Azapin

INSTRUKCJA do stosowania leku Azapin

Skład:

substancja czynna: klozapina;

1 tabletka zawiera klozapiny 25 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana; powidon; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; talk; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, ze zbieżnymi brzegami i ryflowane, słabej żółtej barwy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A H02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Azapin to lek przeciwdziała psychotyczny, który różni się od klasycznych leków przeciwdziała psychotycznych.

Klozapina nie wywołuje katalapsji ani nie hamuje zachowania stereotypowego wywołanego podaniem apomorfiny lub amfetaminy. Lek wykazuje jedynie słabe działanie blokujące na receptory dopaminergiczne D1, D2, D3 i D5, ale wykazuje wysoką skuteczność wobec receptorów D4, a także działa anty-alfa-adrenergicznie, antycholinergicznie, antyhistaminowo oraz hamuje reakcję aktywacji. Wykazuje również właściwości antyserotonergiczne. Klinicznie Azapin wykazuje szybki i wyraźny efekt sedytywny oraz silne działanie przeciwdziała psychotyczne, w szczególności u pacjentów z schizofrenią oporną na leczenie innymi lekami. W takich przypadkach Azapin jest skuteczny zarówno wobec objawów produktywnych schizofrenii, jak i objawów negatywnych. Ciężkie reakcje pozapiramidowe, takie jak ostra dystonia, objawy podobne do parkinsonizmu oraz akatyzja, występują rzadko. W przeciwieństwie do standardowych neuroleptyków, Azapin nie zwiększa lub zwiększa jedynie nieznacznie poziom prolaktyny, co pozwala uniknąć takich niepożądanych efektów jak ginekomastia, amenoreia, galaktoreja i impotencja.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Wchłanianie Azapinu po podaniu doustnym wynosi 90–95%. Ani szybkość, ani stopień wchłaniania nie zależą od przyjęcia pokarmu. Podczas pierwszego przejścia klozapina ulega umiarkowanemu metabolizmowi; absolutna biodostępność wynosi 50–60%.

Rozkład. W stanie stacjonarnym przy dwukrotnym dziennym przyjmowaniu leku maksymalne stężenia we krwi osiągane są średnio po 2,1 godziny (od 0,4 do 4,2 godziny). Objętość rozkładu wynosi 1,6 l/kg. Wiązanie klozapiny z białkami osocza krwi wynosi około 95%.

Biopreparacja/metabolizm. Przed wydaleniem klozapina jest niemal całkowicie biotransformowana. Jedynie jeden z jej głównych metabolitów – desmetyloklozapina – wykazuje aktywność farmakologiczną. Jego działanie przypomina działanie klozapiny, ale jest znacznie słabsze i krótsze trwania.

Wydalanie. Wydalanie klozapiny ma charakter dwufazowy ze średniem okresem półtrwania 12 godzin (6–26 godzin). Po pojedynczych dawkach 75 mg średni okres półwydalania wynosi 7,9 godziny. Wartość ta zwiększa się do 14,2 godziny przy osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku stosowania dawek dziennych po 75 mg przez co najmniej 7 dni. Jedynie niewielka ilość niezmienionego leku występuje w moczu i kale. Oколо 50% przyjętej dawki wydala się w postaci metabolitów z moczem, a 30% – z kalem.

Liniowość/nieliniowość. Stwierdzono, że w okresie stanu równowagi przy zwiększaniu dawki leku z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy dziennie obserwuje się liniowy zależny od dawki wzrost pola pod krzywą „stężenie w osoczu/czas” (AUC), a także wzrost stężeń maksymalnych i minimalnych w osoczu krwi.

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów

Lek należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, chorobami dróg żółciowych oraz nerek. W przypadku ciężkiego przebiegu chorób stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Oporna terapeutycznie schizofrenia

Azapin należy stosować wyłącznie u pacjentów ze schizofrenią, którzy są oporni na leczenie lub nietolerancyjni wobec standardowych neuroleptyków zgodnie z poniższymi definicjami.

Oporność na standardowe neuroleptyki – stan, w którym poprzednie leczenie standardowymi neuroleptykami w odpowiedniej dawce i przez wystarczający okres czasu nie doprowadziło do adekwatnej poprawy klinicznej.

Nietolerancja standardowych neuroleptyków – stan, w którym występują ciężkie, niekontrolowane niepożądane efekty neurologiczne (objawy ekstrapiramidowe lub późna dyskineza), uniemożliwiające skuteczne leczenie neuroleptyczne przy użyciu standardowych neuroleptyków.

Zagrożenie nawrotem prób samobójczych

Azapin jest wskazany do długotrwałego zmniejszania ryzyka nawrotu zachowań samobójczych u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoaftywnym, u których to ryzyko jest oceniane na podstawie wywiadu chorobowego i obecnej obrazu klinicznego.

Zaburzenia psychiczne w przebiegu choroby Parkinsona

Azapin jest wskazany do leczenia zaburzeń psychicznych rozwijających się w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowa terapia okazała się nieskuteczna.

Nieskuteczność standardowej terapii definiowana jest jako brak kontroli nad objawami psychicznymi i/lub pojawienie się funkcjonalnie niedopuszczalnego nasilenia objawów motorycznych po podjęciu poniższych działań:

• odstawienie leków antycholinergicznych, w tym trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych;
• próba zmniejszenia dawki leków dopaminergicznych stosowanych w chorobie Parkinsona.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na klozapinę lub którykolwiek inny składnik leku;
• niemożność regularnego monitorowania parametrów krwi u pacjenta;
• toksyczna lub idiosynkratyczna granulocytopenia/agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem agranulocytozy lub granulocytopenii spowodowanej chemioterapią przeprowadzoną wcześniej);
• agranulocytoza w wywiadzie wywołana przez Azapin;
• zaburzenia funkcji szpiku kostnego;
• padaczka oporna na leczenie;
• alkoholowy lub inne toksyczne psychozy, zatrucia lekami, stany śpiączkowe;
• kolaps naczyniowy i/lub depresja ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o dowolnej etiologii;
• ciężkie zaburzenia ze strony nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego);
• ostra choroba wątroby towarzysząca nudnościom, utracie apetytu lub żółtaczce; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby;
• niedrożność jelita paralityczna;
• Azapin nie powinien być stosowany jednocześnie z lekami, które mogą wywoływać agranulocytozę; nie należy również stosować jednocześnie depot-neuroleptyków.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zabronione jednoczesne stosowanie

Nie należy stosować jednocześnie Azapinu z lekami, które wykazują istotny wpływ depresyjny na funkcję szpiku kostnego. Azapinu nie należy stosować jednocześnie z depot-neuroleptykami o długim działaniu (posiadającymi potencjał mielosupresyjny), ponieważ te substancje nie mogą być szybko wyeliminowane z organizmu w razie potrzeby, np. w przypadku neutropenii.

