji skórnych (wysiękowa rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz). Ponieważ trudno jest odróżnić te przypadki od innych możliwych reakcji skórnych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), pacjentów należy uprzedzić o objawach tych chorób i dokładnie monitorować pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku podejrzenia ciężkich reakcji skórnych należy odstawić leczenie izotretynoiną.

Reakcje alergiczne

Rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w niektórych przypadkach po miejscowym stosowaniu retinoidów. Niekoniecznie zgłaszano reakcje alergiczne skóry. Istnieją doniesienia o poważnych przypadkach alergicznego zapalenia naczyń kończyn, często z purpurą (siniaki i czerwone plamy), a także o objawach pozaskórnym. Poważne reakcje alergiczne wymagają przerwania terapii i dokładnego monitorowania stanu pacjenta.

Zaburzenia narządu wzroku

Suchość oczu, zamglenie rogówki, pogorszenie widzenia w nocy i zapalenie rogówki zwykle ustępują po odstawieniu leku. Zgłaszano przypadki suchości oczu, które nie ustąpiły po zakończeniu terapii. W przypadku suchości błony śluzowej oka można stosować maści nawilżające do oczu lub sztuczne łzy. W przypadku nietolerancji soczewek kontaktowych należy stosować okulary na czas leczenia.

U niektórych pacjentów możliwe jest zmniejszenie ostrości widzenia w półmroku, które czasem pojawia się nagle (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn”). Pacjentów z dolegliwościami dotyczącymi wzroku należy skierować do okulisty i rozważyć odstawienie leku.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

U pacjentów przyjmujących izotretynoinę zgłaszano ból mięśni i stawów, wzrost stężenia kreatynofosfokinazy w surowicy krwi, szczególnie przy intensywnym obciążeniu fizycznym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W niektórych przypadkach może to postępować do rabdomiolizy, co stanowi potencjalnie zagrożliwy dla życia stan.

Po kilku latach stosowania preparatu Beloretin w leczeniu dyskeratoz przy bardzo wysokich dawkach wystąpiły zmiany kostne, w tym przedwczesne zamknięcie stref wzrostu, hiperostoza, kalcyfikacja więzadeł i ścięgien. Dawki, czas trwania leczenia oraz całkowita dawka kumulacyjna u tych pacjentów ogólnie przekraczały zalecane dawki w leczeniu trądziku.

Zgłaszano przypadki zapalenia stawów krzyżowo-kręgowych u pacjentów przyjmujących izotretynoinę. Aby zróżnicować zapalenie stawów krzyżowo-kręgowych od innych przyczyn bólu pleców, pacjentom z objawami klinicznymi zapalenia stawów krzyżowo-kręgowych może być potrzebne dodatkowe badanie, w tym metody wizualizacyjne takie jak MRI. W przypadkach zgłoszonych w okresie postmarketingowym, zapalenie stawów krzyżowo-kręgowych ustąpiło po odstawieniu preparatu Beloretin i odpowiednim leczeniu.

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Opisano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, niektóre z nich spowodowane jednoczesnym stosowaniem tetracyklin (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Objawy łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego obejmują ból głowy, nudności i wymioty, zaburzenia wzroku oraz obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Pacjentom, u których rozwija się łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy natychmiast odstawić lek.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Zaleca się kontrolę enzymów wątrobowych przed leczeniem, miesiąc po jego rozpoczęciu, a następnie co 3 miesiące, chyba że istnieją kliniczne wskazania do częstszego monitorowania. Zauważono tymczasowy i odwracalny wzrost poziomu transaminaz wątrobowych, w większości przypadków w granicach normy, które wracały do wartości wyjściowych w trakcie leczenia. W przypadku przekroczenia normy poziomu transaminaz należy zmniejszyć dawkę leku lub go odstawić.

