INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BARATON® (BARATON®)

Skład:

substancja czynna: ramipril (ramipril);

każda tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg ramiprilu;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępczości, manitol (E 421), węglan wapnia, stearylofumaran sodu, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: tabletki żółte lub jasnożółte z charakterystycznym żółtym barwnikiem, okrągłe, płaskie, z rysą podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej;

tabletki 10 mg: tabletki żółte lub jasnożółte z charakterystycznym żółtym barwnikiem, owalne, dwuwypukłe, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Inhibitory ACE o składzie jednoskładnikowym. Ramipril. Kod ATC C09A A05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Ramyprylat, czynny metabolit ramyprylu, hamuje enzym dipetydylokarboksypeptydazę I (synonimy: ACE; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w aktywną substancję zwężającą naczynia (wazokonstryktor) – angiotensynę II, a także rozkład aktywnego wazodylatacyjnego bradykininy. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramyprylat sprzyja zmniejszeniu sekrecji aldosteronu. Odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była średnio mniej wyrażona u pacjentów rasy nieczarnoskórej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się niskim poziomem reniny przy nadciśnieniu tętniczym) niż u przedstawicieli innych ras.

Właściwości przeciw nadciśnieniowe

Stosowanie ramyprylu prowadzi do istotnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie występują istotne zmiany przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR). Stosowanie ramyprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez towarzyszącego kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca.

U większości pacjentów efekt przeciw nadciśnieniowy pojawia się w ciągu 1–2 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki leku. Maksymalny efekt pojedynczej dawki osiąga się zazwyczaj po 3–6 godzinach. Działanie przeciw nadciśnieniowe po przyjęciu pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy przy długotrwałym leczeniu ramyprylem obserwuje się ogólnie po 3–4 tygodniach. Wykazano, że przy długotrwałym leczeniu działanie przeciw nadciśnieniowe utrzymuje się przez 2 lata.

Nagle przerwanie przyjmowania ramyprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawisko odbicia).

Niewydolność serca. Wykazano, że ramypryl stosowany jako dodatek do tradycyjnej terapii diuretykami oraz, jeśli konieczne, glikozydami naparstnicy, jest skuteczny u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II–IV według NYHA. Lek wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia wstępnej obciążenia lewej i prawej komory serca, ogólnego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie rzutu serca i poprawa indeksu sercowego). Ponadto zmniejsza aktywację układu neuroendokrynnego.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka chorób układu krążenia / ochrona nerek

Przeprowadzono badanie prewencyjne z randomizacją i kontrolą placebo (badanie HOPE) z udziałem ponad 9200 pacjentów, którzy oprócz standardowej terapii otrzymywali ramypryl. W badaniu uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia po przebytym aterotrombotycznym zespole sercowo-naczyniowym (z potwierdzoną w wywiadzie chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu lub chorobą naczyń obwodowych) lub pacjenci z cukrzycą, którzy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie tytoniu).

Badanie to wykazało, że ramypryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, śmierci sercowo-naczyniowej oraz udaru mózgu zarówno oddzielnie, jak i w połączeniu (pierwotny punkt końcowy kombinowany).

Badanie HOPE: główne wyniki

Wskaźnik	Ramipril	Placebo	Względne ryzyko (95 % przedział ufności (PU))	Wartość p
Wskaźnik	%	%
Wszyscy pacjenci	n=4,645	n=4,652
Podstawowy złożony punkt końcowy	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Zawał mięśnia sercowego	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Śmiertelność sercowo-naczyniowa	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Udar mózgu	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Punkty końcowe wtórne
Śmiertelność z dowolnej przyczyny	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Potrzeba rewaskularyzacji	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Hospitalizacja z powodu niestabilnej anginy	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	nieistotne statystycznie
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Powikłania związane z cukrzycą	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

W trakcie badania MICRO-HOPE, zaplanowanego wcześniej jako część badania HOPE, oceniano działanie dodania ramiprilu w dawce 10 mg do istniejącej terapii w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku powyżej 55 lat (nie określono górnego limitu wieku) z normalnym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, z których większość cierpiała na cukrzycę typu 2 (i miała co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego).

Wyniki analizy pierwotnej wykazały, że u 117 (6,5 %) uczestników badania otrzymujących ramipril oraz u 149 (8,4 %) uczestników otrzymujących placebo rozwinęła się zaawansowana niefropatia, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 24 %; 95 % CI [3–40], p=0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprilem na tempo spadku eGFR u 352 pacjentów z normalnym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat), u których stwierdzono łagodną (średnia wydzielona ilość białka z moczem >1 i <3 g na dobę) lub ciężką (średnia wydzielona ilość białka z moczem ≥3 g na dobę) proteinurię spowodowaną przewlekłą niefropatią niezwiązaną z cukrzycą. Obie podgrupy podzielono prospektywnie.