Ze względu na możliwe nasilenie efektu uspokajającego przy stosowaniu leku Azapin, nie należy jednoczesnie spożywać alkoholu.

Ostrzeżenia, w tym korekta dawki

Azapin może wywoływać depresyjne efekty na OUN leków narkotycznych, leków przeciwhistaminowych i benzodiazepin. Szczególna ostrożność jest wymagana, jeśli Azapin jest stosowany w połączeniu z benzodiazepinami lub innymi lekami psychotropowymi, ponieważ w takich przypadkach zwiększa się ryzyko rozwoju kolapsu naczyniowego, który rzadko może być ciężki i prowadzić do zatrzymania serca lub oddechu. Nie jest jasne, czy można zapobiec zatrzymaniu serca lub oddechu poprzez korektę dawki.

Ze względu na możliwość efektów addytywnych należy z szczególną ostrożnością stosować jednocześnie leki o działaniu antycholinergicznym, antyhipertensyjnym lub hamujące oddech.

Dzięki swoim właściwościom anty-alfa-adrenergicznym Azapin może osłabiać efekt presorowy noradrenaliny lub innych leków o dominującym działaniu alfa-adrenergicznym oraz wygaszać działanie presorowe adrenaliny.

Jednoczesne stosowanie substancji, które znane są z hamowania aktywności niektórych enzymów cytochromu P450, może prowadzić do zwiększenia stężenia klozapiny, a dawkę klozapiny może być konieczne zmniejszyć, aby zapobiec rozwojowi niepożądanych efektów. Jest to szczególnie istotne w odniesieniu do inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej), oraz selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, takich jak fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertalina, są inhibitorami CYP 2D6, a zatem główne interakcje farmakokinetyczne z klozapiną są mało prawdopodobne. Ponadto interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami CYP 3A4, takimi jak azole przeciwgrybkowe, cyklosporyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, są mało prawdopodobne, choć o niektórych z nich donoszono. Ponieważ stężenie klozapiny we krwi wzrasta pod wpływem kofeiny i spada o prawie 50% po 5 dniach bez kofeiny, zmiana ilości codziennie wypijanej kawy może wymagać korekty dawki klozapiny. Nagłe zaprzestanie palenia może prowadzić do wzrostu stężenia klozapiny we krwi, co zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych efektów.

Zarejestrowano przypadki interakcji między cytalopramem a klozapiną, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia niepożądanych zjawisk związanych ze stosowaniem klozapiny. Charakter tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony.

Jednoczesne stosowanie substancji, które znane są z indukcji aktywności enzymów cytochromu P450, może zmniejszyć stężenie klozapiny we krwi, co prowadzi do obniżenia skuteczności leku. Do substancji, które znane są z indukcji aktywności enzymów cytochromu P450 i z którymi obserwowano interakcje z klozapiną, należą np. karbamazepina (nie należy stosować jednocześnie z klozapiną ze względu na jej potencjał mielosupresyjny), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do obniżenia stężenia klozapiny. Należy wziąć pod uwagę potencjalne zmniejszenie skuteczności klozapiny w przypadku stosowania jej w połączeniu z tymi substancjami.

Inne

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi lit lub innymi substancjami wpływającymi na aktywność OUN może zwiększyć ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego (ZSN).

Zarejestrowano rzadkie, ale poważne przypadki napadów, w tym doniesienia o wystąpieniu napadów u pacjentów niechorujących na padaczkę, oraz pojedyncze doniesienia o przypadkach delirium przy jednoczesnym stosowaniu klozapiny z kwasem walproinowym. Te efekty mogą rozwijać się w wyniku interakcji farmakodynamicznej, której mechanizm nie został wyjaśniony.

Należy zwrócić uwagę na pacjentów otrzymujących leczenie wspomagające innymi substancjami, które są inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi, fenytoiną i lekami przeciwarytmicznymi typu 1C, które znane są z wiązania się z cytochromem P450 2D6.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwwstrętowych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klozapiny w połączeniu z lekami, które znane są z wydłużania odstępu QTc lub prowadzą do zaburzeń równowagi elektrolitowej.

Schemat interakcji leków uznawanych za najważniejsze w odniesieniu do klozapiny przedstawiono w tabeli 1. Lista ta nie jest wyczerpująca.

Najczęstsze interakcje leków z klozapiną

Tabela 1

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Agranulocytoza

Stosowanie Azapinu może prowadzić do rozwoju agranulocytozy. Częstość występowania agranulocytozy oraz współczynnik śmiertelności u pacjentów, u których dochodzi do rozwoju agranulocytozy, znacząco zmniejszyły się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili. Dlatego poniżej wymienione środki ostrożności są obowiązkowe i należy je przestrzegać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Ze względu na ryzyka związane ze stosowaniem leku Azapin, jego stosowanie jest możliwe tylko wtedy, gdy:

• pacjenci na wstępnym etapie mają normalne wyniki badań liczby leukocytów (całkowita liczba leukocytów ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) oraz bezwzględna liczba neutrofili (BLN) ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l))

oraz

• u pacjentów można przeprowadzać cotygodniowe oznaczanie całkowitej liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili (BLN) przez pierwsze 18 tygodni leczenia, a następnie co najmniej co 4 tygodnie. Monitorowanie powinno trwać przez cały okres leczenia oraz 4 tygodnie po całkowitym zakończeniu leczenia lekiem Azapin.

Przed rozpoczęciem leczenia klomapinem należy wykonać pacjentowi morfologię krwi, zebrać wywiad oraz wykonać badanie fizykalne. Pacjentów z wywiadem chorób serca lub wynikami wskazującymi na zaburzenia układu sercowo-naczyniowego w trakcie badania medycznego należy skierować do specjalisty w celu przeprowadzenia dodatkowych badań, które powinny obejmować wykonanie EKG; leczenie może być przepisane tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko. Lekarz powinien rozważyć konieczność wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia.

Lekarze przepisujący ten lek muszą w pełni przestrzegać wymaganych środków bezpieczeństwa.

Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, że pacjent nie miał wcześniej niepożądanych reakcji hematologicznych w wyniku stosowania klomapiny, które prowadziły do konieczności przerwania przyjmowania leku. Recepta na lek nie powinna być wystawiana na okres dłuższy niż odstęp między dwoma badaniami krwi.

W dowolnym czasie podczas leczenia Azapinem natychmiastowe przerwanie stosowania leku jest obowiązkowe, jeśli liczba leukocytów jest mniejsza niż 3000/mm3 (3,0x109/l) lub BLN mniejsza niż 1500/mm3 (1,5x109/l). Pacjentom, u których stosowanie leku Azapin zostało przerwane z powodu obniżenia liczby leukocytów lub BLN, nie należy ponownie przepisywać tego leku.

Podczas każdej wizyty pacjenta otrzymującego Azapin należy przypominać o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku rozwoju jakiegokolwiek schorzenia zakaźnego. Szczególną uwagę należy zwrócić na skargi dotyczące stanu grypowego, takie jak gorączka lub ból gardła, jak również inne objawy infekcji, które mogą wskazywać na rozwój neutropenii. Pacjentów oraz osoby opiekujące się nimi należy poinformować, że w przypadku pojawienia się któregokolwiek z tych objawów pacjent musi natychmiast wykonać morfologię krwi z podaniem liczby komórek. Lekarzom przepisującym ten lek zaleca się prowadzenie rejestracji wszystkich wyników badań krwi pacjenta oraz podejmowanie wszystkich niezbędnych środków w celu zapobieżenia przypadkowemu ponownemu przepisaniu leku pacjentom w przyszłości.

Lek pacjentom z wywiadem pierwotnych zaburzeń szpiku kostnego należy przepisać tylko wtedy, gdy oczekiwany efekt z leczenia przewyższa ryzyko. Takich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Azapin należy skierować na konsultację hematologa.

Pacjentom z niską liczbą leukocytów w wyniku łagodnej etnicznej neutropenii należy poświęcić szczególną uwagę, a leczenie lekiem Azapin można rozpocząć dopiero po uzyskaniu zgody hematologa.

Monitorowanie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili

W ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia Azapinem należy wykonać oznaczenie liczby leukocytów i wzoru leukocytarnego, aby upewnić się, że lek otrzymywać będą tylko pacjenci z normalnymi wartościami liczby leukocytów (≥ 3,5x109/l [3500/mm3]) i bezwzględnej liczby neutrofili (≥ 2,0x109/l [2000/mm3]). Liczbę leukocytów oraz, jeśli to możliwe, bezwzględną liczbę neutrofili należy kontrolować cotygodniowo przez pierwsze 18 tygodni, a następnie co najmniej raz na miesiąc przez cały okres leczenia. Monitorowanie powinno trwać przez cały okres leczenia i przez cztery tygodnie po całkowitym zakończeniu stosowania leku Azapin lub do czasu przywrócenia wskaźników hematologicznych. Podczas każdej wizyty należy przypominać pacjentowi o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się pierwszych objawów infekcji, podwyższonej temperatury ciała, bólu gardła lub innych objawów grypowych. W takich przypadkach należy natychmiast wykonać oznaczenie wzoru leukocytarnego krwi.

Obniżenie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili

Jeśli podczas leczenia Azapinem liczba leukocytów spadnie do wartości 3,5 x 109/l (3500/mm3) – 3,0 x 109/l (3000/mm3) lub bezwzględna liczba neutrofili spadnie do wartości 2,0 x 109/l (2000/mm3) – 1,5 x 109/l (1500/mm3), badania wskaźników hematologicznych należy wykonywać co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do ustabilizowania się wartości liczby leukocytów i BLN w zakresie odpowiednio 3000–3500/mm3 (3,0–3,5x109/l) i 1500–2000/mm3 (1,5–2,0x109/l) lub wyższych.

Podczas leczenia lekiem Azapin natychmiastowe przerwanie leczenia jest obowiązkowe, jeśli liczba leukocytów jest mniejsza niż 3000/mm3 (3,0 x 109/l) lub BLN mniejsza niż 1500/mm3 (1,5 x 109/l).

Następnie liczbę leukocytów i wzór leukocytarny krwi należy oznaczać codziennie, a pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją pod kątem rozwoju objawów grypowych lub innych objawów wskazujących na obecność infekcji. Zaleca się potwierdzenie wartości wskaźników hematologicznych poprzez wykonanie dwóch badań krwi w dwóch kolejnych dniach, jednak stosowanie leku Azapin należy przerwać już po wykonaniu pierwszego badania krwi.

Po przerwaniu stosowania leku Azapin badania wskaźników hematologicznych należy kontynuować aż do ich przywrócenia.

Tabela 2

Jeśli po odstawieniu leku Azapin stwierdza się dalszy spadek liczby leukocytów poniżej 2000/mm3 (2,0 x 109/l) lub bezwzględną liczbę neutrofili poniżej 1000/mm3 (1,0 x 109/l), leczenie należy prowadzić pod opieką doświadczonego hematologa.

Przerywanie leczenia z powodu zaburzeń hematologicznych

Pacjentom, u których leczenie lekiem Azapin zostało przerwane z powodu zmniejszenia liczby leukocytów lub ALN (patrz powyżej), nie należy ponownie przepisywać tego leku.

Lekarzom przepisującym Azapin zaleca się prowadzenie dokumentacji wszystkich wyników badań krwi pacjenta oraz podjęcie wszelkich niezbędnych środków zapobiegających przypadkowemu ponownemu przepisaniu leku tym pacjentom w przyszłości.

Przerywanie leczenia z powodów innych niż hematologiczne

Pacjentom, u których leczenie Azapinem trwało ponad 18 tygodni i zostało przerwane na więcej niż 3 dni, ale mniej niż 4 tygodnie, zaleca się cotygodniową kontrolę liczby leukocytów przez dodatkowe 6 tygodni. Jeśli nie stwierdza się odchyleń od normy, dalszą kontrolę można wykonywać nie częściej niż co 4 tygodnie. Jeśli leczenie Azapinem zostało przerwane na 4 tygodnie lub dłużej, przez kolejne 18 tygodni leczenia wymagana jest cotygodniowa kontrola, a dawkę leku należy ponownie odmierzyć.

Inne środki ostrożności

Azapin zawiera laktozę monohydrat. Pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się odstawienie leku Azapin, jeśli liczba eozynofili wzrośnie powyżej 3000/mm3 (3,0 x 109/l); leczenie można wznowić dopiero po spadku liczby eozynofili poniżej 1000/mm3 (1,0 x 109/l).

W przypadku wystąpienia trombocytopenii zaleca się odstawienie leku Azapin, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 50000/mm3 (50 x 109/l).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia lekiem Azapin może wystąpić hipotensja ortostatyczna z lub bez omdlenia. W rzadkich przypadkach kolaps może być ciężki i może towarzyszyć mu zatrzymanie serca i/lub zatrzymanie oddechu. Reakcje te występują najczęściej przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin lub innych środków psychoaktywnych oraz na wstępnym etapie dozowania ze względu na szybkie zwiększanie dawki leku; w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano takie reakcje nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Dlatego na początku leczenia lekiem Azapin należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Pomiar ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej należy przeprowadzać przez pierwsze tygodnie leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona.

Wiadomo, że stosowanie leku Azapin wiąże się z zwiększonego ryzykiem rozwoju zapalenia mięśnia sercowego, szczególnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, ale nie ograniczając się do tego okresu. Czasami zapalenie mięśnia sercowego było śmiertelne. W związku ze stosowaniem leku Azapin zarejestrowano również zapalenie osierdzia/wypływ do worka osierdziowego oraz kardiomiopatię; te doniesienia obejmują również przypadki ze śmiertelnym skutkiem. Rozwój zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należy podejrzewać u pacjentów, którzy odczuwają trwającą tachykardię w spoczynku, szczególnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, i/lub przyspieszone bicie serca, arytmie, ból w klatce piersiowej oraz inne objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnioną zmęczalność, duszność, tachypneę) lub objawy przypominające zawał mięśnia sercowego. Inne objawy, które mogą występować oprócz powyższych, obejmują objawy grypopodobne. Jeśli podejrzewa się rozwój zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, leczenie lekiem Azapin należy natychmiast przerwać, a pacjenta należy natychmiast skierować do kardiologa.

W przypadku stosowania Azapinu u pacjentów z rozpoznaną kardiomiopatią istnieje ryzyko rozwoju niewydolności zastawki mitralnej. O niewydolności zastawki mitralnej donoszono w przypadkach kardiomiopatii związanych z leczeniem klozapinem. Przypadki niewydolności zastawki mitralnej (wykryte w dwuwymiarowej echokardiografii (2D-Echo), o których donoszono podczas stosowania klozapinu, były lekkiego lub średniego stopnia nasilenia.

Pacjentom, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia wywołana stosowaniem klozapinu, nie należy ponownie przepisywać leczenia lekiem Azapin.

Zawał mięśnia sercowego

Zgłaszano przypadki wystąpienia zawału mięśnia sercowego, który mógł być śmiertelny. Ocena przyczyn wystąpienia w większości przypadków była utrudniona przez wcześniejsze ciężkie choroby serca.

Wydłużenie odcinka QT

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub z wywiadem rodzinnym wydłużenia odcinka QT.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klozapinu razem z lekami, które znane są z wydłużania odcinka QTc.

Zdarzenia naczyniowo-mózgowe

Zwiększone ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych obserwowano przy stosowaniu niektórych leków przeciwpsychotycznych. Mechanizm ich wystąpienia jest nieznany. Azapin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju udaru mózgu.

Zaburzenia metaboliczne

Leki przeciwpsychotyczne atypowe, w tym Azapin, są związane z zaburzeniami metabolicznymi, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych/naczyniowo-mózgowych. Mogą one obejmować hiper- glikemię, dyslipidemię, przyrost masy ciała.

Hiperglikemia

Zgłaszano przypadki cukrzycy oraz ciężkiej hiperglikemii, które czasem prowadziły do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolalnej, nawet u pacjentów, którzy nie mieli w wywiadzie hiperglikemii ani cukrzycy. Nie stwierdzono związku przyczynowego z klozapinem, choć u większości pacjentów poziom glukozy we krwi wrócił do normy po odstawieniu Azapinu. Czasem ponowne przepisanie leku wiązało się z nawrotem hiperglikemii. Nie badano wpływu Azapinu na metabolizm glukozy u pacjentów z wcześniejszą cukrzycą. U pacjentów stosujących Azapin, u których rozwija się hiperglikemia z takimi objawami jak polipragia, poliuria, polifagia lub osłabienie, należy rozważyć możliwość zaburzenia tolerancji glukozy. U pacjentów z nasilonymi zaburzeniami hiperglikemii związanymi z leczeniem należy rozważyć możliwość odstawienia Azapinu. Pacjentom z rozpoznaną cukrzycą stosującym atypowe leki przeciwpsychotyczne należy dokładnie monitorować poziom glukozy. Pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy (takimi jak otyłość, wywiad rodzinny), którzy rozpoczynają leczenie lekami przeciwpsychotycznymi, zaleca się wykonanie testu poziomu glukozy we krwi na czczo na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Pacjentom z objawami hiperglikemii należy wykonać test poziomu glukozy we krwi na czczo.

Dyslipidemia

Niepożądane zjawiska związane z parametrami lipidów obserwowano u pacjentów otrzymujących atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym Azapin. Zaleca się kliniczny monitoring, w tym ocenę lipidów, na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia.

Przyrost masy ciała

Przyrost masy ciała występuje przy stosowaniu leku Azapin. Zaleca się kliniczny monitoring masy ciała.

Podczas leczenia lekiem Azapin należy dokładnie monitorować stan pacjentów z wywiadem padaczki, ponieważ zarejestrowano wystąpienie napadów padaczkowych zależnych od dawki. W takich przypadkach należy zmniejszyć dawkę leku i, jeśli to konieczne, rozpocząć leczenie przeciwpadaczkowe.

Pacjenci z istniejącymi, stabilnymi chorobami wątroby mogą otrzymywać Azapin, ale wymagają regularnego badania wskaźników funkcji wątroby w trakcie terapii. U pacjentów, u których podczas leczenia lekiem Azapin rozwijają się objawy możliwego zaburzenia funkcji wątroby, takie jak nudności, wymioty i/lub anoreksja, należy wykonać badanie funkcji wątroby. Jeśli wzrost uzyskanych wartości jest klinicznie istotny (ponad 3-krotnie wyższy od górnej granicy normy (GGN)) lub jeśli rozwijają się objawy żółtaczki, leczenie lekiem Azapin należy przerwać. Leczenie można wznowić dopiero wtedy, gdy wskaźniki badań funkcji wątroby powrócą do normy. W takich przypadkach po ponownym zastosowaniu leku Azapin należy dokładnie monitorować funkcję wątroby.

Azapin wykazuje działanie antycholinergiczne, które może prowadzić do wystąpienia niepożądanych efektów w całym organizmie. Wymagany jest dokładny monitoring w przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz przymkniętego kąta jaskry. Prawdopodobnie ze względu na swoje właściwości antycholinergiczne Azapin może powodować zaburzenia perystaltyki jelit różnego stopnia nasilenia: od zaparć po niedrożność jelit, kałowy korek oraz niedrożność jelit paralityczną. Rzadko przypadki te mogą być śmiertelne. Szczególna ostrożność jest wymagana u pacjentów z wywiadem chorób okrężnicy lub operacji w dolnej części jamy brzusznej, którzy otrzymują leki współistniejące, które znane są z wywoływania zaparć (szczególnie leki o działaniu antycholinergicznym, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdrgawkowe i leki przeciwparkinsonowe), ponieważ mogą one pogorszyć sytuację. Kluczowe znaczenie ma szybkie rozpoznanie i leczenie zaparć.

Podczas terapii lekiem Azapin pacjenci mogą odczuwać przemijające podwyższenie temperatury ciała powyżej 38°C, z szczytem zachorowalności w pierwszych 3 tygodniach leczenia. To podwyższenie temperatury jest zazwyczaj dobrej jakości. Czasem może być związane ze wzrostem lub spadkiem liczby leukocytów we krwi. Pacjentów z podwyższoną temperaturą ciała należy dokładnie przebadać, aby wykluczyć możliwość podstawowego zakażenia lub możliwość rozwoju agranulocytozy. U pacjentów z wysoką temperaturą ciała należy rozważyć możliwość rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego (ZSN). Jeśli rozpoznanie to zostanie potwierdzone, stosowanie leku należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie działania lecznicze.

Podczas leczenia klozapinem rzadko donoszono o zaburzeniach tolerancji glukozy i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy. Mechanizm tego zjawiska pozostaje obecnie nieokreślony. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki rozwoju ciężkiej hiperglikemii towarzyszącej kwasicy ketonowej lub śpiączce hiperosmolalnej u pacjentów bez wywiadu hiperglikemii; niektóre z tych przypadków były śmiertelne. Stwierdzono, że odstawienie klozapinu prowadziło głównie do zmniejszenia zaburzonej tolerancji glukozy, a ponowne przepisanie leku prowadziło do ponownego wystąpienia tego zjawiska. Decyzję o odstawieniu klozapinu należy rozważyć u pacjentów, u których aktywne leczenie hiperglikemii lekami okazało się nieskuteczne.

Ponieważ stosowanie leku Azapin może być związane z rozwojem tromboembolii, należy unikać immobilizacji pacjentów. Przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych zarejestrowano przypadki rozwoju zakrzepicy żylnej (VTE). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, wszystkie możliwe czynniki ryzyka rozwoju VTE należy określić przed i podczas leczenia lekiem Azapin oraz należy podjąć środki zapobiegawcze.

Po nagłym odstawieniu klozapinu zarejestrowano ostry zespół odstawienia, dlatego zaleca się stopniowe odstawienie leku. Jeśli istnieje konieczność nagłego przerwania stosowania leku (np. z powodu rozwoju leukopenii), należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem ponownego pojawienia się objawów psychicznych oraz objawów związanych z odnowieniem aktywności cholinergicznej, takich jak nasilone pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka.

Stosowanie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat

Leczenie pacjentów starszych należy rozpocząć od najniższej dawki leku (12,5 mg jednokrotnie dziennie w pierwszym dniu leczenia), a następnie dawkę można zwiększyć do 25 mg dziennie.

Leczenie lekiem Azapin może wiązać się z wystąpieniem hipotensji ortostatycznej; zarejestrowano również przypadki tachykardii, która może być trwała. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat, szczególnie ci z osłabionym układem sercowo-naczyniowym, mogą być bardziej wrażliwi na te efekty.

Pacjenci starsi mogą być również bardziej wrażliwi na działanie antycholinergiczne leku Azapin, takie jak zatrzymanie moczu i zaparcia.

Pacjenci w wieku powyżej 60 lat z demencją

Stwierdzono, że pacjenci starsi z demencją, którzy otrzymują leczenie lekami przeciwpsychotycznymi, mają nieznacznie zwiększone ryzyko śmiertelności w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymują leczenia. W literaturze jako czynniki ryzyka podaje się występowanie arytmii serca, chorób płuc (np. zapalenia płuc, z aspiracją lub bez niej). Dane są niewystarczające, aby podać wiarygodną ocenę dokładnej wielkości ryzyka; przyczyna zwiększonego ryzyka pozostaje obecnie nieznana.

Azapin nie jest zatwierdzony do leczenia zaburzeń behawioralnych związanych z demencją u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

W odniesieniu do klozapinu dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu leku na ciążę. Podczas stosowania leku u kobiet w ciąży należy zachować ostrożność i stosować go tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Narodziny noworodka po ekspozycji na leki przeciwpsychotyczne (w tym lek Azapin) w trzecim trymestrze ciąży wiążą się z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia leku, które mogą różnić się nasileniem i trwałością po porodzie. Donoszono o przypadkach pobudzenia, nadciśnienia tętniczego, niedociśnienia tętniczego, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych lub zaburzeń odżywiania. Dlatego noworodki powinny być poddawane dokładnemu nadzorowi.

Karmienie piersią

Kobietom otrzymującym leczenie lekiem Azapin nie należy karmić piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

W wyniku przejścia z innego neuroleptyku na Azapin możliwe jest przywrócenie normalnej funkcji menstruacyjnej. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Ze względu na zdolność leku Azapin do wywoływania efektu uspokajającego i obniżania progu napadów paroksysmalnych pacjenci powinni unikać prowadzenia samochodu lub pracy z urządzeniami mechanicznymi, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie leku dobiera się indywidualnie. U każdego pacjenta należy stosować minimalną skuteczną dawkę.

Leczenie lekiem Azapin należy rozpoczynać wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta całkowita liczba leukocytów wynosi ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l), a bezwzględna liczba neutrofili (BN) ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) oraz wartości te mieszczą się w granicach standardowego zakresu normy.

Korekta dawki jest wskazana u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wchodzące we wzajemne oddziaływanie farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z lekiem Azapin, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI).

Zalecane dawkowanie podane poniżej.

Utrwale oporna schizofrenia

Początkowa dawka

W pierwszym dniu podać 12,5 mg (1/2 tabletu 25 mg) 1 lub 2 razy oraz 1 lub 2 tabletki 25 mg w drugim dniu. Przy dobrej tolerancji dawkę można stopniowo zwiększać o 25–50 mg/dobę, aż do osiągnięcia dawki 300 mg/dobę w ciągu 2–3 tygodni. Następnie, w razie potrzeby, dawkę dobową można zwiększać o 50–100 mg w odstępach co najmniej 2 razy w tygodniu lub, co wskazane, raz w tygodniu.

Zakres terapeutyczny

U większości pacjentów efekt antypsychotyczny można oczekiwać przy dawce 300–450 mg/dobę, którą należy podawać w kilku dawkach. U niektórych pacjentów adekwatne mogą okazać się niższe dawki dobowe, podczas gdy inni mogą wymagać dawek do 600 mg/dobę.

Całkowitą dawkę dobową można podzielić na dawki nierówne, przy czym największą dawkę należy podać przed snem.

Maksymalna dawka

Aby osiągnąć pełny efekt terapeutyczny, niektórzy pacjenci mogą wymagać wyższych dawek; w takich przypadkach zaleca się stopniowe zwiększanie dawki (tzn. przyrost dawki nie powinien przekraczać 100 mg) aż do osiągnięcia 900 mg/dobę. Zwiększenie liczby niepożądanych reakcji (w szczególności paroksyzmów) może wystąpić przy dawkach przekraczających 450 mg/dobę.

Dawka utrzymująca

Po osiągnięciu maksymalnego efektu terapeutycznego stan wielu pacjentów można skutecznie utrzymywać przy użyciu niższych dawek leku. W tym celu zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku. Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka dobowa leku nie przekracza 200 mg, może być wskazane jednorazowe wieczorne stosowanie leku.

Przestanie leczenia

W przypadku planowanego zakończenia leczenia lekiem Azapin zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu 1–2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia (np. z powodu leukopenii) należy dokładnie obserwować pacjenta ze względu na możliwość nasilenia się objawów psychicznych lub objawów związanych z cholinergicznym efektem odbicia (np. nasilone pocenie, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka).

Wznowienie leczenia

Jeśli od ostatniego przyjęcia leku Azapin upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić, rozpoczynając od dawki 12,5 mg (1/2 tabletu 25 mg) 1 lub 2 razy w pierwszym dniu. Jeśli ta dawka leku jest dobrze tolerowana, zwiększenie dawki w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego może przebiegać szybciej niż zaleca się przy leczeniu pierwotnym. Jednakże, jeśli u pacjenta w początkowym okresie leczenia wystąpiła zatrzyma się oddychania lub czynności serca, a następnie dawkę leku udało się pomyślnie doprowadzić do dawki terapeutycznej, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z dużą ostrożnością.

Zamiana z poprzedniego leczenia neuroleptykami na terapię lekiem Azapin

Ogólnie lek Azapin nie powinien być stosowany w połączeniu z innymi neuroleptykami. Jeśli leczenie lekiem Azapin musi być rozpoczęte u pacjenta, który już przyjmuje neuroleptyki doustnie, zaleca się, jeśli to możliwe, najpierw przerwanie leczenia innym neuroleptykiem, stopniowo zmniejszając dawkę w ciągu 1 tygodnia. Leczenie lekiem Azapin może być rozpoczęte, jak opisano powyżej, nie wcześniej niż po upływie 24 godzin od całkowitego przerwania stosowania innego neuroleptyka.

Ryzyko nawrotu prób samobójczych

Zalecenia dotyczące dawkowania i sposobu stosowania są takie same jak w leczeniu utrwalenie opornej schizofrenii.

Zaburzenia psychiczne w przebiegu choroby Parkinsona

Początkowa dawka nie powinna przekraczać 12,5 mg/dobę (1/2 tabletu 25 mg), przyjęta jako jednorazowa dawka wieczorem. Kolejne zwiększenia dawki powinny wynosić 12,5 mg, z maksymalnym przyrostem 2 razy w tygodniu, aż do dawki 50 mg – dawki, której nie należy osiągać przed upływem 2 tygodni. Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować głównie jednorazowo wieczorem.

Średnia skuteczna dawka wynosi zazwyczaj od 25 mg do 37,5 mg/dobę. Jeśli leczenie przez co najmniej jeden tydzień w dawce 50 mg/dobę nie zapewnia zadowalającej odpowiedzi terapeutycznej, dawkę można ostrożnie zwiększać o 12,5 mg co tydzień.

Dawkę 50 mg/dobę należy przekraczać tylko w wyjątkowych sytuacjach, a maksymalna dawka nigdy nie powinna przekraczać 100 mg/dobę.

Zwiększenie dawki należy ograniczyć lub przerwać, jeśli wystąpią ortostatyczna hipotensja, nadmierny efekt sedytywny lub dezorientacja. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować w pierwszych tygodniach leczenia.

Jeśli pełna remisja objawów psychicznych utrzymuje się przez co najmniej 2 tygodnie, można zwiększyć dawkę neuroleptyku, jeśli zwiększenie oparte jest na statusie motorycznym. Jeśli ten sposób prowadzi do nawrotu objawów psychicznych, dawkę Azapinu można zwiększyć o 12,5 mg/tydzień do maksymalnej dawki 100 mg/dobę, stosując jako dawkę jednorazową lub w dwóch dawkach.

Zakończenie terapii

Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg co najmniej przez 1 tydzień (lepiej – przez 2 tygodnie). Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia neutropenii lub agranulocytozy. W tej sytuacji wymagana jest staranna kontrola psychiczna pacjenta, ponieważ objawy mogą szybko powrócić.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od szczególnie niskiej dawki leku (w pierwszym dniu – 12,5 mg jednorazowo) z późniejszym zwiększaniem dawki nie więcej niż o 25 mg na dobę.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od niskiej dawki leku (w pierwszym dniu – 12,5 mg 1 raz na dobę) z późniejszym powolnym i niewielkim zwiększaniem dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek początkowa dawka leku powinna wynosić w pierwszym dniu – 12,5 mg 1 raz na dobę z późniejszym powolnym i niewielkim zwiększaniem dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Pacjentom z niewydolnością wątroby należy stosować lek z ostrożnością i regularnie monitorować parametry funkcji wątroby.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia dzieci lekiem Azapin nie zostały ustalone, dlatego lek nie powinien być przepisywany dzieciom.

Przedawkowanie.

Wiadomo, że przy ostrym, celowym lub przypadkowym przedawkowaniu leku Azapin śmiertelność wynosi około 12%. Większość przypadków śmiertelnych była spowodowana niewydolnością serca lub zapaleniem płuc aspiracyjnym i wystąpiła po zastosowaniu dawek leku przekraczających 2000 mg. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy wyzdrowieli po przedawkowaniu spowodowanym zastosowaniem ponad 10000 mg. Jednakże u kilku dorosłych pacjentów, głównie u tych, którzy wcześniej nie stosowali Azapinu, zastosowanie leku w dawce zaledwie 400 mg doprowadziło do stanów śpiączkowych zagrażających życiu i w jednym przypadku do skutku śmiertelnego. U dzieci w młodszym wieku przyjęcie 50–200 mg prowadziło do wyraźnego efektu sedytywnego lub śpiączki, ale bez skutku śmiertelnego.

Objawy: senność, letargia, śpiączka, arefleksja, dezorientacja, halucynacje, pobudzenie, delirium, objawy pozapiramidowe, nasilenie odruchów, drgawki; nadmierne ślinienie, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie; wahania temperatury; hipotensja tętnicza, kolaps, tachykardia, arytmia; zapalenie płuc aspiracyjne, duszność, osłabienie lub zaburzenia oddychania.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. Wskazane są następujące środki niespecyficzne: natychmiastowe i powtarzane przemywanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego w ciągu 6 godzin po przyjęciu leku; intensywne leczenie kardiologiczne i oddechowe (EKG, stały monitoring); stała kontrola elektrolitów i równowagi kwasowo-zasadowej. Dializa otrzewnowa i hemodializa prawdopodobnie nie będą skuteczne. Należy unikać stosowania adrenaliny w leczeniu hipotensji tętniczej ze względu na możliwość rozwoju efektu „odwróconej adrenaliny”.

W przypadku efektu antycholinergicznego stosować środki parasympatomymetyczne: fizostygminę (przenikającą barierę krew-mózg), pirydostygminę lub neostygminę.

W przypadku arytmii stosować leki potasu, węglan potasu lub cyfrostyna w zależności od objawów; chinidyna i prokainaamid są przeciwwskazane.

W przypadku hipotensji tętniczej stosować infuzję albuminy lub substytutów osocza. Najskuteczniejszymi stymulatorami są dopamina lub angiotensyna. Adrenalina i inne beta-sympatomymetyki są przeciwwskazane (możliwe nasilenie wazodilatacji).

W przypadku drgawek stosować diazepan dożylnie lub fenytoinę dożylnie powoli. Barbiturany o długim działaniu są przeciwwskazane.

Ze względu na możliwość rozwoju opóźnienia reakcji pacjenta należy obserwować przez co najmniej 5 dni.

Efekty uboczne.

Profil działania niepożądanych większością przypadków jest przewidywalny ze względu na właściwości farmakologiczne leku. Ważnym wyjątkiem jest zdolność leku do wywoływania agranulocytozy. Z uwagi na to ryzyko stosowanie leku jest ograniczone do leczenia schizofrenii opornej na leczenie innymi lekami oraz psychózy występującej podczas terapii choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Choć monitorowanie parametrów krwi jest ważną częścią obserwacji pacjentów przyjmujących klozapinę, lekarz powinien znać inne rzadkie, ale poważne działania niepożądane, które mogą być rozpoznane we wczesnych stadiach rozwoju tylko poprzez staranne obserwowanie pacjenta i jego wywiad, w celu zapobiegania chorobom i śmiertelności.

Z zaburzeń układu krwiotwórczego i limfatycznego: zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów, neutropenia, eozynofilia, leukocytoza; agranulocytoza; anemia, limfopenia; trombocytopenia, trombocytoza.

Granulocytopenia i/lub agranulocytoza są możliwymi powikłaniami terapii lekiem Azapin. Choć agranulocytoza w większości przypadków ustępuje po odstawieniu leku, może prowadzić do sepsy i okazać się śmiertelna. Aby zapobiec rozwojowi grożącej życiu agranulocytozie, należy szybko odstawić lek Azapin. W tym celu należy regularnie kontrolować liczbę leukocytów we krwi.

Z zaburzeń metabolizmu: przyrost masy ciała, zaburzenia tolerancji glukozy, cukrzyca, nawet u pacjentów, którzy nie mieli w wywiadzie hiperglikemii ani cukrzycy, ciężka hiperglikemia, ketoacydoza, hiperosmolarna śpiączka, nawet u pacjentów, którzy nie mieli w wywiadie hiperglikemii ani cukrzycy; hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia.

Podczas leczenia klozapiną rzadko zgłaszano zaburzenia tolerancji glukozy i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy. Bardzo rzadko u pacjentów, którzy wcześniej nie mieli w wywiadzie hiperglikemii i którzy otrzymywali leczenie lekiem Azapin, odnotowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, która czasem prowadziła do rozwoju ketoacydozy/hiperosmolarnego śpiączki. Poziomy glukozy wracały do normy u większości pacjentów po zakończeniu leczenia lekiem Azapin; przy ponownym stosowaniu leku hiperglikemia czasem ponownie występowała. Choć większość pacjentów miała czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny, przypadki hiperglikemii odnotowano również u pacjentów, u których nic nie było wiadomo o czynnikach ryzyka.

Z zaburzeń psychicznych: dysartria, dysfemia, niepokój, pobudzenie.

Z układu nerwowego: senność i efekt uspokajający, zawroty głowy; nieostrość widzenia, ból głowy, drżenie, sztywność mięśni, akatyzja, objawy ekstrapiramidowe, napady padaczkowe, drgawki, miokloniczne szarpnięcia; dezorientacja, delirium; późna dyskineza, objawy obsesyjno-kompulsyjne.

Azapin może powodować zmiany parametrów EEG, w tym wzory wyładowań i fal. Lek obniża próg padaczkowy zależnie od dawki i może powodować miokloniczne drgawki lub napady uogólnione. Z większym prawdopodobieństwem objawy te rozwijają się przy szybkim zwiększaniu dawki i u pacjentów z wcześniejszą padaczką. W takich przypadkach należy zmniejszyć dawkę i w razie potrzeby zastosować terapię przeciwdrgawkową. Należy unikać stosowania karbamazepiny ze względu na jej potencjalne działanie supresyjne na szpik kostny. Były doniesienia o wystąpieniu drgawek z końcem śmiertelnym. Przy przepisywaniu innych leków przeciwdrgawkowych należy rozważyć możliwość interakcji farmakokinetycznej. Rzadko u pacjentów przyjmujących lek Azapin może wystąpić delirium.

Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących Azapin w połączeniu z innymi neuroleptykami. Przyjmowanie Azapinu poprawiało objawy późnej dyskinezy rozwiniętej na tle innych neuroleptyków.

Z narządu wzroku: zamglenie widzenia.

Z serca: tachykardia; zmiany na EKG; kardiomiopatia, zatrzymanie serca; migotanie przedsionków, niewydolność zastawki mitralnej związana z kardiomiopatią.

Możliwe są tachykardia i hipotensja ortostatyczna z/ bez omdlenia, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Częstość i nasilenie hipotensji tętniczej zależy od szybkości i wielkości dawkowania leku. Zgłaszano przypadki kolapsu krążeniowego jako wynik ciężkiej hipotensji tętniczej, związanej w szczególności ze zbyt szybkim dawkowaniem leku, z możliwymi poważnymi skutkami takimi jak zatrzymanie serca lub oddechu.

U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących klozapinę obserwowano zmiany parametrów EKG podobne do zmian obserwowanych przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, w tym depresję odcinka S-T oraz spłaszczenie lub inwersję fali T, które wracały do normy po zakończeniu stosowania leku. Kliniczne znaczenie tych zmian pozostaje niejasne. Jednak takie zaburzenia stwierdzono u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, co należy wziąć pod uwagę.

Otrzymano pojedyncze doniesienia o arytmii, zapaleniu osierdzia/wylewie do worka osierdziowego oraz zapaleniu mięśnia sercowego, które czasem miały skutek śmiertelny.

W większości przypadków zapalenie mięśnia sercowego występowało w ciągu pierwszych 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia klozapiną.

Kardiomiopatia ogólnie rozwijała się później w trakcie leczenia.

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego (około 14%) oraz zapalenia osierdzia/wylewu osierdziowego odnotowano przypadki eozynofilii; obecnie pozostaje nieznane, czy eozynofilia jest wiarygodnym wskaznikiem rozwoju zapalenia serca.

Objawy i objawy zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii obejmują trwałą tachykardię w stanie spoczynku, uczucie kołatania serca, arytmie, ból w klatce piersiowej oraz inne objawy i objawy niewydolności serca (np. nieuzasadniona zmęczalność, duszność, tachypnea) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Inne objawy, które mogą występować dodatkowo do powyższych objawów, obejmują objawy grypopodobne.

Przypadki nagłego nieuzasadnionego skutku śmiertelnego, jak wiadomo, występują u pacjentów psychicznie chorych przyjmujących standardowe leki przeciwpsychotyczne, a także u pacjentów psychiatrycznych nieleczonych. Takie przypadki skutku śmiertelnego występowały u pacjentów przyjmujących klozapinę, bardzo rzadko.

W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano objawy tachykardii komorowej i wydłużenie interwału QT, które mogą być związane z tachykardią komorową typu „pistolet”, choć przekonujący związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem tego leku nie został potwierdzony.

Z układu naczyniowego: nadciśnienie tętnicze lub hipotensja, omdlenia, zatorowość, zatorowość żylna.

Z układu oddechowego: aspiracja pokarmu (wpadnięcie do dróg oddechowych), zapalenie płuc i infekcje dolnych dróg oddechowych, które mogą być śmiertelne; przytłumienie lub zatrzymanie oddechu z lub bez kolapsu krążeniowego.

Z układu pokarmowego: zaparcia, nadmierna ślinienie; nudności, wymioty, anoreksja, suchość w ustach; dysfagia; powiększenie gruczołu ślinowego, niedrożność jelita, niedrożność jelita paralityczna, zatrzymanie kału.

Aspiracja pokarmu może wystąpić u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania leku.

Z wątroby, dróg żółciowych i trzustki: podwyższenie enzymów wątrobowych; zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie trzustki; fulminantny martwiczy zespół wątrobowy.

W przypadku rozwoju żółtaczki należy przerwać stosowanie leku Azapin. W rzadkich przypadkach zgłaszano rozwój ostrego zapalenia trzustki.

Z skóry i tkanki podskórnej: reakcje skórne.

Z nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu; nefryt międzywzgórzowy.

Z układu rozrodczego: zaburzenia erekcji.

Ogólne zaburzenia: zmęczenie, podwyższenie temperatury ciała, dobrowolna hipertermia, zaburzenia regulacji potnienia i temperatury ciała, zespół neuroleptyczny złośliwy; nagły skutek śmiertelny z nieznanych przyczyn, reakcje nadwrażliwości.

Przypadki zespołu neuroleptycznego złośliwego (ZNS) odnotowano u pacjentów przyjmujących klozapinę, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z lekami litu lub innymi substancjami czynnymi wpływającymi na funkcje OUN.

Zgłaszano przypadki rozwoju ostrych reakcji odstawienia leku.

Wskaźniki laboratoryjne: podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy.

Choroby w okresie ciąży, połogu i okresie okołoporodowym: zespół odstawienia leku u noworodków.

Zgłaszano również wystąpienie poniższych działań niepożądanych:

Z układu immunologicznego: obrzęk Quincka, naczyniak lekowy leukocytoklastyczny.

Z układu nerwowego: zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu leku); zmiany EEG, pleurotonus.

Z serca: zawał mięśnia sercowego, który może prowadzić do skutku śmiertelnego; dławica piersiowa.

Z układu oddechowego: zatkany nos.

Z układu pokarmowego: biegunka; dyskomfort brzucha/palenie pod mostkiem/trudności trawienne.

Z układu mięśniowego: skurcze mięśni; osłabienie mięśni; mialgia; toczeń układowy.

Z wątroby, dróg żółciowych: stężenie wątrobowe; martwica wątroby; hepatotoksyczność; fibroza wątroby; marskość wątroby; zaburzenia funkcji wątroby, w tym uszkodzenia hepatocelularne, cholestatyczne lub mieszane, niewydolność wątroby, która może być śmiertelna i wymaga przeszczepienia wątroby.

Z skóry i tkanki podskórnej: zaburzenia pigmentacji.

Z nerek i dróg moczowych: nocne enureza; niewydolność nerek.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ejakulacja wsteczna.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 5 blisterów w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „KIJEWSKI ZAWÓD WITAMINOWY”.

Miejsce produkcji i adres działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska, 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua