Avigan

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego AVIGAN (AVIGAN)

Skład:

substancja czynna: favipirawir;

1 tabletka zawiera favipirawiru 200 mg;

substancje pomocnicze: dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, powidon (K30), hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, krosypowidon, stearylofumaran sodu, hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu, talk, tlenek żelaza żółty.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, jasnożółte tabletki, pokryte powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inne środki przeciwwirusowe. Favipirawir.

Kod ATC J05A X27.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Półmaksymalna skuteczna stężenie fawipirawiru, które zmniejsza reprodukcję wirusa o 50% (EC50), wykazywało aktywność wobec laboratoryjnych szczepów wirusa grypy typu A i typu B i wynosiło 0,014–0,55 µg/ml.

EC50 wobec sezonowych wirusów grypy typu A i typu B, w tym szczepów opornych na adamantany (amantadynę i remantadynę), osetlamiwir lub zanamiwir, wynosiło odpowiednio 0,03–0,94 i 0,09–0,83 µg/ml.

EC50 wobec wirusów grypy typu A i typu B opornych na adamantany, osetlamiwir i zanamiwir wynosiło 0,09–0,47 µg/ml, a oporność krzyżowa nie była obserwowana.

EC50 wobec wirusów grypy typu A i typu B, w tym szczepów opornych na adamantany, osetlamiwir i zanamiwir, takich jak wirus świński typu A i wirus ptasi typu A, w tym szczepy o wysokiej wirulencji (m.in. H5N1 i H7N9), wynosiło 0,06–3,53 µg/ml.

Mechanizm działania

Przyjmuje się, że fawipirawir w komórkach ulega metabolizacji do formy rybozylotrifosforanowej (fawipirawir RTP). Fawipirawir RTP selektywnie hamuje polimerazę RNA biorącą udział w replikacji wirusa grypy. Fawipirawir RTP wykazuje różną aktywność wobec ludzkich polimeraz DNA α, β i γ: fawipirawir RTP (1000 µmol/l) nie wykazywał wpływu hamującego na polimerazę α; hamował polimerazę β w 9,1–13,5% oraz polimerazę γ w 11,7–41,2%. Stężenie hamujące (IC50) fawipirawiru RTP wobec polimerazy RNA II człowieka wynosiło 905 µmol/l.

Odporność

Nie zaobserwowano zmian wrażliwości wirusa grypy typu A na fawipirawir, a wirusów opornych nie wykryto. W badaniach klinicznych, w tym międzynarodowym badaniu fazy III, nie uzyskano informacji o pojawieniu się wirusów grypy opornych na fawipirawir.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Stężenie we krwi

W poniższej tabeli 1 przedstawiono parametry farmakokinetyczne fawipirawiru podawanego doustnie 8 zdrowym dorosłym osobom w dawce 1600 mg dwa razy dziennie w pierwszym dniu, następnie 600 mg dwa razy dziennie przez 4 dni, po czym pojedynczą dawkę 600 mg w 6. dniu.

Tabela 1

Parametry farmakokinetyczne fawipirawiru

Zmiany średniego stężenia favipirywiru w osoczu krwi (średnia ± odchylenie standardowe)

Po wielokrotnej doustnej dawce fawipirawiru zdrowym ochotnikom przez 7 dni, u których stwierdzono niewielką aktywność AO, obliczona wartość AUC niezmienionego leku wynosiła 1452,73 μg•godz/ml w dniu 1. oraz 1324,09 μg•godz/ml w dniu 7.

Rozkład

Gdy 20 zdrowych dorosłych mężczyzn stosowało doustnie fawipirawir w dawce 1200 mg dwa razy dziennie w pierwszym dniu, a następnie 800 mg dwa razy dziennie przez 4 dni, średnia geometryczna stężenia leku w nasieniu wynosiła 18,341 μg/ml w trzecim dniu stosowania leku oraz 0,053 μg/ml w drugim dniu po zakończeniu stosowania leku. Po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenia leku w nasieniu były poniżej granicy oznaczalności (0,02 μg/ml) u wszystkich uczestników badania. Średnie stężenie leku w nasieniu do jego stężenia w osoczu wynosiło 0,53 w trzecim dniu stosowania leku oraz 0,45 w drugim dniu po zakończeniu stosowania leku. Współczynnik wiązania z białkami osocza wynosił 53,4–54,4% (in vitro, ultrafiLTRACJA odśrodkowa) przy stężeniu leku w krwi 0,3–30 μg/ml.

Metabolizm

Fawipirawir nie jest metabolizowany przez izoenzymy układu cytochromu P450 (CYP); metabolizowany jest głównie przez aldehydooksydazę (AO) oraz częściowo do formy hydroksylowanej przez ksantynooksydazę (XO). W badaniach z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej powstawanie hydroksylatu wynosiło od 3,98 do 47,6 pmol/mg białka/min, przy czym z powodu zmienności międzypojedynczej wartości aktywności AO różniły się maksymalnie 12-krotnie. Konjugat glukuronidu obserwowano w osoczu i moczu człowieka jako metabolit inny niż forma hydroksylowana.

Wydalanie

Fawipirawir jest wydalany głównie w formie hydroksylowanej z moczem, a także niewielka ilość leku wydalana jest w niezmienionej formie. W 7-dniowym badaniu z wielokrotnym doustnym podawaniem u 6 zdrowych dorosłych osób całkowity współczynnik wydalania z moczem leku w niezmienionej i hydroksylowanej formie wynosił odpowiednio 0,8% i 53,1% w ciągu 48 godzin po podaniu ostatniej dawki.

W trakcie badań farmakokinetycznych przeprowadzonych poza Japonią zgłaszano podwyższenie stężenia fawipirawiru w osoczu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Do leczenia nowych lub powracających infekcji pandemicznych wywołanych wirusem grypy, w przypadkach, gdy leczenie innymi lekami przeciwwirusowymi było nieskuteczne lub niewystarczająco skuteczne.

Przeciwwskazania.

• Ciąża lub podejrzenie ciąży: w badaniach na zwierzętach obserwowano śmierć embrionu w wczesnym okresie oraz działanie teratogenne (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• Reakcje nadwrażliwości na którykolwiek składnik leku w wywiadzie.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Fawipirawir nie jest metabolizowany przez izoenzymy układu cytochromu P450 (CYP): metabolizowany jest głównie przez aldehydooksydazę (AO) oraz częściowo przez ksantynooksydazę (XO). Ten lek hamuje AO oraz CYP2C8, ale nie indukuje izoenzymów układu CYP (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Środki ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami

Tabela 2

Leki, które należy stosować ostrożnie jednocześnie z fawipirawirem

In vitro favipirywir nieodwracalnie hamował AO w sposób zależny od dawki i czasu oraz hamował CYP2C8 w sposób zależny od dawki. Nie stwierdzono aktywności hamującej wobec XO oraz stwierdzono słabą aktywność hamującą wobec CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Metabolit hydroksylowany wykazywał słabą aktywność hamującą wobec CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

Nie zaobserwowano wpływu indukcyjnego favipirywiru na CYP.

Tabela 3

Wpływ leków współadministracyjnych na farmakokinetykę favipirywiru

Tabela 4

Wpływ favipiraviru na farmakokinetykę leków współpodawanych

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Ostrzeżenia

1. Ze względu na stwierdzone w badaniach na zwierzętach przypadki śmierci embrionu w wczesnym okresie rozwoju oraz efekty teratogenne, nie należy stosować Avigan kobietom z potwierdzoną lub podejrzaną ciążą (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
2. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia lekiem Avigan należy potwierdzić negatywny wynik testu ciążowego. Należy szczegółowo poinformować kobiety o ryzykach związanym ze stosowaniem tego leku oraz zdecydowanie zalecić stosowanie najskuteczniejszych metod antykoncepcji zarówno kobiecie, jak i jej partnerowi w trakcie leczenia tym lekiem oraz przez 7 dni po jego zakończeniu (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). W przypadku podejrzenia zajścia w ciążę w trakcie leczenia, należy zalecić kobiecie natychmiastowe przerwanie przyjmowania tego leku i skonsultowanie się z lekarzem.
3. Avigan przenika do nasienia. U pacjentów płci męskiej należy szczegółowo wyjaśnić ryzyka związane z leczeniem tym lekiem oraz zdecydowanie zalecić stosowanie najskuteczniejszych metod antykoncepcji podczas stosunków seksualnych w okresie leczenia oraz przez 7 dni po jego zakończeniu (mężczyźni powinni stosować prezerwatywy). Ponadto pacjentom płci męskiej należy przekazać informację, że nie powinni mieć stosunków seksualnych z kobietami w ciąży (patrz rozdziały „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Farmakokinetyka”).
4. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie poinformować o skuteczności leku oraz o ryzykach (w tym ryzyku działania na płód).
5. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Avigan należy dokładnie rozważyć celowość jego stosowania.

Środki ostrożności

1. Avigan to lek, którego stosowanie należy rozważać wyłącznie w przypadku wybuchu nowych lub ponownie pojawiających się infekcji wirusem grypy, w których inne leki przeciwwirusowe są nieskuteczne lub niewystarczająco skuteczne. W trakcie prowadzenia terapii tym lekiem należy zapoznać się z najnowszymi informacjami i stosować go wyłącznie u odpowiednich pacjentów.
2. Avigan nie jest skuteczny wobec infekcji bakteryjnych.
3. Avigan nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci (patrz rozdział „Dzieci”).
4. Niezależnie od sposobu podania lub rodzaju środków przeciwwirusowych przeciwko grypie, u pacjentów z infekcją wirusem grypy odnotowano przypadki nietypowego zachowania (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Aby zapobiec wypadkom, takim jak upadki spowodowane nietypowym zachowaniem, należy poinstruować pacjentów lub ich opiekunów, że:
   • może wystąpić nietypowe zachowanie,
   • gdy pacjenci są leczeni w domu, opiekunowie lub inne osoby powinny podejmować środki ostrożności w celu zapobiegania wypadkom, takim jak upadki, przez co najmniej 2 dni od początku gorączki. Ciężkie formy nietypowego zachowania prowadzące do wypadków po upadkach częściej obserwowano u chłopców w wieku szkolnym i niepełnoletnich. Wiadomo, że takie objawy pojawiają się najczęściej w ciągu 2 dni od początku gorączki.

Należy dokładnie obserwować pacjentów, a w przypadku wystąpienia jakichkolwiek odchyleń należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania.

1. Infekcja wirusem grypy może być powikłana infekcjami bakteryjnymi lub towarzyszyć im objawy łatwo mylone z objawami grypy. W przypadku infekcji bakteryjnej lub podejrzenia infekcji bakteryjnej należy podjąć odpowiednie działania, takie jak zastosowanie leków przeciwbakteryjnych.
2. Avigan zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Stosowanie Avigan jest przeciwwskazane u kobiet z potwierdzoną lub podejrzaną ciążą. W badaniach na zwierzętach przy stężeniach ekspozycji podobnych lub niższych niż w ekspozycji klinicznej obserwowano śmierć embrionu w wczesnym okresie (u szczurów) oraz efekty teratogenne (u małp, myszy, szczurów i królików).

Karmienie piersią

U kobiet stosujących lek Avigan i karmiących piersią należy przerwać karmienie piersią. W badaniach stwierdzono, że główny metabolit fawipirawiru – forma hydroksylowana – przenika do mleka matki.

Ze względu na stwierdzone w badaniach na zwierzętach przypadki śmierci embrionu w wczesnym okresie rozwoju oraz efekty teratogenne, nie należy stosować Avigan kobietom z potwierdzoną lub podejrzaną ciążą (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia lekiem Avigan należy potwierdzić negatywny wynik testu ciążowego. Należy szczegółowo poinformować kobiety o ryzykach związanym ze stosowaniem tego leku oraz zdecydowanie zalecić stosowanie najskuteczniejszych metod antykoncepcji zarówno kobiecie, jak i jej partnerowi w trakcie leczenia tym lekiem oraz przez 7 dni po jego zakończeniu. W przypadku podejrzenia zajścia w ciążę w trakcie leczenia, należy zalecić kobiecie natychmiastowe przerwanie przyjmowania tego leku i skonsultowanie się z lekarzem.

Avigan przenika do nasienia. U pacjentów płci męskiej należy szczegółowo wyjaśnić ryzyka związane z leczeniem tym lekiem oraz zdecydowanie zalecić stosowanie najskuteczniejszych metod antykoncepcji podczas stosunków seksualnych w okresie leczenia oraz przez 7 dni po jego zakończeniu (mężczyźni powinni stosować prezerwatywy). Ponadto pacjentom płci męskiej należy przekazać informację, że nie powinni mieć stosunków seksualnych z kobietami w ciąży przez 7 dni po zakończeniu leczenia (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu fawipirawiru na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie leku należy rozpocząć natychmiast po wystąpieniu objawów podobnych do grypy.

Całkowity okres leczenia powinien trwać 5 dni. Zwykła dawka leku Avigan dla dorosłych to 1600 mg (8 tabletów) doustnie dwa razy dziennie w pierwszym dniu leczenia, następnie 600 mg (3 tabletki) doustnie dwa razy dziennie przez 4 dni.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat)

Ponieważ u osób starszych funkcje fizjologiczne są często obniżone, lek Avigan należy stosować z ostrożnością, kontrolując ogólny stan pacjenta.

Pacjenci w wieku pediatrycznym (< 18 lat)

Preparat nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A i B wg skali Childa–Pugha, po 6 osób w każdej klasie) po podaniu Aviganu doustnie w dawce 1200 mg dwa razy dziennie w pierwszym dniu, a następnie 800 mg dwa razy dziennie przez 4 dni, w porównaniu z zdrowymi dorosłymi ochotnikami, wartości Cmax i AUC w 5. dniu były odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,7-krotnie wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby oraz 1,4-krotnie i 1,8-krotnie wyższe u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha, 4 osoby) po podaniu Aviganu doustnie w dawce 800 mg dwa razy dziennie w pierwszym dniu, a następnie 400 mg dwa razy dziennie przez 2 dni, w porównaniu z zdrowymi dorosłymi ochotnikami, wartości Cmax i AUC w 3. dniu były odpowiednio około 2,1-krotnie i 6,3-krotnie wyższe.

Sytuacje, w których stosowanie leku wymaga ostrożności

Avigan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z aktywną dżumą lub z wywiadem dżumy, a także u pacjentów z hiperurykemią (u tych pacjentów może wzrosnąć poziom kwasu moczowego we krwi, co może nasilić objawy).

Dzieci.

Preparat nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Brak danych na temat przedawkowania lekiem Avigan.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane u osób biorących udział w badaniach dotyczących stosowania leku w leczeniu grypy

W badaniach klinicznych przeprowadzonych w Japonii oraz w międzynarodowym badaniu fazy III (badania prowadzone w dawkach niższych niż dawka zatwierdzona) działania niepożądane zaobserwowano u 100 z 501 uczestników (19,96%), u których oceniano bezpieczeństwo stosowania leku (w tym odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy).

Najczęstsze działania niepożądane obejmowały podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi u 24 osób (4,79%), biegunkę u 24 osób (4,79%), zmniejszenie liczby neutrofili u 9 osób (1,80%), wzrost poziomu AST (transaminazy asparaginianowej) u 9 osób (1,80%), wzrost poziomu ALT (transaminazy alaninowej) u 8 osób (1,60%).

Klinicznie istotne działania niepożądane (obserwowane przy stosowaniu analogicznych leków)

Poniżej wymienione klinicznie istotne działania niepożądane były zgłaszane przy stosowaniu innych leków przeciwwirusowych przeciwko grypie. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów, a w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zaburzeń należy przerwać terapię i podjąć odpowiednie działania.

• Szok, anafilaksja.
• Zapalenie płuc.
• Ostra niewydolność wątroby (fulminantny zapalenie wątroby), dysfunkcja wątroby, żółtaczka.
• Toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN), zespół Stevensa–Johnsona.
• Ostra niewydolność nerek.
• Zmniejszenie liczby leukocytów, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi.
• Objawy neurologiczne i psychiczne (zaburzenia świadomości, delirium, halucynacje, urojenia, drgawki itp.).
• Chociaż związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, zgłaszano o neuro-pozakostkowe objawy, takie jak niepokojące zachowanie, po stosowaniu leków przeciwwirusowych przeciwko grypie, w tym leku Avigan (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).
• Zapalenie okrężnicy z krwawieniem.

Inne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia poniżej wymienionych działań niepożądanych należy przeprowadzić leczenie objawowe.

Tabela 5

Termin ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze, po 10 blisterów w torebce z folii aluminiowej; po 1 torebce w pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOYAMA FACTORY FUJIFILM TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.

Adres siedziby i miejsca prowadzenia działalności producenta.

4-1, Shimo-Okui 2-Chome, Toyama-shi, Toyama, Japonia.