Wyniki analizy głównej u pacjentów z najcięższą proteinurią (podgrupa, której udział w badaniu zakończono przedwcześnie, ponieważ wykazano korzyści z leczenia w grupie ramiprilu) wykazały, że średnie tempo spadku eGFR na miesiąc było niższe przy stosowaniu ramiprilu niż placebo: −0,54 (0,66) w porównaniu z −0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038. Różnica międzygrupowa wynosiła zatem 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co odpowiada około 4 ml/min/rok; 23,1 % pacjentów w grupie ramiprilu osiągnęło złożony wtórny punkt końcowy – podwojenie stężenia kreatyniny w osoczu i/lub zaawansowaną chorobę nerek (konieczność przeprowadzenia hemodializy lub przeszczepienia nerki) – w porównaniu do 45,5 % w grupie placebo (p=0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldostron (RAAS)

W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (badanie wpływu telmisartanu jako monoterapii i w połączeniu z ramiprilem na ogólny punkt końcowy) i VA NEPHRON-D (badanie niefropatii cukrzycowej u weteranów)] oceniano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z dodatkowymi objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D wzięli udział pacjenci z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnych korzyści terapii skojarzonej w odniesieniu do skutków nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Zatem inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z niefropatią cukrzycową.

W badaniu ALTITUDE (badanie wpływu aliskirenu na stan pacjentów z cukrzycą typu 2 z wykorzystaniem sercowo-naczyniowych i nerkowych punktów końcowych) oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema patologiami. Badanie to zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków klinicznych. W grupie przyjmującej aliskiren zaobserwowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz zwiększoną częstość poważnych niepożądanych zdarzeń, które stanowiły szczególny problem (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia czynności nerek).

Wtórna profilaktyka po przebytym ostrym zawałcie mięśnia sercowego

W badaniu AIRE wzięło udział ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/trwającymi objawami niewydolności serca po przebytym zawałcie mięśnia sercowego. Leczenie ramiprilem rozpoczynano 3–10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie to wykazało, że po zakończeniu okresu dalszej obserwacji, który wynosił średnio 15 miesięcy, liczba zgonów w grupie pacjentów przyjmujących ramipril wyniosła 16,9 %, a w grupie placebo – 22,6 %. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7 % oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27 % (95 % CI [11–40 %]).

Populacja pediatryczna

W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 244 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym (u 73 % z nich pierwotne nadciśnienie tętnicze) pacjenci otrzymywali niskie, średnie lub wysokie dawki ramiprilu w celu osiągnięcia stężenia ramiprilatu w osoczu odpowiadającego zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg; 5 mg i 20 mg, przeliczonych na masę ciała. Po zakończeniu okresu 4 tygodni stwierdzono, że ramipril był nieskuteczny w odniesieniu do punktu końcowego – obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego, jednak obniżał ciśnienie rozkurczowe przy stosowaniu najwyższej dawki z badanego zakresu. Wykazano, że zarówno średnie, jak i wysokie dawki ramiprilu obniżają ciśnienie skurczowe i rozkurczowe o istotną statystycznie wartość u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Takiego efektu nie zaobserwowano w trakcie 4-tygodniowego randomizowanego, podwójnie ślepego badania z zwiększaniem dawki, w którym oceniano efekt odstawienia leku i w którym wzięło udział 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6–16 lat (u 75 % z nich pierwotne nadciśnienie tętnicze). W trakcie tego badania po odstawieniu leku zaobserwowano umiarkowane odrzutowe zwiększenie zarówno ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego, jednak nie było ono statystycznie istotne dla powrotu ciśnienia do poziomu wyjściowego we wszystkich grupach badanego zakresu dawek ramiprilu [niskie dawki (0,625 – 2,5 mg), średnie dawki (2,5 – 10 mg) lub wysokie dawki (5 – 20 mg)], przeliczonych na masę ciała. W badanej populacji pediatrycznej ramipril nie wykazywał liniowego zależnego od dawki efektu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu ramipril szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia we krwi osocza osiąga się w ciągu 1 godziny. Ze względu na ilość substancji wykrytej w moczu, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56 % i nie jest istotnie wpływowany przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biologiczna dostępność aktywnego metabolitu ramiprilatu po doustnym podaniu ramiprilu w dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45 %.

