Avigan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AVIGAN (AVIGAN)

Composizione:

Principio attivo: favipiravir;

1 compressa contiene 200 mg di favipiravir;

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro, povidone (K30), idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, stearilfumarato di sodio, ipromellosa, biossido di titanio, talco, ossido di ferro giallo.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore giallo chiaro, rivestite con film.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Altri agenti antivirali. Favipiravir.

Codice ATC J05AX27.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Attività antivirale in vitro

La concentrazione efficace media (EC50) del favipiravir, che riduce la replicazione virale del 50%, ha dimostrato attività nei confronti di ceppi di laboratorio del virus dell'influenza di tipo A e di tipo B, risultando compresa tra 0,014 e 0,55 µg/ml.

L'EC50 nei confronti dei virus stagionali dell'influenza di tipo A e di tipo B, inclusi ceppi resistenti agli adamantani (amantadina e rimantadina), all'oseltamivir o allo zanamivir, è risultata rispettivamente compresa tra 0,03–0,94 µg/ml e 0,09–0,83 µg/ml.

L'EC50 nei confronti dei virus dell'influenza di tipo A e di tipo B resistenti agli adamantani, all'oseltamivir e allo zanamivir è risultata compresa tra 0,09–0,47 µg/ml, senza evidenza di resistenza crociata.

L'EC50 nei confronti dei virus dell'influenza di tipo A (inclusi ceppi resistenti agli adamantani, all'oseltamivir o allo zanamivir), come l'influenza suina di tipo A e l'influenza aviaria di tipo A, inclusi ceppi ad alta patogenicità (tra cui H5N1 e H7N9), è risultata compresa tra 0,06–3,53 µg/ml.

Meccanismo d'azione

Si ritiene che il favipiravir venga metabolizzato all'interno delle cellule alla sua forma ribosil-trifosfato (favipiravir RTP). Il favipiravir RTP inibisce selettivamente la RNA polimerasi coinvolta nella replicazione del virus dell'influenza. Il favipiravir RTP mostra attività differenziale nei confronti delle DNA polimerasi umane α, β e γ: a una concentrazione di 1000 µmol/l, il favipiravir RTP non ha mostrato effetto inibitorio sulla polimerasi α; ha inibito la polimerasi β tra il 9,1–13,5% e la polimerasi γ tra l'11,7–41,2%. La concentrazione inibitoria (IC50) del favipiravir RTP nei confronti della RNA polimerasi II umana è risultata pari a 905 µmol/l.

Resistenza

Non sono state osservate variazioni nella sensibilità del virus dell'influenza di tipo A al favipiravir e non sono stati identificati virus resistenti. Negli studi clinici, inclusi quelli internazionali di fase III, non è stata riportata alcuna informazione riguardo all'emergere di virus dell'influenza resistenti al favipiravir.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Concentrazione nel sangue

Nella tabella 1 riportata di seguito sono indicati i parametri farmacocinetici del favipiravir somministrato per via orale a 8 soggetti adulti sani alla dose di 1600 mg due volte al giorno nel primo giorno, seguiti da 600 mg due volte al giorno per 4 giorni, con successiva somministrazione singola di 600 mg al sesto giorno.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici del favipiravir

Variazioni della concentrazione plasmatica media di favipiravir (media ± deviazione standard)

Dopo somministrazione orale ripetuta di favipiravir per 7 giorni in volontari sani con attività AO trascurabile, il valore calcolato dell'AUC del farmaco immodificato è stato di 1452,73 μg•h/ml nel 1° giorno e di 1324,09 μg•h/ml nel 7° giorno.

Distribuzione

Quando 20 adulti sani di sesso maschile hanno assunto per via orale favipiravir alle dosi di 1200 mg due volte al giorno nel primo giorno, seguito da 800 mg due volte al giorno per 4 giorni, la concentrazione geometrica media del farmaco nel liquido seminale è stata di 18,341 μg/ml nel terzo giorno di trattamento e di 0,053 μg/ml nel secondo giorno dopo l'interruzione del trattamento. Sette giorni dopo l'interruzione del trattamento, i livelli del farmaco nel liquido seminale erano inferiori al limite quantificabile (0,02 μg/ml) in tutti i partecipanti allo studio. Il rapporto medio tra la concentrazione del farmaco nel liquido seminale e la sua concentrazione nel plasma è stato pari a 0,53 nel terzo giorno di trattamento e a 0,45 nel secondo giorno dopo l'interruzione del trattamento. Il coefficiente di legame alle proteine nel siero è stato del 53,4–54,4% (in vitro, ultracentrifugazione con filtro) a concentrazioni plasmatiche di farmaco comprese tra 0,3 e 30 μg/ml.

Metabolismo

Il favipiravir non viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP); esso viene metabolizzato principalmente dall'aldeide ossidasi (AO) e parzialmente dalla xantina ossidasi (XO) alla sua forma idrossilata. Negli studi condotti con microsomi epatici umani, la formazione dell'idrossilato è risultata compresa tra 3,98 e 47,6 pmol/mg proteina/min, con una variabilità interindividuale che ha determinato differenze nell'attività AO fino a 12 volte. Il coniugato glucuronide è stato osservato nel plasma e nelle urine umane come metabolita distinto dalla forma idrossilata.

Eliminazione

Il favipiravir viene eliminato principalmente sotto forma idrossilata attraverso le urine, con una piccola quantità di farmaco eliminata in forma immodificata. In uno studio di 7 giorni con somministrazione orale ripetuta in 6 adulti sani, la percentuale cumulativa di eliminazione urinaria del farmaco in forma immodificata e idrossilata è stata rispettivamente dello 0,8% e del 53,1% entro 48 ore dall'assunzione dell'ultima dose.

Durante uno studio farmacocinetico condotto al di fuori del Giappone, è stato riportato un aumento dei livelli plasmatici di favipiravir in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di nuove o ricorrenti infezioni pandemiche da virus influenzali in cui il trattamento con altri agenti antivirali si è dimostrato inefficace o insufficientemente efficace.

Controindicazioni.

• Gravidanza o sospetto di gravidanza: negli studi sugli animali sono stati osservati morte embrionale nei primi stadi e effetti teratogeni (vedi sezioni «Particolari avvertenze» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• Reazioni di ipersensibilità nota a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il favipiravir non viene metabolizzato dagli isoenzimi del sistema del citocromo P450 (CYP): il suo metabolismo avviene principalmente tramite l’aldeide ossidasi (AO) e parzialmente tramite la xantina ossidasi (XO). Questo farmaco inibisce AO e CYP2C8, ma non induce gli isoenzimi del sistema CYP (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Precauzioni nell’uso concomitante con altri medicinali

Tabella 2

Medicinali con cui il favipiravir deve essere usato con cautela in caso di somministrazione concomitante

In vitro, favipiravir ha inibito in modo irreversibile e dose- e tempo-dipendente l’AO e ha inibito in modo dose-dipendente il CYP2C8. Non è stata osservata attività inibitoria nei confronti della XO, mentre è stata rilevata una debole attività inibitoria nei confronti del CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Il metabolita idrossilato ha mostrato una debole attività inibitoria nei confronti del CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Non è stato osservato alcun effetto induttivo del favipiravir sui CYP.

Tabella 3

Effetto dei farmaci concomitanti sulla farmacocinetica del favipiravir

Tabella 4

Effetto del favipiravir sulla farmacocinetica dei farmaci concomitanti

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze

1. Poiché negli studi sugli animali sono stati osservati casi di morte embrionale nelle prime fasi dello sviluppo ed effetti teratogeni, non si deve somministrare Avigan alle donne con gravidanza accertata o sospetta (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
2. Prima di iniziare il trattamento, alle donne in età fertile deve essere confermato un risultato negativo del test di gravidanza. È necessario informare dettagliatamente le donne sui rischi associati all’uso di questo medicinale e raccomandare vivamente l’uso dei metodi contraccettivi più efficaci da parte della donna e del suo partner durante il trattamento con questo medicinale e per 7 giorni dopo la sua interruzione (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). In caso di sospetto di gravidanza durante il trattamento, si deve raccomandare alla donna di interrompere immediatamente l’assunzione di questo medicinale e di consultare il medico.
3. Avigan penetra nello sperma. Nei pazienti di sesso maschile che assumono questo medicinale, è necessario spiegare dettagliatamente i rischi associati al trattamento e raccomandare vivamente l’uso dei metodi contraccettivi più efficaci durante i rapporti sessuali nel periodo di trattamento e per 7 giorni dopo la sua interruzione (gli uomini devono usare il preservativo). Inoltre, ai pazienti di sesso maschile deve essere comunicato che non devono avere rapporti sessuali con donne in stato di gravidanza (vedere le sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Farmacocinetica»).
4. Prima di iniziare il trattamento, è necessario informare dettagliatamente il paziente circa l’efficacia del medicinale e i rischi associati (incluso il rischio di effetti sul feto).
5. Prima di iniziare il trattamento con Avigan, è necessario valutare attentamente la necessità del suo impiego.

