Azapin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO AZAPIN (Azapin)

Composizione:

Principio attivo: clozapina;

ogni compressa contiene 25 mg o 100 mg di clozapina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; povidone; biossido di silicio colloidale anidro; talco; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie piatta, bordi smussati e linea di incisione, di colore giallo pallido.

Categoria farmacoterapeutica. Antipsicotici. Codice ATC N05AH02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Azapin è un agente antipsicotico che si differenzia dagli antipsicotici classici.
Clozapina non induce catalessia né inibisce il comportamento stereotipato indotto dall'apomorfina o dall'anfetamina. Il farmaco esercita solo un debole effetto bloccante sui recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra un'elevata affinità per i recettori D4, nonché attività anti-alfa-adrenergica, anticolinergica, antistaminica e inibisce la reazione di attivazione. Esplica inoltre proprietà antisertoninergiche. Clinicamente, Azapin manifesta un rapido ed evidente effetto sedativo ed esercita una potente azione antipsicotica, in particolare nei pazienti affetti da schizofrenia resistente al trattamento con altri farmaci. In tali casi, Azapin risulta efficace sia nei confronti della sintomatologia produttiva che di quella negativa della schizofrenia. Reazioni extrapiramidali gravi, come distonia acuta, effetti collaterali parkinsoniani e akathisia, si verificano raramente. A differenza dei neurolettici standard, Azapin non aumenta o aumenta solo minimamente i livelli di prolattina, consentendo di evitare effetti indesiderati come ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza.

Farmacocinetica

Assorbimento. L'assorbimento di Azapin dopo somministrazione orale è del 90-95%. Né la velocità né il grado di assorbimento sono influenzati dall'assunzione di cibo. Al primo passaggio epatico, Azapin subisce un metabolismo moderato; la biodisponibilità assoluta è del 50-60%.

Distribuzione. A stato stazionario, con un dosaggio due volte al giorno, i livelli massimi nel sangue vengono raggiunti in media dopo 2,1 ore (da 0,4 a 4,2 ore). Il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg. Il legame della clozapina alle proteine plasmatiche è di circa il 95%.

Biotrasformazione/Metabolismo. Prima dell'eliminazione, la clozapina viene quasi completamente biotrasformata. Solo uno dei suoi metaboliti principali, la desmetil-clozapina, possiede attività farmacologica. Il suo effetto è simile a quello della clozapina, ma è molto meno intenso e di durata più breve.

Eliminazione. L'eliminazione della clozapina è bifasica, con una emivita media di 12 ore (da 6 a 26 ore). Dopo singole dosi di 75 mg, l'emivita media è di 7,9 ore. Questo valore aumenta fino a 14,2 ore a stato stazionario, ottenuto con dosi giornaliere di 75 mg somministrate per almeno 7 giorni. Solo una quantità trascurabile di farmaco inalterato viene ritrovata nell'urina e nelle feci. Circa il 50% della dose assunta viene escreto sotto forma di metaboliti nell'urina e il 30% nelle feci.

Linearità/Non linearità. È stato osservato che, a stato stazionario, aumentando la dose del farmaco da 37,5 mg a 75 mg e 150 mg due volte al giorno, si verifica un aumento lineare e dipendente dalla dose dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC), nonché un incremento delle concentrazioni massime e minime nel plasma.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Il farmaco deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, malattie delle vie biliari e renali. L'uso del farmaco è controindicato in caso di malattie gravi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Schizofrenia resistente al trattamento

Azapin deve essere somministrato soltanto ai pazienti con schizofrenia che risultano resistenti o intolleranti alla terapia con neurolettici standard, secondo le definizioni riportate di seguito.

Resistenza ai neurolettici standard – condizione in cui il trattamento precedente con neurolettici standard, alla dose appropriata e per un periodo di tempo sufficiente, non ha determinato un miglioramento clinico adeguato.

Intolleranza ai neurolettici standard – condizione in cui si verificano gravi effetti indesiderati di natura neurologica non controllabili (sintomi extrapiramidali o discinesia tardiva), che rendono impossibile una terapia neurolettica efficace con neurolettici standard.

Rischio di recidiva dei tentativi di suicidio

Azapin è indicato per la riduzione a lungo termine del rischio di recidiva del comportamento suicidario nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, quando tale rischio è stato valutato sulla base della storia clinica e dell’attuale quadro clinico.

Disturbi psicotici durante il trattamento del morbo di Parkinson

Azapin è indicato per il trattamento dei disturbi psicotici che si sviluppano nel corso del morbo di Parkinson, qualora la terapia standard si sia dimostrata inefficace.

L’inefficacia della terapia standard è definita come assenza di controllo dei sintomi psicotici e/o comparsa di un peggioramento funzionalmente inaccettabile dei sintomi motori dopo aver effettuato le seguenti misure:

• sospensione di farmaci anticolinergici, inclusi gli antidepressivi triciclici;
• tentativo di riduzione della dose di farmaci dopaminergici antiparkinsoniani.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al clozapina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• impossibilità di effettuare regolarmente controlli ematici nel paziente;
• granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiopatica anamnestica (ad eccezione dello sviluppo di granulocitopenia o agranulocitosi a seguito di chemioterapia precedentemente effettuata);
• agranulocitosi anamnestica indotta da Azapin;
• alterazioni della funzione del midollo osseo;
• epilessia non controllata;
• psicosi tossiche alcoliche o di altro tipo, intossicazioni farmacologiche, stati comatosi;
• collasso vascolare e/o depressione del sistema nervoso centrale (SNC) di qualsiasi eziologia;
• gravi alterazioni renali o cardiache (ad esempio miocardite);
• malattie epatiche acute accompagnate da nausea, perdita di appetito o ittero; malattie epatiche in fase progressiva, insufficienza epatica;
• ostruzione intestinale paralitica;
• Azapin non deve essere somministrato contemporaneamente a farmaci noti per indurre agranulocitosi; non deve essere associato contemporaneamente a neurolettici depot.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Associazione controindicata

Non devono essere somministrati contemporaneamente ad Azapin farmaci che esercitano un marcato effetto inibitorio sulla funzione del midollo osseo. Non è consigliabile l’associazione di Azapin con neurolettici depot a lunga durata d’azione (che hanno potenziale mielosoppressivo), poiché tali sostanze non possono essere rapidamente eliminate dall’organismo in caso di necessità, ad esempio in caso di neutropenia.

A causa del possibile potenziamento dell’effetto sedativo, durante il trattamento con Azapin non deve essere assunto alcol.

Avvertenze, compresa la correzione della dose

Azapin può potenziare gli effetti depressivi sul SNC di farmaci narcotici, antistaminici e benzodiazepine. È necessaria particolare cautela quando Azapin viene somministrato in associazione con benzodiazepine o altri psicofarmaci, poiché in tali casi aumenta il rischio di sviluppare collasso vascolare, talvolta grave, che può portare a arresto cardiaco o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto mediante la correzione della dose.

A causa della possibile comparsa di effetti additivi, è necessario somministrare con particolare cautela Azapin contemporaneamente a farmaci con effetto anticolinergico, antiipertensivo o che deprimono la respirazione.

Grazie alle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, Azapin può ridurre l’effetto pressorio della noradrenalina o di altri farmaci con azione prevalentemente alfa-adrenergica e annullare l’effetto pressorio dell’adrenalina.

L’associazione con sostanze note per inibire l’attività di alcuni enzimi del citocromo P450 può determinare un aumento dei livelli di clozapina, e la dose di clozapina potrebbe dover essere ridotta per prevenire effetti indesiderati. Ciò è particolarmente rilevante per gli inibitori del CYP1A2, come la caffeina (vedi sotto), e per gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, come la fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come fluoxetina, paroxetina e in misura minore sertralina, sono inibitori del CYP2D6, e pertanto improbabili a determinare interazioni farmacocinetiche principali con clozapina. Inoltre, le interazioni farmacocinetiche con inibitori del CYP3A4, come gli antifungini azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori della proteasi, sono improbabili, sebbene alcuni casi siano stati riportati. Poiché la concentrazione plasmatica di clozapina aumenta con l’assunzione di caffeina e diminuisce di quasi il 50% dopo 5 giorni senza caffeina, potrebbe rendersi necessario modificare la dose di clozapina qualora vari la quantità giornaliera di caffè assunta. In caso di cessazione improvvisa del fumo, potrebbe verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di clozapina, con conseguente aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Sono stati riportati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che potrebbe aumentare il rischio di effetti indesiderati legati all’uso di clozapina. La natura esatta di questa interazione non è stata completamente chiarita.

L’associazione con sostanze note per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 può ridurre i livelli plasmatici di clozapina, portando a una riduzione dell’efficacia del farmaco. Tra le sostanze note per indurre l’attività del citocromo P450 e con cui sono state riportate interazioni con clozapina, vi sono, ad esempio, carbamazepina (non deve essere associata a clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), fenitoina e rifampicina. Anche noti induttori del CYP1A2, come omeprazolo, possono determinare una riduzione dei livelli di clozapina. È necessario considerare il potenziale di riduzione dell’efficacia di clozapina quando somministrato in associazione con queste sostanze.

Altro

L’associazione con litio o altre sostanze che influenzano l’attività del SNC può aumentare il rischio di sviluppare il sindrome neurolettica maligna (SNM).

Sono stati riportati casi rari ma gravi di crisi convulsive, inclusi casi iniziali in pazienti senza anamnesi di epilessia, nonché singoli casi di delirio con l’associazione di clozapina e acido valproico. Tali effetti potrebbero svilupparsi come risultato di un’interazione farmacodinamica, il cui meccanismo non è stato chiarito.

È necessario prestare attenzione ai pazienti che ricevono terapie concomitanti con altre sostanze che sono inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450. Finora, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con antidepressivi triciclici, fenotiazine e farmaci antiaritmici di tipo 1C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6.

Come con altri antipsicotici, è necessario prestare cautela quando si somministra clozapina insieme a farmaci noti per prolungare l’intervallo QTc o indurre squilibri elettrolitici.

La tabella 1 riporta lo schema delle interazioni farmacologiche considerate più importanti con clozapina. Questo elenco non è esaustivo.

Interazioni farmacologiche più comuni con clozapina

Tabella 1

Caratteristiche particolari di impiego.

Agranulocitosi

L'uso di Azapin può causare lo sviluppo di agranulocitosi. La frequenza dell'agranulocitosi e il coefficiente di letalità nei pazienti nei quali si sviluppa agranulocitosi sono diminuiti significativamente dall'introduzione del monitoraggio del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili. Pertanto, le misure precauzionali indicate di seguito sono obbligatorie e devono essere effettuate in conformità con le raccomandazioni ufficiali.

A causa dei rischi associati all'uso del medicinale Azapin, la sua prescrizione è possibile solo se:

• i pazienti all'inizio del trattamento presentano valori normali di conteggio dei leucociti (conteggio totale dei leucociti ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) e numero assoluto di neutrofili (NAN) ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l))

e

• nei pazienti è possibile effettuare il conteggio settimanale del numero totale di leucociti e del numero assoluto di neutrofili (NAN) durante le prime 18 settimane di trattamento e almeno ogni 4 settimane successivamente. Il monitoraggio deve proseguire per tutto il periodo di trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione completa del trattamento con Azapin.

Prima di iniziare il trattamento con clozapina, al paziente deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo, deve essere raccolta un'anamnesi e deve essere eseguito un esame fisico. I pazienti con anamnesi di malattie cardiache o con risultati che indicano alterazioni del sistema cardiovascolare durante l'esame medico devono essere indirizzati a uno specialista per ulteriori accertamenti, che devono includere un elettrocardiogramma (ECG); il paziente può ricevere il trattamento solo se il beneficio atteso supera chiaramente i rischi. Il medico deve valutare la necessità di eseguire un ECG prima dell'inizio del trattamento.

I medici che prescrivono questo medicinale devono seguire scrupolosamente tutte le misure di sicurezza richieste.

Prima di iniziare il trattamento, i medici devono accertarsi di essere informati sul fatto che il paziente non abbia precedentemente manifestato reazioni ematologiche avverse all'uso di clozapina che abbiano richiesto l'interruzione del medicinale. La ricetta per il medicinale non deve essere rilasciata per un periodo superiore all'intervallo tra due esami del sangue.

In qualsiasi momento durante il trattamento con Azapin, l'interruzione immediata del medicinale è obbligatoria se il numero di leucociti è inferiore a 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) o se il NAN è inferiore a 1500/mm³ (1,5x10⁹/l). Ai pazienti nei quali il trattamento con Azapin è stato interrotto a causa di una riduzione del numero di leucociti o del NAN non deve essere riprescritto questo medicinale.

Ad ogni visita, ai pazienti in trattamento con Azapin deve essere ricordata l'importanza di contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di qualsiasi infezione. Particolare attenzione deve essere prestata a sintomi influenzali come febbre o mal di gola, nonché ad altri segni di infezione che potrebbero indicare lo sviluppo di neutropenia. I pazienti e coloro che li assistono devono essere informati che, in caso di comparsa di uno di questi sintomi, è necessario effettuare immediatamente un esame del sangue con conteggio cellulare. Ai medici che prescrivono questo medicinale si raccomanda di tenere un registro di tutti i risultati degli esami ematici del paziente e di adottare tutte le misure necessarie per prevenire la ricomparsa accidentale della prescrizione del medicinale in futuro.

Il medicinale deve essere prescritto ai pazienti con anamnesi di alterazioni primarie del midollo osseo solo quando il beneficio atteso dal trattamento supera il rischio. Tali pazienti devono sottoporsi a un esame ematologico prima di iniziare il trattamento con Azapin.

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con basso numero di leucociti dovuto a neutropenia etnica benigna, e il trattamento con Azapin può essere iniziato solo dopo aver ottenuto il parere di un ematologo.

Monitoraggio del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili

Entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento con Azapin, è necessario determinare il numero di leucociti e la formula leucocitaria per assicurarsi che solo i pazienti con valori normali di conteggio dei leucociti (≥ 3,5x10⁹/l [3500/mm³]) e numero assoluto di neutrofili (≥ 2,0x10⁹/l [2000/mm³]) ricevano il medicinale. Il numero di leucociti e, se possibile, il numero assoluto di neutrofili devono essere controllati settimanalmente durante le prime 18 settimane e successivamente almeno una volta al mese per tutto il periodo di trattamento. Il monitoraggio deve proseguire per tutto il periodo di trattamento e per quattro settimane dopo l'interruzione completa del trattamento con Azapin o fino al ripristino dei parametri ematologici. Ad ogni visita, il paziente deve essere informato della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa dei primi segni di infezione, aumento della temperatura corporea, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In tali casi, è necessario effettuare immediatamente il conteggio della formula leucocitaria del sangue.

Diminuzione del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili

Se durante il trattamento con Azapin il numero di leucociti diminuisce tra 3,5 x 10⁹/l (3500/mm³) e 3,0 x 10⁹/l (3000/mm³) o se il numero assoluto di neutrofili diminuisce tra 2,0 x 10⁹/l (2000/mm³) e 1,5 x 10⁹/l (1500/mm³), gli esami ematologici devono essere effettuati almeno due volte alla settimana finché i valori di leucociti e NAN del paziente non si stabilizzano nell'intervallo compreso tra 3000-3500/mm³ (3,0–3,5x10⁹/l) e 1500–2000/mm³ (1,5–2,0x10⁹/l), o superiori.

Durante il trattamento con Azapin, l'interruzione immediata del medicinale è obbligatoria se il numero di leucociti è inferiore a 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l) o se il NAN è inferiore a 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l).

Successivamente, il numero di leucociti e la formula leucocitaria del sangue devono essere controllati giornalmente e i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi simil-influenzali o di altri segni di infezione. Si raccomanda di confermare i valori dei parametri ematologici mediante due esami del sangue effettuati in due giorni consecutivi; tuttavia, l'uso del medicinale Azapin deve essere interrotto già dopo il primo esame ematico.

Dopo l'interruzione del trattamento con Azapin, gli esami ematologici devono essere effettuati fino al ripristino dei parametri ematologici.

Tabella 2

Se dopo la sospensione del medicinale Azapin si osserva un ulteriore calo del numero di leucociti a livelli inferiori a 2000/mm3 (2,0 x 109/l) o del numero assoluto di neutrofili a livelli inferiori a 1000/mm3 (1,0 x 109/l), il trattamento deve essere gestito sotto la supervisione di un ematologo esperto.

Interruzione della terapia per motivi ematologici

Ai pazienti nei quali l’uso del medicinale Azapin è stato interrotto a causa di una riduzione del numero di leucociti o del numero assoluto di neutrofili (vedi sopra), non deve essere ripetutamente somministrato questo medicinale.

Ai medici che prescrivono Azapin si raccomanda di tenere un registro di tutti i risultati degli esami ematici del paziente e di adottare tutte le misure necessarie per prevenire la somministrazione accidentale ripetuta di questo medicinale a tali pazienti in futuro.

Interruzione della terapia per motivi non ematologici

Ai pazienti nei quali la terapia con Azapin, protratta per oltre 18 settimane, è stata interrotta per un periodo superiore a 3 giorni ma inferiore a 4 settimane, è indicato un controllo settimanale del numero di leucociti per ulteriori 6 settimane. Se non si osservano deviazioni dai valori normali, i controlli successivi possono essere effettuati non più frequentemente di una volta ogni 4 settimane. Se invece la terapia con Azapin è stata interrotta per 4 settimane o più, nei successivi 18 settimane di trattamento è necessario un controllo settimanale e la dose del medicinale deve essere nuovamente titolata.

Altre precauzioni

Azapin contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

In caso di sviluppo di eosinofilia, si raccomanda di interrompere l’assunzione del medicinale Azapin se il numero di eosinofili supera 3000/mm3 (3,0 x 109/l); il trattamento può essere ripreso solo dopo che il numero di eosinofili è sceso a livelli inferiori a 1000/mm3 (1,0 x 109/l).

In caso di sviluppo di trombocitopenia, si raccomanda di interrompere l’assunzione del medicinale Azapin se il numero di piastrine è inferiore a 50000/mm3 (50 x 109/l).

Disturbi cardiovascolari

Durante il trattamento con il medicinale Azapin può svilupparsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In rari casi il collasso può essere grave e può essere associato ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Tali reazioni si verificano più probabilmente in caso di somministrazione concomitante di benzodiazepine o di qualsiasi altro agente psicotropo e nelle fasi iniziali della titolazione della dose, a causa di un rapido aumento della dose del medicinale; in casi molto rari tali reazioni sono state osservate anche dopo la somministrazione della prima dose. Pertanto, all’inizio del trattamento con il medicinale Azapin è necessario un attento monitoraggio medico dei pazienti. Il monitoraggio della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica deve essere effettuato durante le prime settimane di trattamento nei pazienti con malattia di Parkinson.

È noto che l’uso del medicinale Azapin è associato a un aumentato rischio di sviluppare miocardite, in particolare nei primi due mesi di trattamento, ma non limitatamente a questo periodo. A volte la miocardite è stata fatale. In relazione all’uso del medicinale Azapin sono stati anche riportati pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia; anche questi casi includono esiti letali. Lo sviluppo di miocardite o cardiomiopatia deve essere sospettato nei pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, specialmente nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmia, dolore toracico e altri segni e sintomi di scompenso cardiaco (ad esempio affaticamento inspiegabile, dispnea, tachipnea) o sintomi che simulano un infarto miocardico. Altri sintomi che possono manifestarsi in aggiunta a quelli sopra descritti includono sintomi simil-influenzali. Se si sospetta lo sviluppo di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con il medicinale Azapin deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere immediatamente indirizzato a un cardiologo.

L’uso di Azapin nei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia comporta il rischio di sviluppare insufficienza della valvola mitrale. L’insufficienza della valvola mitrale è stata riportata in casi di cardiomiopatia associata al trattamento con clozapina. I casi di insufficienza della valvola mitrale (rilevati con ecocardiografia bidimensionale (2D-Echo)), riportati durante il trattamento con clozapina, erano di grado lieve o moderato.

Ai pazienti nei quali si sviluppano miocardite o cardiomiopatia indotte da clozapina non deve essere ripetutamente prescritto il trattamento con il medicinale Azapin.

Infarto miocardico

Sono stati riportati casi di infarto miocardico, che in alcuni casi è stato fatale. La valutazione della causalità è stata resa difficile, nella maggior parte dei casi, dalla preesistenza di gravi malattie cardiache.

Prolungamento dell’intervallo QT

Come con altri medicinali antipsicotici, si raccomanda cautela nell’uso del medicinale in pazienti con note malattie cardiovascolari o con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT.

Come con altri medicinali antipsicotici, si raccomanda cautela nella prescrizione di clozapina insieme a medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc.

Eventi avversi cerebrovascolari

Un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari è stato osservato con l’uso di alcuni antipsicotici. Il meccanismo di insorgenza di tali eventi è sconosciuto. Azapin deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.

Disturbi metabolici

Gli antipsicotici atipici, inclusi Azapin, sono associati a disturbi metabolici che possono aumentare il rischio di sviluppare disturbi cardiovascolari/cerebrovascolari. Tali eventi possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso.

Ipoglicemia

Sono stati riportati casi di diabete mellito e di iperglicemia grave, talvolta con sviluppo di chetoacidosi o coma iperosmolare, anche in pazienti senza anamnesi di iperglicemia o diabete. Non è stato stabilito un legame causale con clozapina, sebbene nella maggior parte dei pazienti i livelli di glucosio nel sangue siano tornati alla normalità dopo la sospensione di Azapin. A volte la ripetuta somministrazione del medicinale è stata associata a recidiva di iperglicemia. L’effetto di Azapin sul metabolismo del glucosio in pazienti con diabete preesistente non è stato studiato. Nei pazienti che assumono Azapin e nei quali si sviluppano iperglicemia con sintomi come polidipsia, poliuria, polifagia o debolezza, si deve considerare la possibilità di alterazione della tolleranza al glucosio. Per i pazienti con iperglicemia significativa associata al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere l’assunzione di Azapin. Nei pazienti con diagnosi di diabete mellito che assumono antipsicotici atipici, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di glucosio. Nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito (come obesità, anamnesi familiare), che iniziano il trattamento con antipsicotici, si raccomanda di effettuare un test della glicemia a digiuno all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Nei pazienti con sintomi di iperglicemia si deve effettuare un test della glicemia a digiuno.

Dislipidemia

Eventi avversi relativi ai parametri lipidici sono stati osservati in pazienti che assumevano antipsicotici atipici, inclusi Azapin. Si raccomanda un monitoraggio clinico, compresa la valutazione dei lipidi, all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Aumento di peso

Aumento di peso si verifica con l’uso del medicinale Azapin. Si raccomanda un monitoraggio clinico del peso corporeo.

Durante il trattamento con il medicinale Azapin si deve osservare attentamente lo stato dei pazienti con anamnesi di epilessia, poiché sono stati riportati episodi di convulsioni dose-dipendenti. In tali casi è necessario ridurre la dose del medicinale e, se necessario, iniziare un trattamento anticonvulsivante.

I pazienti con malattie epatiche preesistenti di decorso stabile possono assumere Azapin, ma richiedono un regolare monitoraggio dei parametri di funzionalità epatica durante la terapia. Nei pazienti nei quali durante il trattamento con il medicinale Azapin si sviluppano sintomi di possibile alterazione della funzionalità epatica, come nausea, vomito e/o anoressia, si deve effettuare un esame delle prove funzionali epatiche. Se l’aumento dei valori ottenuti è clinicamente significativo (più di 3 volte il limite superiore della norma (LSN)) o se si sviluppano sintomi di ittero, il trattamento con il medicinale Azapin deve essere interrotto. Il trattamento può essere ripreso solo quando i parametri delle prove funzionali epatiche tornano alla normalità. In tali casi, dopo la ripetuta somministrazione del medicinale Azapin, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica.

Azapin manifesta attività anticolinergica, che può portare allo sviluppo di effetti indesiderati in tutto l’organismo. È necessario un attento monitoraggio in caso di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, Azapin può causare alterazioni della peristalsi intestinale di diversa gravità: dal costipazione all’ostruzione intestinale, fecaloma e ostruzione intestinale paralitica. Raramente questi casi possono essere fatali. È necessaria particolare cautela nei pazienti con anamnesi di malattie del colon o interventi chirurgici nell’addome inferiore, che assumono medicinali concomitanti noti per causare costipazione (in particolare medicinali con proprietà anticolinergiche, come alcuni antipsicotici, antidepressivi e farmaci antiparkinsoniani), poiché tali medicinali possono aggravare la situazione. È estremamente importante identificare e trattare la costipazione.

Durante la terapia con il medicinale Azapin, i pazienti possono sperimentare un aumento transitorio della temperatura corporea superiore a 38 °C, con picco di incidenza nelle prime 3 settimane di trattamento. Questo aumento della temperatura è generalmente benigno. A volte può essere associato ad aumento o diminuzione del numero di leucociti nel sangue. I pazienti con temperatura corporea elevata devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilità di un’infezione sottostante o la possibilità di sviluppare agranulocitosi. Nei pazienti con temperatura corporea elevata si deve considerare la possibilità di sviluppare sindrome neurolettica maligna (SNS). Se questa diagnosi è confermata, l’uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le misure terapeutiche appropriate.

Durante il trattamento con clozapina sono stati raramente riportati alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito. Il meccanismo di questo fenomeno al momento rimane indefinito. Sono stati riportati molto raramente casi di grave iperglicemia, accompagnata da chetoacidosi o coma iperosmolare, in pazienti senza anamnesi di iperglicemia; alcuni di questi casi sono stati fatali. È stato osservato che la sospensione di clozapina porta principalmente a una riduzione dell’alterata tolleranza al glucosio e che la ripetuta somministrazione del medicinale porta alla ricomparsa di questo fenomeno. La questione della sospensione di clozapina deve essere considerata per i pazienti nei quali il trattamento attivo dell’iperglicemia con farmaci si è rivelato inefficace.

Poiché l’uso del medicinale Azapin può essere associato allo sviluppo di tromboembolia, si devono evitare l’immobilizzazione dei pazienti. Con l’uso di antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché nei pazienti che assumono antipsicotici spesso sono presenti fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per lo sviluppo di TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con il medicinale Azapin e devono essere adottate misure preventive.

Dopo una sospensione improvvisa di clozapina sono stati riportati acuti effetti di astinenza, pertanto si raccomanda una sospensione graduale del medicinale. Se è necessaria una sospensione improvvisa del medicinale (ad esempio a causa dello sviluppo di leucopenia), il paziente deve essere attentamente monitorato per la ricomparsa di sintomi psicotici e sintomi legati al ripristino dell’attività colinergica, come sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.

Uso in pazienti di età pari o superiore a 60 anni

Si raccomanda di iniziare il trattamento nei pazienti anziani con la dose più bassa del medicinale (12,5 mg una volta al giorno nel primo giorno di trattamento), quindi la dose può essere aumentata a 25 mg al giorno.

Il trattamento con il medicinale Azapin può essere accompagnato da ipotensione ortostatica; sono stati anche riportati casi di tachicardia, che può essere persistente. I pazienti di età pari o superiore a 60 anni, specialmente con sistema cardiovascolare compromesso, possono essere più suscettibili a questi effetti.

I pazienti anziani possono essere anche più suscettibili agli effetti anticolinergici del medicinale Azapin, come ritenzione urinaria e costipazione.

Pazienti di età pari o superiore a 60 anni con demenza

È stato stabilito che i pazienti anziani con demenza che ricevono trattamento con medicinali antipsicotici hanno un lieve aumento del rischio di esito fatale rispetto ai pazienti che non ricevono trattamento. Nella letteratura, come fattori di rischio sono stati riportati aritmia cardiaca e malattie polmonari (ad esempio polmonite, con o senza aspirazione). I dati disponibili non sono sufficienti per fornire una stima affidabile dell’esatta entità del rischio; la causa dell’aumentato rischio rimane attualmente sconosciuta.

Azapin non è approvato per il trattamento dei disturbi comportamentali associati alla demenza in pazienti di età pari o superiore a 60 anni.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Per quanto riguarda clozapina, sono disponibili solo dati clinici limitati sull’effetto del farmaco sulla gravidanza. L’uso del medicinale in donne in gravidanza deve essere effettuato con cautela e solo se il beneficio atteso dal trattamento supera il potenziale rischio per il feto.

L’esposizione neonatale a medicinali antipsicotici (incluso il medicinale Azapin) durante il III trimestre di gravidanza comporta il rischio di sviluppare reazioni avverse, compresi sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza dal farmaco, che possono variare per gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati casi di agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o disturbi alimentari. Pertanto, i neonati devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Allattamento

Alle donne che ricevono trattamento con il medicinale Azapin non deve essere consentito di allattare al seno.

Donne in età fertile

A seguito del passaggio da un altro neurolettico ad Azapin, è possibile il ripristino della normale funzione mestruale. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

A causa della capacità del medicinale Azapin di esercitare un effetto sedativo e di ridurre la soglia dei parossismi, i pazienti devono evitare di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari, specialmente nelle prime settimane di trattamento.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Le dosi del medicinale devono essere stabilite individualmente. Per ogni paziente si deve utilizzare la dose efficace minima.

Il trattamento con il medicinale Azapin deve essere iniziato solo quando il paziente presenta un conteggio totale dei leucociti ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) e un conteggio assoluto dei neutrofili (CAN) ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l), entro i limiti del range normale standardizzato.

È indicata una correzione della dose nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali in grado di interagire farmacodinamicamente e farmacocineticamente con Azapin, come benzodiazepine o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI).

Dosaggio raccomandato di seguito indicato.

Schizofrenia resistente al trattamento

Dose iniziale

Nel primo giorno somministrare 12,5 mg (1/2 compressa da 25 mg) 1 o 2 volte e 1 o 2 compresse da 25 mg nel secondo giorno. In caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente di 25–50 mg/giorno fino al raggiungimento di una dose di 300 mg/giorno nell’arco di 2–3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata di 50–100 mg a intervalli di 2 volte alla settimana o, preferibilmente, settimanalmente.

Intervallo terapeutico

Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipsicotico si verifica con una dose di 300–450 mg/giorno, da assumere in più somministrazioni. In alcuni pazienti possono risultare adeguate dosi giornaliere inferiori, mentre altri possono richiedere dosi fino a 600 mg/giorno.

La dose giornaliera totale può essere suddivisa in dosi non uguali, con la dose più alta da assumere prima di coricarsi.

Dose massima

Per ottenere un effetto terapeutico completo, alcuni pazienti potrebbero necessitare di dosi più elevate; in tali casi è opportuno un aumento graduale della dose (ossia l’aumento della dose non deve superare i 100 mg) fino al raggiungimento di 900 mg/giorno. Un aumento delle reazioni avverse (in particolare parossismi) è possibile con dosi superiori a 450 mg/giorno.

Dose di mantenimento

Dopo aver raggiunto l’effetto terapeutico massimo, lo stato di molti pazienti può essere efficacemente mantenuto con dosi più basse del medicinale. A tale scopo si raccomanda una riduzione graduale della dose del medicinale. Il trattamento deve proseguire per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera del medicinale non supera i 200 mg, può essere indicata una somministrazione unica serale.

Interruzione del trattamento

In caso di sospensione programmata del trattamento con Azapin, si raccomanda una riduzione graduale della dose nell’arco di 1–2 settimane. In caso di necessità di sospensione brusca del medicinale (ad esempio a causa di leucopenia), è necessario un attento monitoraggio del paziente per il possibile peggioramento della sintomatologia psicotica o comparsa di sintomi legati a un effetto di rimbalzo colinergico (ad esempio sudorazione aumentata, cefalea, nausea, vomito e diarrea).

Ripresa del trattamento

Se dall’ultima assunzione del medicinale Azapin sono trascorsi più di 2 giorni, il trattamento deve essere ripreso con una dose di 12,5 mg (1/2 compressa da 25 mg) 1 o 2 volte nel primo giorno. Se questa dose è ben tollerata, l’aumento della dose fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico può avvenire più rapidamente rispetto a quanto raccomandato per il trattamento iniziale. Tuttavia, se nel periodo iniziale del trattamento il paziente ha manifestato arresto respiratorio o cardiaco, ma successivamente la dose è stata aumentata con successo fino al livello terapeutico, il successivo aumento della dose deve essere effettuato con estrema cautela.

Passaggio da un precedente trattamento con neurolettici al trattamento con Azapin

In generale, Azapin non deve essere somministrato in combinazione con altri neurolettici. Se è necessario iniziare il trattamento con Azapin in un paziente già in terapia con neurolettici per via orale, si raccomanda, se possibile, di interrompere inizialmente il trattamento con l’altro neurolettico, riducendone gradualmente la dose nell’arco di 1 settimana. Il trattamento con Azapin può essere iniziato, come descritto sopra, non prima di 24 ore dopo la sospensione completa dell’altro neurolettico.

Rischio di recidiva di tentativi suicidari

Le raccomandazioni per il dosaggio e la modalità di somministrazione sono le stesse previste per il trattamento della schizofrenia resistente al trattamento.

Disturbi psicotici durante il trattamento della malattia di Parkinson

La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/giorno (1/2 compressa da 25 mg), assunta come dose singola serale. Gli ulteriori aumenti della dose devono essere di 12,5 mg, con un aumento massimo di 2 volte alla settimana, fino a una dose di 50 mg, che non deve essere raggiunta prima della fine della seconda settimana. La dose giornale totale deve essere assunta principalmente in un’unica somministrazione serale.

La dose efficace media è generalmente compresa tra 25 mg e 37,5 mg/giorno. Se il trattamento per almeno una settimana con una dose di 50 mg/giorno non garantisce una risposta terapeutica soddisfacente, la dose può essere aumentata con cautela di 12,5 mg/settimana.

La dose di 50 mg/giorno deve essere superata solo in situazioni eccezionali, e la dose massima non deve mai superare i 100 mg/giorno.

L’aumento della dose deve essere limitato o interrotto in caso di comparsa di ipotensione ortostatica, eccessivo effetto sedativo o confusione mentale. La pressione arteriosa deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.

Se la remissione completa della sintomatologia psicotica persiste per almeno 2 settimane, è possibile aumentare la dose del neurolettico, se l’aumento è basato sullo stato motorio. Se questo approccio provoca una ricaduta dei sintomi psicotici, la dose di Azapin può essere aumentata con incrementi di 12,5 mg/settimana fino alla dose massima di 100 mg/giorno, somministrata come dose singola o in due somministrazioni.

Conclusione del trattamento

Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per almeno 1 settimana (meglio 2 settimane). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di neutropenia o agranulocitosi. In questa situazione è necessario un attento monitoraggio psichico del paziente, poiché i sintomi possono ricomparire rapidamente.

Uso nei pazienti di età avanzata

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose particolarmente bassa del medicinale (il primo giorno – 12,5 mg in dose singola), con successivo aumento della dose non superiore a 25 mg/giorno.

Uso nei pazienti con disturbi cardiovascolari

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa del medicinale (il primo giorno – 12,5 mg una volta al giorno), con successivo aumento lento e moderato della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose iniziale del medicinale deve essere di 12,5 mg una volta al giorno il primo giorno, con successivo aumento lento e moderato della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica il medicinale deve essere somministrato con cautela e deve essere effettuato un monitoraggio regolare dei parametri di funzionalità epatica.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Azapin nei bambini non sono state stabilite; pertanto il medicinale non deve essere somministrato ai bambini.

Sovradosaggio.

È noto che in caso di sovradosaggio acuto, intenzionale o accidentale, con Azapin la letalità è di circa il 12%. La maggior parte dei casi letali è stata causata da insufficienza cardiaca o polmonite da aspirazione e si è verificata dopo l’assunzione di dosi del medicinale superiori a 2000 mg. Sono stati riportati casi di pazienti sopravvissuti dopo un sovradosaggio con oltre 10000 mg. Tuttavia, in alcuni pazienti adulti, prevalentemente in quelli che non avevano precedentemente assunto Azapin, l’assunzione del medicinale in una dose di soli 400 mg ha causato stati comatosi potenzialmente letali e, in un caso, esito fatale. Nei bambini in età prescolare, l’assunzione di 50–200 mg ha causato un marcato effetto sedativo o coma, ma senza esito fatale.

Sintomi: sonnolenza, letargia, coma, ariflessia, confusione mentale, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, aumento dei riflessi, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata; oscillazioni della temperatura; ipotensione arteriosa, collasso, tachicardia, aritmia; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o alterazione della respirazione.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Sono indicati i seguenti provvedimenti non specifici: lavanda gastrica immediata e ripetuta e/o somministrazione successiva di carbone attivo entro 6 ore dall’assunzione del medicinale; terapia intensiva cardiopolmonare (ECG, monitoraggio continuo); controllo costante degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. La dialisi peritoneale e l’emodialisi difficilmente saranno efficaci. È opportuno evitare l’uso di adrenalina nel trattamento dell’ipotensione arteriosa a causa del possibile sviluppo di un effetto "adrenalina inversa".

In caso di effetto anticolinergico, somministrare agenti parasimpaticomimetici come fisostigmina (che attraversa la barriera ematoencefalica), piridostigmina o neostigmina.

In caso di aritmia, somministrare medicinali a base di potassio, bicarbonato di potassio o digossina a seconda dei sintomi; chinidina e procainamide sono controindicati.

In caso di ipotensione arteriosa, somministrare per infusione albumina o sostituti del plasma. Dopamina o angiotensina sono gli stimolanti più efficaci. Adrenalina e altri simpaticomimetici beta sono controindicati (possibile aumento della vasodilatazione).

In caso di convulsioni, somministrare diazepam per via endovenosa o fenitoina per via endovenosa lentamente. I barbiturici a lunga durata d’azione sono controindicati.

A causa della possibile comparsa di ritardi di reazione, il paziente deve essere monitorato per almeno 5 giorni.

Effetti indesiderati.

In generale, il profilo degli effetti indesiderati con clozapina è prevedibile in base alle sue proprietà farmacologiche. Un'importante eccezione è la capacità del medicinale di indurre agranulocitosi. A causa di questo rischio, la prescrizione del medicinale è limitata al trattamento della schizofrenia resistente ad altri farmaci e al disturbo psicotico che si manifesta durante la terapia della malattia di Parkinson, quando il trattamento standard si è dimostrato inefficace. Sebbene il monitoraggio ematico rappresenti una parte importante del follow-up dei pazienti in trattamento con clozapina, il medico deve essere consapevole di altre reazioni avverse rare ma gravi, che possono essere diagnosticate precocemente solo mediante un'accurata osservazione e un'attenta anamnesi del paziente, al fine di prevenire malattie e decessi.

Dal sistema emolinfopoietico: diminuzione del numero totale di leucociti, neutropenia, eosinofilia, leucocitosi; agranulocitosi; anemia, linfopenia; trombocitopenia, trombocitosi.

La granulocitopenia e/o l'agranulocitosi sono complicanze possibili della terapia con Azapin. Sebbene l'agranulocitosi nella maggior parte dei casi sia reversibile dopo l'interruzione del trattamento, può portare a sepsi ed essere fatale. Per prevenire lo sviluppo di agranulocitosi potenzialmente letale, è necessario interrompere rapidamente l'assunzione di Azapin. A tal fine, è indispensabile controllare regolarmente il numero di leucociti nel sangue.

Dal metabolismo: aumento di peso, alterazione della tolleranza al glucosio, diabete mellito, anche in pazienti senza anamnesi di iperglicemia o diabete; iperglicemia grave, chetoacidosi, coma iperosmolare, anche in pazienti senza anamnesi di iperglicemia o diabete; ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia.

Durante il trattamento con clozapina sono stati segnalati raramente alterazioni della tolleranza al glucosio e/o lo sviluppo o il peggioramento del diabete mellito. Molto raramente, in pazienti precedentemente senza anamnesi di iperglicemia e in trattamento con Azapin, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, talvolta con sviluppo di chetoacidosi/coma iperosmolare. I livelli di glucosio sono tornati alla normalità nella maggior parte dei pazienti dopo l'interruzione del trattamento con Azapin; tuttavia, con la ripetuta somministrazione del farmaco, l'iperglicemia è talvolta ricomparsa. Sebbene la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito di tipo 2, casi di iperglicemia sono stati segnalati anche in pazienti senza fattori di rischio noti.

Dal sistema psichico: disartria, disfemia, ansia, eccitazione.

Dal sistema nervoso: sonnolenza ed effetto sedativo, capogiri; visione offuscata, cefalea, tremore, rigidità muscolare, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche, convulsioni, mioclonie; confusione mentale, delirio; discinesia tardiva, sintomi ossessivo-compulsivi.

Azapin può causare alterazioni dell'EEG, inclusi complessi di punta-onda. Il medicinale riduce la soglia convulsiva in modo dose-dipendente e può indurre mioclonie o crisi generalizzate. Tali sintomi si sviluppano più frequentemente con un rapido aumento della dose e in pazienti con anamnesi di epilessia. In tali casi, è necessario ridurre la dose e, se necessario, iniziare una terapia anticonvulsivante. Si deve evitare la somministrazione di carbamazepina a causa del suo potenziale effetto mielosoppressivo. Sono state riportate convulsioni con esito letale. Quando si prescrivono altri farmaci anticonvulsivanti, si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche. Raramente, nei pazienti in trattamento con Azapin, può manifestarsi delirio.

Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con Azapin in associazione con altri neurolettici. L'assunzione di Azapin ha migliorato i sintomi di discinesia tardiva sviluppati in seguito all'uso di altri neurolettici.

Da organi della vista: offuscamento della vista.

Dal cuore: tachicardia; alterazioni dell'ECG; cardiomiopatia, arresto cardiaco; fibrillazione atriale, insufficienza mitralica associata a cardiomiopatia.

Possibili tachicardia e ipotensione ortostatica con o senza sincope, specialmente nelle prime settimane di trattamento. L'incidenza e la gravità dell'ipotensione arteriosa dipendono dalla velocità e dall'entità della titolazione della dose del farmaco. Sono stati riportati casi di collasso circolatorio come conseguenza di grave ipotensione arteriosa, spesso legata a un rapido aumento della dose del farmaco, con possibili conseguenze gravi come arresto cardiaco o respiratorio.

In un numero ridotto di pazienti in trattamento con clozapina sono state osservate alterazioni dell'ECG simili a quelle riscontrate con altri antipsicotici, inclusa depressione del segmento S-T e appiattimento o inversione dell'onda T, che si sono normalizzate dopo l'interruzione del farmaco. Il significato clinico di tali alterazioni rimane incerto. Tuttavia, tali anomalie sono state riscontrate in pazienti con miocardite, condizione da tenere in considerazione.

Sono state segnalate singole segnalazioni di aritmia, pericardite/versamento pericardico e miocardite, talvolta con esito fatale.

Nella maggior parte dei casi, la miocardite si è manifestata entro i primi due mesi dall'inizio del trattamento con clozapina.

La cardiomiopatia, invece, si è generalmente sviluppata più tardi durante il trattamento.

In alcuni casi di miocardite (circa il 14%) e pericardite/versamento pericardico sono stati osservati episodi di eosinofilia; tuttavia, non è ancora chiaro se l'eosinofilia sia un indicatore affidabile dello sviluppo di cardiite.

I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmia, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio affaticamento inspiegabile, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli dell'infarto miocardico. Altri sintomi che possono accompagnare quelli sopra descritti includono sintomi simil-influenzali.

Casi di morte improvvisa di causa sconosciuta sono noti in pazienti psichiatrici in trattamento con antipsicotici convenzionali, così come in pazienti psichiatrici non trattati. Tali eventi fatali si sono verificati molto raramente in pazienti in trattamento con clozapina.

In casi molto rari sono stati segnalati episodi di tachicardia ventricolare e allungamento dell'intervallo QT, che potrebbero essere associati a tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, sebbene un rapporto causale definitivo con l'uso di questo farmaco non sia stato dimostrato.

Dal sistema vascolare: ipertensione o ipotensione arteriosa, sincope, tromboembolia, tromboembolia venosa.

Dal sistema respiratorio: aspirazione di cibo (ingresso nelle vie respiratorie), polmonite e infezioni delle vie respiratorie inferiori, che possono essere letali; depressione o arresto respiratorio con o senza collasso circolatorio.

Dal sistema gastrointestinale: stitichezza, ipersalivazione; nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci; disfagia; aumento delle dimensioni delle ghiandole salivari, ostruzione intestinale, ileo paralitico, ritenzione fecale.

L'aspirazione di cibo può verificarsi in pazienti con disfagia o in seguito a un'intossicazione acuta da farmaco.

Dal fegato, vie biliari e pancreas: aumento degli enzimi epatici; epatite, ittero colestatico, pancreatite; necrosi epatica fulminante.

In caso di sviluppo di ittero, l'uso del medicinale Azapin deve essere interrotto. In rari casi è stato segnalato lo sviluppo di pancreatite acuta.

Da cute e tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Da reni e vie urinarie: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria; nefrite interstiziale.

Dal sistema riproduttivo: priapismo.

Disturbi generali: affaticamento, aumento della temperatura corporea, ipertermia benigna, alterazioni della regolazione della sudorazione e della temperatura corporea, sindrome neurolettica maligna; esito fatale improvviso per cause sconosciute, reazioni di ipersensibilità.

Casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) sono stati riportati in pazienti in trattamento con clozapina, sia come terapia monodose che in combinazione con litio o altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale.

Sono stati segnalati casi di sviluppo di sindrome da astinenzione acuta dopo interruzione del farmaco.

Parametri di laboratorio: aumento del livello di creatinfosfochinasi.

Malattie durante la gravidanza, nel periodo postparto e perinatale: sindrome da astinenzione nei neonati.

Sono stati inoltre segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Dal sistema immunitario: angioedema di Quincke, vasculite leucocitoclastica.

Dal sistema nervoso: sindrome colinergica (dopo interruzione improvvisa del farmaco); alterazioni dell'EEG, pleurotono.

Dal cuore: infarto miocardico, che può portare a esito fatale; angina pectoris.

Dal sistema respiratorio: congestione nasale.

Dal sistema gastrointestinale: diarrea; disagio addominale/pirosi/dispepsia.

Dal sistema muscolare: spasmi muscolari; debolezza muscolare; mialgia; lupus eritematoso sistemico.

Dal fegato e vie biliari: steatosi epatica; necrosi epatica; epatotossicità; fibrosi epatica; cirrosi epatica; alterazioni della funzione epatica, inclusi danni epatici epatocellulari, colestatici o misti, insufficienza epatica, che può essere fatale e richiedere trapianto di fegato.

Da cute e tessuto sottocutaneo: alterazioni della pigmentazione.

Da reni e vie urinarie: enuresi notturna; insufficienza renale.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: eiaculazione retrograda.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in blister; 5 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A.T. «FABBRICA VITAMINE DI KIEV».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua