ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BARATON®

Composizione:

principio attivo: ramipril (ramipril);

ogni compressa contiene 5 mg o 10 mg di ramipril;

sostanze eccipienti: idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, mannitolo (E 421), carbonato di calcio, stearilfumarato sodico, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse di colore giallo o giallo chiaro con pigmento giallo caratteristico, di forma rotonda, piatte, con linea di divisione su un lato e lisce sull'altro;

compresse da 10 mg: compresse di colore giallo o giallo chiaro con pigmento giallo caratteristico, di forma ovale, biconvesse, lisce su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE monocostituenti. Ramipril. Codice ATC C09A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: ACE; chininasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittore attiva angiotensina II, nonché la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della scissione della bradichinina portano al rilassamento dei vasi sanguigni.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato favorisce la riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata mediamente meno pronunciata nei pazienti di razza non caucasica (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai soggetti di altre razze.

Farmacodinamica.

Proprietà antipertensive

L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di norma, non si verificano significative variazioni del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare (VFG). L'uso di ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta, senza compenso mediante aumento della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo insorge entro 1-2 ore dall'assunzione di una dose singola. Il massimo effetto di una dose singola si raggiunge generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola generalmente persiste per 24 ore.

L'effetto antipertensivo massimo durante un trattamento prolungato con ramipril si osserva generalmente entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia prolungata, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno di rimbalzo).

Insufficienza cardiaca. È stato dimostrato che il ramipril, utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la NYHA. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento dei ventricoli destro e sinistro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Inoltre riduce l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione delle malattie cardiovascolari/protezione renale

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9200 pazienti, ai quali è stato somministrato ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari a seguito di una patologia cardiovascolare aterotrombotica pregressa (presenza anamnestica di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto miocardico, morte cardiovascolare e ictus, sia singolarmente che in combinazione (endpoint primario combinato).

Studio HOPE: risultati principali

Indicatore	Ramipril	Placebo	Rischio relativo (Intervallo di confidenza (IC) al 95%)	Valore p
Indicatore	%	%
Tutti i pazienti	n=4.645	n=4.652
Punto finale combinato primario	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto miocardico	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Morte cardiovascolare	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Punti finali secondari
Morte per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necessità di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicanze associate al diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Nello studio MICRO-HOPE, condotto come studio sottostudio pianificato in anticipo nell’ambito dello studio HOPE, è stato valutato l’effetto dell’aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al trattamento esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età ≥55 anni (non vi era limite superiore di età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell’analisi primaria hanno dimostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata in 117 (6,5%) partecipanti allo studio che assumevano ramipril e in 149 (8,4%) che assumevano placebo, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24%; IC 95% [3-40], p=0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l’effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di riduzione del filtrato glomerulare in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età 18-70 anni) che presentavano proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine >1 e <3 g/giorno) o grave (escrezione urinaria media di proteine ≥3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell’analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l’utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione del filtrato glomerulare al mese era inferiore con ramipril rispetto al placebo: −0,54 (0,66) rispetto a −0,88 (1,03) ml/min/mese, p=0,038. La differenza tra i gruppi è stata quindi di 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato – raddoppio della concentrazione plasmatica di creatinina e/o insufficienza renale terminale (necessità di emodialisi o trapianto renale) – rispetto al 45,5% nel gruppo placebo (p=0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull’effetto di telmisartan in monoterapia e in combinazione con ramipril sull’endpoint primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata l’associazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d’organo bersaglio. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi statisticamente significativi della terapia combinata rispetto alla monoterapia riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa. Data la simile farmacodinamica di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Nello studio ALTITUDE (studio sull’effetto di aliskiren nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 utilizzando endpoint cardiovascolari e renali) sono stati valutati i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di eventi avversi clinici. Nel gruppo che assumeva aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento degli eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto

Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca in atto o recenti dopo infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato iniziato 3-10 giorni dopo l’evento acuto di infarto miocardico. Questo studio ha dimostrato che, al termine di un periodo di osservazione medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo che assumeva ramipril era del 16,9% rispetto al 22,6% nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7% e a una riduzione relativa del rischio del 27% (IC 95% [11−40%]).

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti di età compresa tra 6 e 16 anni con ipertensione arteriosa (nel 73% dei quali l’ipertensione era essenziale), i pazienti hanno ricevuto dosi basse, medie o alte di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti all’intervallo di dosi per adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Dopo 4 settimane, ramipril non si è dimostrato efficace rispetto all’endpoint primario di riduzione della pressione arteriosa sistolica, ma ha ridotto la pressione diastolica alla dose più alta dell’intervallo studiato. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle alte di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane con aumento graduale della dose, che valutava l’effetto della sospensione del farmaco e che ha coinvolto 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75% dei quali l’ipertensione era essenziale). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato rimbalzo sia della pressione sistolica che diastolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno ai livelli basali in tutti i gruppi di dosaggio studiati [basse dosi (0,625 – 2,5 mg), dosi medie (2,5 – 10 mg) o alte dosi (5 – 20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma sono raggiunte entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell’urina, il grado di assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45%.

Le concentrazioni massime nel plasma di ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, sono raggiunte entro 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione di equilibrio di ramiprilato nel plasma è raggiunta approssimativamente al 4° giorno di trattamento.

Distribuzione

Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73%, mentre quello di ramiprilato è del 56%.

Metabolismo

Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere dicalcogenopiperazinico, acido dicalcogenopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione

L’eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L’eliminazione di ramiprilato dal plasma è multifasica. A causa del forte legame saturo all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, la semivita effettiva è di 13-17 ore per dosi di 5-10 mg e maggiore per dosi più basse (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell’enzima di legarsi a ramiprilato è saturabile.

Pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

Nei pazienti con compromissione renale, l’escrezione renale di ramiprilato è ridotta e il clearance renale di ramiprilato è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

Nei pazienti con compromissione epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e i livelli plasmatici di ramipril sono aumentati. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato in questi pazienti non differisce da quella osservata in soggetti con funzione epatica normale.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di ramipril, i livelli nel latte materno sono risultati inferiori al limite di rilevamento. Tuttavia, l’effetto dopo somministrazione ripetuta non è noto.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa di età compresa tra 2 e 16 anni e peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma è stata raggiunta entro 2-3 ore. Il clearance di ramiprilato è risultato fortemente correlato al peso corporeo (p<0,01) e alla dose del farmaco (p<0,001). Clearance e volume di distribuzione sono aumentati proporzionalmente all’età nei diversi gruppi di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg, nei bambini sono stati raggiunti livelli di esposizione paragonabili a quelli osservati negli adulti con ramipril alla dose di 5 mg. Con una dose di 0,2 mg/kg, nei bambini sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli osservati negli adulti con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno.

Dati preclinici di sicurezza

Dopo somministrazione orale negli animali (roditori e cani), ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e dell’emogramma. Nei cani e nelle scimmie che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 250 mg/kg/die è stato osservato un marcato aumento dell’apparato iuxtaglomerulare, manifestazione dell’attività farmacodinamica di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere del farmaco pari rispettivamente a 2; 2,5 e 8 mg/kg di peso corporeo senza effetti avversi.

Gli studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogene del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L’amministrazione di ramipril alle femmine di ratto durante la gravidanza e l’allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole alla dose di 50 mg/kg/die e superiore.

Numerosi test di mutagenicità con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con:
- malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica);
- diabete mellito con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Trattamento delle malattie renali:
- nefropatia diabetica glomerulare iniziale, caratterizzata da microalbuminuria;
- nefropatia diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria, in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»);
- nefropatia non diabetica glomerulare avanzata, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/24 ore (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica.
Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, purché il trattamento sia iniziato più di 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE.
Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).
Associazione con sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari»).
Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Stenosi renale bilaterale marcata o stenosi dell'arteria renale in presenza di un solo rene funzionante.
Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
Baraton non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o con condizioni emodinamicamente instabili.
L'associazione di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a un aumento dell'incidenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul sistema RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Proprietà particolari»).

Associazioni controindicate

Sacubitril/valsartan

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà particolari»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Terapia extracorporea

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come emodialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica diversa o di un altro farmaco antipertensivo di classe diversa.

Associazioni che richiedono precauzioni

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina)

Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

È da prevedersi un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Proprietà particolari» per quanto riguarda i diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di ramipril Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono influenzare l'ematologia

Aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere la sezione «Proprietà particolari»).

Sali di litio

Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione di litio, con conseguente aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare attentamente i livelli di litio.

Farmaci antidiabetici, compresa l'insulina Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico

È da prevedersi una riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, l'associazione di inibitori dell'ACE e FANS può comportare un aumento del rischio di compromissione della funzionalità renale e di iperkaliemia.

Sale Un eccessivo consumo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori di mTOR o inibitori DPP-4

Possibile aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali come inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela nell'iniziare tale terapia (vedere la sezione «Proprietà particolari»).

Inibitori della neprilisina (NEP)

È stato riportato un potenziale aumento del rischio di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP, ad esempio racécadotril (vedere la sezione «Proprietà particolari»).

Sacubitril/valsartan

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza

Il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se si ritiene necessario continuare la terapia con un inibitore dell’ACE, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritto un farmaco antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa

Pazienti con marcato aumento dell’attività del SRAA

Il rischio di un rapido abbassamento sintomatico della pressione arteriosa con alterazione della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE è aumentato nei pazienti con marcata attivazione del SRAA, specialmente quando l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o alla prima aumentata dose.

Un marcato aumento dell’attività del SRAA, che richiede sorveglianza medica, compreso un costante monitoraggio della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

con grave ipertensione arteriosa;
con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi della valvola aortica o mitralica);
con stenosi unilaterale dell’arteria renale e una seconda funzione renale presente;
con carenza di liquidi o elettroliti (inclusi pazienti in trattamento con diuretici);
con cirrosi epatica e/o ascite;
sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

Di norma si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con scompenso cardiaco, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Doppia bloccatura del SRAA

È stato osservato che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia bloccatura del SRAA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia con tale doppia bloccatura viene considerata assolutamente necessaria, deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un frequente e accurato monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.
Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta.

Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani

Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Interventi chirurgici

Si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, se possibile, un giorno prima di un intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. In caso di compromissione renale è necessario un monitoraggio particolarmente accurato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di alterazione della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento dei vasi renali, compresi i pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale emodinamicamente significativa.

Angioedema

Sono stati riportati casi isolati di angioedema in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di angioedema (i cui sintomi possono includere gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come gli inibitori della mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della NEP (come il racecadotril).

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di angioedema, il farmaco deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia d’emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione medica per almeno 12-24 ore fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla tossina degli insetti e ad altri allergeni aumentano con l’assunzione di inibitori dell’ACE. Prima della desensibilizzazione, si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il ramipril.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stata osservata iperkaliemia. Il rischio di iperkaliemia è maggiore nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti di età superiore ai 70 anni, nei pazienti con diabete mellito non controllato, in quelli che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altre sostanze attive che aumentano i livelli di potassio o in condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia

In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi

Casi di neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, sono stati osservati raramente. Sono stati inoltre riportati casi di soppressione della funzione del midollo osseo. Per rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel plasma. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con collaghenosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche

Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza caucasica. Come altri inibitori dell’ACE, il ramipril può risultare meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera l’ipertensione arteriosa è più spesso associata a bassa attività renina.

Tosse

Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Componenti ausiliari.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Periodo di allattamento

A causa della mancanza di informazioni sull’uso del ramipril durante l’allattamento (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), non è raccomandato prescrivere questo medicinale alle donne che allattano. È preferibile utilizzare altri farmaci il cui uso durante l’allattamento è più sicuro, specialmente se si allattano neonati o neonati prematuri.

Capacità di influenzare la capacità di guidare e usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, sintomi di abbassamento della pressione arteriosa come vertigini) possono alterare la capacità di concentrazione del paziente e ridurre la velocità di reazione, con un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o quando si passa da un altro farmaco al ramipril. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento di dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale va assunto per via orale.

La ramipril deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti, poiché l’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Le compresse da 5 mg sono destinate a essere divise a metà per ottenere una dose da 2,5 mg. Non devono essere masticate né frantumate. In caso di prescrizione di una dose da 1,25 mg, si devono utilizzare medicinali a base di ramipril che consentano tale dosaggio.

Adulti

Pazienti in trattamento con diuretici

All’inizio del trattamento con il medicinale può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume ematico circolante e/o della quantità di elettroliti.

Si raccomanda, se possibile, di sospendere il diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con ramipril (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento deve essere avviato con una dose di 1,25 mg. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello ematico di potassio. La successiva titolazione della dose di ramipril deve essere effettuata in base al livello obiettivo di pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

La dose deve essere personalizzata in base alle caratteristiche individuali del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. La ramipril può essere utilizzata come monoterapia o in combinazione con altri medicinali antipertensivi di classi diverse (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dose iniziale

Il trattamento deve essere avviato gradualmente, con la dose iniziale raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con una marcata attivazione del sistema RAAS, dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una marcata riduzione della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg e il trattamento deve essere avviato sotto stretta supervisione medica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).