Precauzioni

1. Avigan è un medicinale il cui impiego deve essere considerato solo in caso di epidemie di nuove infezioni o reinfezioni da virus influenzale, in cui altri farmaci antivirali risultino inefficaci o insufficientemente efficaci. Durante il trattamento con questo medicinale, è necessario consultare le informazioni più aggiornate e somministrare il farmaco solo ai pazienti appropriati.
2. Avigan non è efficace contro le infezioni batteriche.
3. Avigan non è indicato per l’uso nei bambini (vedere la sezione «Popolazione pediatrica»).
4. Indipendentemente dal metodo di somministrazione o dal tipo di farmaci antivirali antinfluenzali utilizzati, nei pazienti con infezione da virus influenzale sono stati segnalati casi di comportamento anomalo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire incidenti come cadute dovute a comportamento insolito, come misura precauzionale è necessario istruire i pazienti o i loro caregiver riguardo al fatto che:
   • può verificarsi un comportamento anomalo,
   • quando i pazienti vengono trattati a casa, i caregiver o altre persone devono adottare misure preventive contro incidenti come cadute, almeno per i primi 2 giorni dall’insorgenza della febbre. Forme gravi di comportamento anomalo che hanno portato a incidenti con caduta si sono verificate più frequentemente in bambini in età scolare e adolescenti. È noto che tali sintomi si manifestano maggiormente entro 2 giorni dall’inizio della febbre.

È necessario monitorare attentamente i pazienti e, in caso di comparsa di anomalie, interrompere il trattamento e adottare le misure opportune.

1. L’infezione da virus influenzale può essere complicata da infezioni batteriche o accompagnata da sintomi facilmente confondibili con quelli influenzali. In caso di infezione batterica o sospetto di infezione batterica, si devono adottare le misure opportune, come l’uso di farmaci antibatterici.
2. Avigan contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, quindi è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

È controindicato l’uso di Avigan in donne con gravidanza nota o sospetta. Negli studi sugli animali, con livelli di esposizione analoghi o inferiori all’esposizione clinica, sono stati osservati morte embrionale nelle prime fasi (in ratti) ed effetti teratogeni (in scimmie, topi, ratti e conigli).

Allattamento

Nelle donne che allattano al seno e che assumono Avigan, si deve interrompere l’allattamento. Negli studi è stato dimostrato che il principale metabolita del favipiravir, la forma idrossilata, penetra nel latte materno.

Poiché negli studi sugli animali sono stati osservati casi di morte embrionale nelle prime fasi dello sviluppo ed effetti teratogeni, non si deve somministrare Avigan alle donne con gravidanza accertata o sospetta (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Prima di iniziare il trattamento, alle donne in età fertile deve essere confermato un risultato negativo del test di gravidanza. È necessario informare dettagliatamente le donne sui rischi associati all’uso di questo medicinale e raccomandare vivamente l’uso dei metodi contraccettivi più efficaci da parte della donna e del suo partner durante il trattamento con questo medicinale e per 7 giorni dopo la sua interruzione. In caso di sospetto di gravidanza durante il trattamento, si deve raccomandare alla donna di interrompere immediatamente l’assunzione di questo medicinale e di consultare il medico.

Avigan penetra nello sperma. Nei pazienti di sesso maschile che assumono questo medicinale, è necessario spiegare dettagliatamente i rischi associati al trattamento e raccomandare vivamente l’uso dei metodi contraccettivi più efficaci durante i rapporti sessuali nel periodo di trattamento e per 7 giorni dopo la sua interruzione (gli uomini devono usare il preservativo). Inoltre, ai pazienti di sesso maschile deve essere comunicato che non devono avere rapporti sessuali con donne in stato di gravidanza per 7 giorni dopo la fine del trattamento (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Capacità di influenzare l’attenzione e la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto del favipiravir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il trattamento deve essere iniziato immediatamente dopo la comparsa di sintomi simil-influenzali.

La durata complessiva del trattamento deve essere di 5 giorni. La dose abituale di Avigan per adulti è di 1600 mg (8 compresse) per via orale due volte al giorno nel primo giorno di trattamento, seguita da 600 mg (3 compresse) per via orale due volte al giorno per i successivi 4 giorni.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (> 65 anni)

Poiché nelle persone anziane le funzioni fisiologiche sono spesso ridotte, Avigan deve essere somministrato con cautela, monitorando attentamente le condizioni generali del paziente.

Pazienti pediatrici (< 18 anni)

Il medicinale non è indicato per l'uso pediatrico.

Alterazioni della funzione epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh, 6 soggetti per ogni classe) che assumevano Avigan per via orale a una dose di 1200 mg due volte al giorno nel primo giorno e successivamente 800 mg due volte al giorno per 4 giorni, rispetto a volontari adulti sani, i valori di Cmax e AUC al quinto giorno erano rispettivamente circa 1,6 volte e 1,7 volte più elevati nei pazienti con compromissione epatica lieve e 1,4 volte e 1,8 volte più elevati nei pazienti con compromissione epatica moderata.

In pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh, 4 soggetti) che assumevano Avigan per via orale a una dose di 800 mg due volte al giorno nel primo giorno e successivamente 400 mg due volte al giorno per 2 giorni, rispetto a volontari adulti sani, i valori di Cmax e AUC al terzo giorno erano rispettivamente circa 2,1 volte e 6,3 volte più elevati.

Situazioni in cui è richiesta cautela nell'uso del medicinale

Avigan deve essere somministrato con cautela a pazienti con gotta attiva o anamnesi di gotta, nonché a pazienti con iperuricemia (in questi pazienti può aumentare il livello di acido urico nel sangue, con possibile peggioramento dei sintomi).

Pazienti pediatrici

Il medicinale non è indicato per l'uso pediatrico.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio con Avigan.

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati osservati nei soggetti che hanno partecipato agli studi clinici sull'uso del farmaco per il trattamento dell'influenza

Negli studi clinici condotti in Giappone e nello studio internazionale di Fase III (studi effettuati con dosi inferiori alla dose approvata), effetti indesiderati sono stati osservati in 100 su 501 soggetti (19,96%) nei quali è stata valutata la sicurezza d'uso del farmaco (inclusi gli scostamenti dai valori normali dei risultati degli esami di laboratorio).

Gli effetti indesiderati più comuni comprendevano l'aumento dell'acido urico nel sangue in 24 soggetti (4,79%), diarrea in 24 soggetti (4,79%), riduzione del numero di neutrofili in 9 soggetti (1,80%), aumento dei livelli di AST (glutammato-ossalacetato transaminasi) in 9 soggetti (1,80%), aumento dei livelli di ALT (glutammato-piruvato transaminasi) in 8 soggetti (1,60%).

Effetti indesiderati clinicamente significativi (osservati con farmaci analoghi)

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati clinicamente significativi con l'uso di altri farmaci antinfluenzali. È necessario osservare attentamente le condizioni dei pazienti e, in caso di comparsa di qualsiasi disturbo, interrompere il trattamento e adottare le misure appropriate.

• Shock, anafilassi.
• Pneumonia.
• Epatite fulminante, disfunzione epatica, ittero.
• Nekrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson.
• Insufficienza renale acuta.
• Riduzione del numero di leucociti, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di piastrine.
• Sintomi neurologici e psichiatrici (alterazioni della coscienza, delirio, allucinazioni, delirio, convulsioni, ecc.).
• Sebbene non sia stato stabilito un rapporto di causa-effetto, sono stati riportati sintomi psiconevrotici come comportamento anomalo, dopo l'uso di farmaci contro il virus dell'influenza, incluso il medicinale Avigan (vedi sezione «Particolari avvertenze per l'uso»).
• Colite emorragica.

Altri effetti indesiderati

Se si manifestano gli effetti indesiderati elencati di seguito, è necessario effettuare un trattamento sintomatico.

Tabella 5

Termine di scadenza.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezione.

10 compresse in un blister, 10 blister in un sacchetto di foglia di alluminio; 1 sacchetto in una scatola.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

TOYAMA FACTOR FUJIFILM TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

4-1, Shimouke 2-chome, Toyama-shi, Toyama, Giappone.