Maksymalne stężenia ramiprilatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprilu, we krwi osocza osiąga się 2–4 godziny po podaniu ramiprilu. Po podaniu zwykłych dawek ramiprilu raz dziennie stężenie równowagowe ramiprilatu we krwi osocza osiąga się w przybliżeniu w 4. dniu leczenia.

Rozkład

Stopień wiązania ramiprilu z białkami osocza wynosi około 73 %, a ramiprilatu – 56 %.

Metabolizm

Ramipril jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprilatu, diketopiperazynowego esteru, diketopiperazynowego kwasu oraz glukuronidów ramiprilu i ramiprilatu.

Wydalanie

Wydalanie metabolitów odbywa się głównie drogą nerkową. Zmniejszenie stężenia ramiprilatu we krwi osocza ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasyceniowe wiązanie z ACE i powolną dysocjację z enzymem, ramiprilat charakteryzuje się przedłużonym okresem końcowym eliminacji przy bardzo niskich stężeniach we krwi osocza.

Po podaniu powtarzanych dawek ramiprilu raz dziennie efektywny okres półtrwania wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i więcej dla niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica wynika z faktu, że zdolność enzymu do wiązania się z ramiprilatem jest nasycalna.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób zastrzegania i dawki”)

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie ramiprilatu drogą nerkową jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprilatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprilatu we krwi osocza, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób zastrzegania i dawki”)

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby metabolizm ramiprilu prowadzący do powstania ramiprilatu był opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności wątrobowych esteraz, a poziom ramiprilu we krwi osocza u tych pacjentów był podwyższony. Jednak maksymalne stężenie ramiprilatu u tych pacjentów nie różniło się od stężenia u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Okres karmienia piersią

Po podaniu jednorazowej dawki ramiprilu doustnie jego poziom w mleku matki był poniżej granicy wykrywalności. Jednak efekt przy wielokrotnym stosowaniu nie jest znany.

Populacja pediatryczna

Profil farmakokinetyczny ramiprilu badano u 30 pacjentów z populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2–16 lat z masą ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril szybko i w znacznym stopniu metabolizował się do ramiprilatu. Maksymalne stężenie ramiprilatu we krwi osocza osiągano po 2–3 godzinach. Klirens ramiprilatu istotnie korelował z masą ciała (p<0,01), a także z dawką leku (p<0,001). Klirens i objętość rozkładu zwiększały się wprost proporcjonalnie do wieku dzieci w każdej grupie dawkowania. Po zastosowaniu dawki 0,05 mg/kg u dzieci osiągnięto poziomy ekspozycji porównywalne z ekspozycją u dorosłych przy stosowaniu ramiprilu w dawce 5 mg. W wyniku zastosowania dawki 0,2 mg/kg u dzieci osiągano poziomy ekspozycji wyższe niż przy stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Po doustnym podaniu zwierzętom (gryzoniom i psom) stwierdzono, że ramipril nie powoduje ostrych objawów toksycznych. Badania z długotrwałym doustnym podawaniem leku prowadzono na szczurach, psach i małpach. U wszystkich trzech gatunków zwierząt obserwowano zmiany równowagi elektrolitowej i obrazu krwi. U psów i małp otrzymujących lek w dawce 250 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano istotne zwiększenie aparatu juxtaglomerularnego, co jest przejawem farmakodynamicznej aktywności ramiprilu. Szczury, psy i małpy tolerowały dobowe dawki leku wynoszące odpowiednio 2; 2,5 i 8 mg/kg masy ciała na dobę. Przy tym nie wystąpiły żadne niepożądane efekty.

Badania toksyczności rozrodczej przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały żadnych właściwości teratogennych leku. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność zarówno u samców, jak i samicy szczurów.

Podanie ramiprilu samicom szczurów w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (rozширzenie miedniczki nerkowej) u potomstwa przy stosowaniu dawek 50 mg/kg masy ciała na dobę i wyższych.

Liczne badania mutagenności z zastosowaniem różnych układów testowych nie wykazały właściwości mutagennych lub genotoksycznych ramiprilu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.
Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym: zmniejszenie częstości występowania chorób sercowo-naczyniowych i zgonów u pacjentów z:
- wyraźnymi chorobami sercowo-naczyniowymi o podłożu aterotrombotycznym (w wywiadzie choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych);
- cukrzycą, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).
Leczenie choroby nerek:
- wczesna naczyniopochłonnej nefropatia cukrzycowa, o czym świadczy występowanie mikroalbuminurii;
- zaawansowana naczyniopochłonnej nefropatia cukrzycowa, o czym świadczy występowanie makroproteinurii, u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”);
- zaawansowana naczyniopochłonnej nefropatia niecukrzycowa, o czym świadczy występowanie makroproteinurii ≥ 3 g na dobę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).
Leczenie niewydolności serca towarzyszącej objawom klinicznym.
Zapobieganie wtórne po przebytym ostrym zawałcie mięśnia serca: zmniejszenie śmiertelności w ostrym okresie zawału mięśnia serca u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, przy założeniu rozpoczęcia leczenia więcej niż 48 godzin po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia serca.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku, lub na inne inhibitory ACE.
W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego (dziedzicznego, idiopatycznego lub wcześniej wystąpiłego na tle stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).
Jednoczesne stosowanie z sakubetrylem/walsartanem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne wskazania”).
Jednoczesne stosowanie metod leczenia ekstrakorowego prowadzących do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
Wyraźne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej przy obecności jednej funkcjonującej nerki.
Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
Ramipryl nie powinien być stosowany u pacjentów z hipotensją tętniczą lub hemodynamicznie niestabilnym stanem.
Jednoczesne stosowanie ramiprylu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jedynie jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania”).

Przeciwwskazane kombinacje

Sakubetryl/walsartan

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubetrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania”). Leczenie ramiprylem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubetrylu/walsartanu. Leczenie sakubetrylem/walsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki ramiprylu.

Terapia ekstrakorowa

Metody terapii ekstrakorowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej membrany dializacyjnej lub zastosowanie leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Kombinacje wymagające środków ostrożności

Sole potasu, heparyna, moczopędne zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim i jego stałe kombinacje z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna)

Może dojść do hiperkaliemii, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje mogące obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczulające, alkohol, baklofen, alfuzosyna, doksyzozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna)

Należy spodziewać się zwiększonego ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne wskazania” w odniesieniu do diuretyków).

Wazopresyjne sympatykomimetyki oraz inne substancje (np. izoprenalina, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać działanie przeciwciśnieniowe ramiprylu Zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne oraz inne substancje mogące wpływać na obraz krwi

Zwiększona prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Sole litu

Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy dokładnie monitorować stężenie litu.

Środki przeciwdiabetyczne, w tym insulina. Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID) i kwas acetylosalicylowy

Oczekiwane osłabienie działania przeciwciśnieniowego ramiprylu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może również wiązać się z zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek i podwyższeniem stężenia potasu we krwi.

Sól. Przy nadmiernym spożyciu soli możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego leku.

Specyficzna hiposensybilizacja. W wyniku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Inhibitory mTOR lub inhibitory DPP-4

Możliwe zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki takie jak inhibitory mTOR (np. temsirolimus, ewerolimus, sirolimus) lub wilda gliptynę. Należy ostrożnie rozpoczynać taką terapię (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Inhibitory neprylizyny (NEP)

Zgłaszano potencjalny wzrost ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora NEP, np. raczekadotrilu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Sakubetryl/walsartan

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubetrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Grupy specjalne pacjentów

Ciąża

Leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii inhibitorem ACE jest uznawana za niezbędną, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy przejść na alternatywny lek przeciwhypertensyjny o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Jeśli ciąża zostanie zdiagnozowana, leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej

Pacjenci z wyraźnie zwiększoną aktywnością RAAS

Ryzyko nagłego, wyraźnego obniżenia ciśnienia tętniczego z zaburzeniami funkcji nerek w wyniku hamowania ACE wzrasta u pacjentów z wyraźnie zwiększoną aktywacją RAAS, szczególnie gdy inhibitor ACE lub towarzyszący lek moczopędny jest stosowany po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.

Istotnego wzrostu aktywności RAAS, wymagającego opieki medycznej, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można się spodziewać u pacjentów, u których:

występuje ciężka nadciśnienie tętnicze;
występuje dekompenzowana niewydolność serca;
występuje hemodynamicznie istotna przeszkoda w przepływie krwi do lub z lewej komory (np. z przewężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
występuje jednostronne zwężenie tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
występuje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub elektrolitów (w tym pacjentów przyjmujących leki moczopędne);
występuje marskość wątroby i/lub wodobrzusze;
poddawani są rozległym zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia stosuje się leki powodujące hipotensję tętniczą.

Zazwyczaj zaleca się skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

Podwójna blokada RAAS

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada RAAS przez stosowanie łączone inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli terapia w postaci takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie niezbędną, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego.

Nie można jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II pacjentom z naczyniopatią cukrzycową.

Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.
Pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej.

W początkowej fazie leczenia wymagana jest szczególna opieka medyczna.

Pacjenci w podeszłym wieku

Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zabiegi chirurgiczne

Zaleca się przerwanie leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, jeśli to możliwe, jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrola funkcji nerek

Funkcję nerek należy ocenić przed i w trakcie leczenia oraz dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. W przypadku istniejącego uszkodzenia nerek wymagana jest szczególnie dokładna obserwacja (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko zaburzeń funkcji nerek, głównie u pacjentów z niewydolnością serca, po przeszczepie nerki, a także w przypadku uszkodzenia naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Angioobrzęk

Opisywano pojedyncze przypadki angioobrzęku u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko wystąpienia angioobrzęku (objawy mogą obejmować np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z lub bez zaburzeń oddychania) może wzrastać u pacjentów jednoczesnie przyjmujących takie leki, jak inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus), wildagliptynę lub inhibitory NEP (np. rakiekadotryl).

Kombinacja ramiprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazana ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju angioobrzęku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku wystąpienia angioobrzęku należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć leczenie nagłe. Pacjenci powinni pozostawać pod opieką lekarza przez co najmniej 12–24 godziny aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Podczas leczenia inhibitorami ACE obserwowano przypadki angioobrzęku jelita (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idnych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Przed desensytyzacją należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania przyjmowania ramiprylu.

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl, obserwowano hiperkaliemię. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii jest większe u pacjentów z niewydolnością nerek, u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, u pacjentów z niekontrolowaną cukrzycą, u tych przyjmujących sole potasu, oszczędzające potas diuretyki, a także inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu, lub w takich stanach jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli uznaje się za stosowne jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiponatremia

U niektórych pacjentów przyjmujących ramipryl obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza

Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Opisywano również hamowanie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby leukocytów we krwi. Częstsze badania zaleca się na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, współistniejącym kolagenozą (np. z toczeniem układowym lub twardziną układową) lub u tych przyjmujących inne leki, które mogą powodować zmiany obrazu krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują angioobrzęk u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli rasy białej. Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej. Może to wynikać z częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reniny u pacjentów rasy czarnej.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Charakterystyczny jest nieproduktywny, długotrwały kaszel, który ustępuje po przerwaniu terapii. W różnicowaniu przyczyn kaszlu należy pamiętać o możliwości jego wystąpienia w wyniku stosowania inhibitorów ACE.

Dodatkowe składniki.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Preparat jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona w trakcie terapii, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i w razie potrzeby zastąpić go innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) nie zaleca się przepisywania tego leku kobietom karmiącym piersią. Należy preferować inne leki, których stosowanie w czasie laktacji jest bezpieczniejsze, szczególnie podczas karmienia noworodków lub niemowląt przedwcześnie urodzonych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji i zmniejszać szybkość reakcji, co stanowi zagrożenie w sytuacjach, w których te cechy mają szczególne znaczenie (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń).

Zjawisko to zazwyczaj występuje na początku leczenia lub po przejściu z terapii innymi lekami na leczenie ramiprylem. Po przyjęciu pierwszej dawki lub po dalszym zwiększeniu dawki nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi urządzeniami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki

Lek stosuje się doustnie.

Ramipril zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze. Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na jego biodostępność (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”). Tabletki 5 mg przeznaczone są do dzielenia na pół w celu uzyskania dawki 2,5 mg. Nie należy je żuć ani miażdżyć. W przypadku przepisania dawki 1,25 mg należy stosować leki zawierające ramipril w takiej dawce.

Osiemnastolatkowie

Pacjenci stosujący diuretyki

Na początku leczenia może wystąpić hipotensja tętnicza, której rozwój jest bardziej prawdopodobny u pacjentów równocześnie przyjmujących diuretyki. W takich przypadkach zaleca się ostrożność, ponieważ u tych pacjentów może występować zmniejszona objętość krążącej krwi i/lub stężenie elektrolitów.

Należy rozważyć odstawienie diuretyku 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia ramiprilem, jeśli jest to możliwe (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można odstawić diuretyku, leczenie należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy dokładnie kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu we krwi. Dalsze dawkowanie ramiprilu należy dostosować w zależności od docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) oraz wyników pomiarów ciśnienia tętniczego. Ramipril można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi innych klas (patrz działy „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Początkowa dawka

Leczenie należy rozpoczynać stopniowo, począwszy od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg raz dziennie.

U pacjentów z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) po przyjęciu dawki początkowej może wystąpić znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. U takich pacjentów zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg, a leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem medycznym (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).