Niewydolność nerek

Zaburzenia funkcji nerek lub niewydolność nerek nie wpływają na farmakokinetykę izotretynoiny. Dlatego izotretynoinę mogą przyjmować pacjenci z niewydolnością nerek. Jednak zaleca się rozpoczęcie od niskiej dawki i jej stopniowe dopasowanie do maksymalnej dawki dobrze tolerowanej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Metabolizm lipidów

Należy oznaczać poziom lipidów w surowicy krwi na czczo (przed leczeniem, miesiąc po jego rozpoczęciu, następnie co 3 miesiące, chyba że istnieją kliniczne wskazania do częstszego monitorowania). Zazwyczaj podwyższony poziom lipidów surowicy krwi normalizuje się po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku, a także po przestrzeganiu diety. Stosowanie izotretynoiny wiąże się ze wzrostem poziomu trójglicerydów. Należy przerwać przyjmowanie izotretynoiny w przypadku niekontrolowanej hiperlipidemii lub objawów zapalenia trzustki. Wzrost poziomu trójglicerydów powyżej 800 mg/dl lub 9 mmol/l może towarzyszyć rozwojowi ostrego zapalenia trzustki, potencjalnie zakończonego śmiercią.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Podczas leczenia izotretynoiną możliwe jest rozwinięcie się choroby zapalnej jelita (w tym zapalenie jelita krętkowego). Pacjentom z ciężką (krwawą) biegunką należy natychmiast odstawić lek.

Grupy zwiększonego ryzyka

Pacjentom z cukrzycą, otyłością, alkoholizmem lub zaburzeniami metabolizmu tłuszczów może być potrzebna częstsza kontrola poziomu glukozy w surowicy krwi i/lub lipidów podczas leczenia izotretynoiną. Zgłaszano wzrost poziomu glukozy we krwi na czczo i rozpoznanie nowych przypadków cukrzycy podczas leczenia izotretynoiną.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 2–3,05 mg sorbitolu (E 420) w każdej kapsułce o mocy 10 mg.

Ten lek zawiera 3,2–4,86 mg sorbitolu (E 420) w każdej kapsułce o mocy 20 mg.

Należy wziąć pod uwagę efekt addytywny współistniejących leków zawierających sorbitol (lub fruktozę), a także spożycie sorbitolu (lub laktozy) z pożywieniem.

Zawartość sorbitolu w lekach doustnych może wpływać na biodostępność innych leków doustnych przy jednoczesnym stosowaniu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ciąża jest absolutnym przeciwwskazaniem do stosowania preparatu Beloretin (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Jeśli, mimo środków zapobiegających, zajście w ciążę wystąpi w czasie, gdy kobieta przyjmuje Beloretin , lub w ciągu miesiąca po zakończeniu terapii, istnieje bardzo duże ryzyko ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu.

Wady rozwojowe płodu związane z działaniem izotretynoiny obejmują zaburzenia układu nerwowego centralnego (wodogłowie, wady/abnormalności rozwoju móżdżku, mikrocefalia), wady rozwojowe twarzy, wargę wilejącą, abnormalności ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe lub brakujące zewnętrzne ucho), wady rozwojowe oczu (mikroftalmia), abnormalności serca i naczyń (wady przewodu stożkowego serca, takie jak czworoista Fallota, transpozycja naczyń głównych, wady przegrody), abnormalności grasicy i przytarczyc. Ponadto zwiększa się ryzyko poronień.

W przypadku zajścia w ciążę u kobiety leczonej izotretynoiną, terapię należy przerwać i skontaktować się z lekarzem specjalizującym się i mającym doświadczenie w dziedzinie teratologii w celu oceny stanu i konsultacji.

Karmienie piersią.

Ze względu na wysoką lipofilowość izotretynoiny istnieje duże prawdopodobieństwo jej przenikania do mleka matki. Ze względu na możliwe działania niepożądane u dziecka związane z działaniem leku poprzez mleko matki, stosowanie preparatu Beloretin jest przeciwwskazane kobietom w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Izotretynoina w dawkach terapeutycznych nie wpływa na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników i nie zagraża kształtowaniu się i rozwojowi embrionu ze strony mężczyzn przyjmujących izotretynoinę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Preparat Beloretin potencjalnie może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Podczas leczenia i rzadko po jego zakończeniu u niektórych pacjentów obserwowano zmniejszenie ostrości widzenia w półmroku (patrz sekcje „Efekty niepożądane”, „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania”). Ponieważ u niektórych osób te zjawiska pojawiały się nagle, pacjentów należy poinstruować o możliwości wystąpienia tego problemu i ostrzec o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki senności, zawrotów głowy, zaburzeń widzenia. Pacjentów należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia wskazanych objawów nie powinni prowadzić pojazdów, pracować z innymi maszynami ani zajmować się działalnością, która może narażać ich lub innych na niebezpieczeństwo.

Sposób stosowania i dawki.

Standardowy tryb dawkowania.

Leczenie izotretynoiną powinien przepisać i prowadzić wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu retinoidów doustnych w leczeniu ciężkiego trądziku oraz pełną wiedzę na temat ryzyka terapii retinoidami i wymagań dotyczących monitorowania stanu pacjenta.

Kapsułki należy przyjmować podczas jedzenia 1–2 razy dziennie.

Dorośli (w tym nastolatkowie i osoby starsze). Leczenie należy rozpocząć od dawki 0,5 mg/kg masy ciała dziennie. Odpowiedź terapeutyczna na izotretynoinę oraz niektóre działania niepożądane są zależne od dawki i różnią się u poszczególnych pacjentów. W związku z tym konieczna jest indywidualna korekta dawki w trakcie leczenia. U większości chorych dawka waha się od 0,5 do 1 mg/kg masy ciała dziennie.

Długotrwała remisja oraz częstość nawrotów są bardziej związane z całkowitą dawką kursem leczenia niż z jego długością lub dawką dzienną. Wykazano, że nie należy oczekiwać dodatkowej korzyści z zastosowania dawki kursem wyższej niż 120–150 mg/kg. Czas trwania terapii zależy od dawki dziennej. Aby osiągnąć remisję, zazwyczaj wystarcza kurs leczenia trwający 16–24 tygodnie.

U większości pacjentów trądzik znika całkowicie po jednym cyklu leczenia. W przypadku wyraźnego nawrotu należy przeprowadzić ponowny cykl leczenia lekiem Beloretin w tej samej dawce dziennej i całkowitej co poprzednio. Ponieważ poprawa stanu może występować przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia, ponowny cykl nie powinien być przepisany wcześniej niż po upływie tego okresu.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U chorych z ciężką niewydolnością nerek leczenie należy rozpocząć od niższej dawki (np. 10 mg/dziennie), a następnie stopniowo zwiększać do 1 mg/kg/dzień lub do maksymalnej dawki tolerowanej (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci z nietolerancją. U chorych, u których występuje ciężka nietolerancja zalecanej dawki, leczenie można kontynuować w niższej dawce. W takim przypadku czas trwania terapii będzie dłuższy, a ryzyko nawrotu wyższe. W celu osiągnięcia maksymalnej możliwej skuteczności należy stosować najwyższą tolerowaną dawkę.

Dzieci.

Beloretin nie powinien być stosowany w leczeniu trądziku w okresie przedpłciowym; lek nie jest zalecany dzieciom poniżej 12. roku życia ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa.

Przedawkowanie.

Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Choć ostra toksyczność izotretynoiny jest niska, w przypadku przypadkowego przedawkowania mogą pojawić się objawy hiperwitaminozy A. Objawy ostrej toksyczności witaminy A obejmują silny ból głowy, nudności lub wymioty, senność, drażliwość, świąd. Objawy przypadkowego lub celowego przedawkowania izotretynoiny prawdopodobnie mogą być podobne. Te objawy są odwracalne i ustępują bez potrzeby leczenia.

Efekty uboczne.

Niektóre działania niepożądane izotretinoiny zależą od dawki. Zazwyczaj reakcje niepożądane mają charakter odwracalny po skorygowaniu dawki lub odstawieniu leku, jednak niektóre mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Najczęściej zgłaszane objawy podczas stosowania izotretinoiny to suchość skóry i błon śluzowych, w tym warg (chiloz), nosa (krwawienia z nosa), oczu (zapalenie spojówek).

Do opisu częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane są wymienione według częstości i układów narządów w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Infekcje: bardzo rzadko – bakteryjne infekcje Gram-dodatnie skóry i błon śluzowych.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często – anemia, przyspieszenie OB, trombocytopenia, trombocytoza; często – neutropenia; bardzo rzadko – limfadenopatia.

Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – reakcje alergiczne skóry, reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu: bardzo rzadko – cukrzyca, hiperurykemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – depresja, nasilenie depresji, skłonność do agresji, lęk, zaburzenia nastroju; bardzo rzadko – zaburzenia zachowania, zaburzenia psychiczne, myśli samobójcze, próby samobójcze, samobójstwo.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy; bardzo rzadko – łagodne wewnątrzczaszkowe nadciśnienie, drgawki, senność, zawroty głowy.

Zaburzenia narządu wzroku: bardzo często – zapalenie powiek, zapalenie spojówek, suchość oczu, podrażnienie oczu; bardzo rzadko – nieostrość widzenia, zaćma, zaburzenia postrzegania barw, nietolerancja soczewek kontaktowych, zmętnienie rogówki, obniżenie ostrości widzenia w warunkach półmroku, zapalenie rogówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (jako przejaw łagodnego wewnątrzczaszkowego nadciśnienia), fotofobia, zaburzenia widzenia.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionka: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo rzadko – zapalenie naczyń (np. granulomatoza Wegenera, zapalenie naczyń alergicze).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – krwawienia z nosa, suchość w nosie, zapalenie nosogardzieli; bardzo rzadko – skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą), dysfonia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo rzadko – zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego, suchość w gardle, krwawienia przewodu pokarmowego, biegunka krwawa, choroby zapalne jelit, nudności, zapalenie trzustki. Zgłaszano również przypadki ciężkiej biegunki (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia hepatobilinarne: bardzo często – podwyższenie transaminaz (patrz sekcja „Szczególne wskazania”); bardzo rzadko – zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – chiloz, zapalenie skóry, suchość skóry, lokalne złuszczanie, świąd, zaczerwienienie, podrażnienie skóry (zwiększony ryzyko uszkodzeń przy tarcie); rzadko – łysienie; bardzo rzadko – formy fulminantne trądziku, nasilenie trądziku (zaczerwienienie trądziku), zaczerwienienie (twarz), wyprysk, zaburzenia włosów, hirsutyzm, onychodystrofia, zapalenie kutykuli, fotosensybilizacja, granuloma piogenna, hiperpigmentacja skóry, nadmierna potliwość; nieznana częstość – wielopostaciowe zaczerwienienie, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka.

Zaburzenia kości, mięśni i tkanki łącznej: bardzo często – ból stawów, ból mięśni, ból pleców (szczególnie u dzieci i nastolatków); bardzo rzadko – zapalenie stawów, kalcyfikacja (zwapnienie więzadeł i ścięgien), przedwczesne zamknięcie stref wzrostu, egzostoza, hiperostoza, zmniejszenie gęstości tkanki kostnej, zapalenie ścięgien; nieznana częstość – rabdomioliza, zapalenie stawów krzyżowo-kręgosłupowych.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – zapalenie kłębuszków nerek; nieznana częstość – zapalenie cewy moczowej.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołu piersiowego: nieznana częstość – zaburzenia funkcji seksualnej, w tym dysfunkcja erektilna i obniżone libido, ginekomastia, suchość pochwy.

Zaburzenia ogólne: bardzo rzadko – nadmierne powstawanie tkanki granulacyjnej, zmęczenie.

Wskaźniki laboratoryjne: bardzo często – hipertriglicerydemia, obniżenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości; często – hipercholesterolemia, hiperglikemia, krwiomocz, białkomocz; bardzo rzadko – podwyższenie CK we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 30°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 15 kapsuł w blisterze, 2 lub 4 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Belupo, leki i kosmetyki, d.d./Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ulica Danica 5, 48000 Koprivnica, Chorwacja/Ulica Danica 5, 48000 Koprivnica, Croatia.