Attento® Plus 40/10/25

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO ATTENTO® PLUS 20/5/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/25 (ATTENTO® PLUS 20/5/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/25)

Skład:

Substancje czynne: olmesartanu medoxomil; amlodypiny bazyloat; hydrochlorothiazid;

Attento® Plus 20/5/12,5:

1 tabletka powlekana zawiera olmesartanu medoxomilu 20 mg, amlodypiny bazyloatu 6,944 mg (co odpowiada amlodypinie 5 mg) oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg;

Attento® Plus 40/10/12,5:

1 tabletka powlekana zawiera olmesartanu medoxomilu 40 mg, amlodypiny bazyloatu 13,888 mg (co odpowiada amlodypinie 10 mg) oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg;

Attento® Plus 40/10/25:

1 tabletka powlekana zawiera olmesartanu medoxomilu 40 mg, amlodypiny bazyloatu 13,888 mg (co odpowiada amlodypinie 10 mg) oraz hydrochlorothiazidu 25 mg;

Substancje pomocnicze:

jądro tabletu: skrobia prażelatynizowana (kukurydziana), celuloza mikrokryształowa silikowaną, sodowa sól kroskarboksylo celulozy, stearynian magnezu (pochodzenia roślinnego);

powłoka filmowa:

Attento® Plus 20/5/12,5:

Opadry II 85F24118 (alkohol polivinylowy, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172));

Attento® Plus 40/10/12,5 oraz Attento® Plus 40/10/25:

Opadry II 85F25437 (alkohol polivinylowy, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne.

Attento® Plus 20/5/12,5:

Tabletki okrągłe, pomarańczowo-białe, powlekane (średnica tabletki około 8 mm) z oznaczeniem tłoczonym „C51” po jednej stronie.

Attento® Plus 40/10/12,5:

Tabletki okrągłe, szaro-czerwone, powlekane (średnica tabletki około 9,5 mm) z oznaczeniem tłoczonym „C55” po jednej stronie.

Attento® Plus 40/10/25:

Tabletki owalne, szaro-czerwone, powlekane (średnica tabletki około 15 × 7 mm) z oznaczeniem tłoczonym „C57” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II, blokery kanałów wapniowych i środki moczopędne. Kod ATC C09D X03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Attento® Plus to lek kombinowany, zawierający olmazartan medoksymil – antagonistę receptorów angiotensyny II, amlodypinę bisylany – bloker kanałów wapniowych oraz hydrochlorotiazyd – lek moczopędny z grupy tiazydowej. Kombinacja tych trzech substancji czynnych wykazuje działanie synergistyczne i prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż każda substancja czynna stosowana oddzielnie.

Olmazartan medoksymil jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II (typu AT1), przeznaczonym do stosowania doustnego. Angiotensyna II jest głównym hormonem wazoaaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającym istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń, stymuluje syntezę i uwalnianie aldosteronu, działa kardiostymulująco oraz prowadzi do resorpcji zwrotnej sodu w nerkach. Olmazartan hamuje działanie angiotensyny II na zwężenie naczyń i wydzielanie aldosteronu poprzez blokadę receptorów AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Działanie olmazartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm olmazartanu wobec receptorów AT1 angiotensyny II prowadzi do wzrostu stężenia reniny w osoczu oraz stężenia angiotensyny I i angiotensyny II, a także do pewnego obniżenia stężenia aldosteronu w osoczu. W nadciśnieniu tętniczym olmazartan medoksymil powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie obserwowano wystąpienia nadciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym stosowaniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po odstawieniu leku. Stosowanie olmazartanu medoksymilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym raz dziennie prowadzi do skutecznego i płynnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami. Poziom działania przeciwhipertensyjnego przy stosowaniu leku raz lub dwa razy dziennie w tej samej dawce dobowej był taki sam. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, choć istotny efekt hipotensyjny pojawia się już po 2 tygodniach leczenia. Wpływ olmazartanu medoksymilu na zachorowalność i śmiertelność nie został ustalony.

W badaniu randomizowanym z zastosowaniem olmazartanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP) w grupie 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2 z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych oceniano, czy terapia olmazartanem może opóźnić czas pierwszego pojawienia się mikroalbuminurii. W ciągu średniego okresu obserwacji trwającego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmazartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwhipertensyjnymi, z wyjątkiem inhibitorów ACE lub blokerów receptorów angiotensyny (BRA).

Pierwotny punkt końcowy – czas do wystąpienia mikroalbuminurii – wydłużono o 23% przy stosowaniu olmazartanu (współczynnik ryzyka dla wystąpienia mikroalbuminurii 0,77; 95,1% przedział ufności [PU], 0,63–0,94; P = 0,01). Po skorygowaniu nieznacznych różnic wyjściowych w indeksie masy ciała, ciśnieniu tętniczym i stężeniach lipoprotein o wysokiej gęstości współczynnik ryzyka dla pierwotnego punktu końcowego wyniósł 0,75 (95,1% PU, 0,62–0,92; P = 0,006). Podobne wyniki uzyskano w analizie zgodnej z protokołem i analizie post hoc, która wykluczyła pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie badawcze. Obniżenie pierwotnego punktu końcowego przy stosowaniu olmazartanu utrzymywało się po skorygowaniu różnic w ciśnieniu tętniczym.

W drugorzędnych punktach końcowych dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych zaobserwowano 96 przypadków (4,3%) u pacjentów otrzymujących olmazartan i 94 przypadki (4,2%) u pacjentów otrzymujących placebo. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmazartanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7%) i 3 pacjentów (0,1%)), pomimo podobnej częstości występowania udarów niedokrwiennych bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6%) i 8 pacjentów (0,4%)), zawałów serca bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8%) i 26 pacjentów (1,2%)) oraz śmiertelności niezwiązanej z przyczynami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5%) i 12 pacjentów (0,5%)). Ogólna śmiertelność w grupie olmazartanu była wyższa (26 pacjentów (1,2%) i 15 pacjentów (0,7%)), głównie z powodu wyższej śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmazartanu na wyniki chorób nerek i serca u 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wyraźnie zaznaczoną niefropatią, randomizowanych w Japonii i Chinach. W ciągu średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmazartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwhipertensyjnymi, w tym inhibitorami ACE.

Pierwotny połączony punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroby nerek w stadium terminalnym, śmierci z dowolnej przyczyny) osiągnięto u 116 pacjentów w grupie olmazartanu (41,1%) i u 129 pacjentów otrzymujących placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% PU od 0,75 do 1,24); p = 0,791). Drugorzędny połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy osiągnięto u 40 pacjentów otrzymujących olmazartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). Ten połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów otrzymujących olmazartan i u 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo; ogólny wskaźnik śmiertelności wyniósł 19 (6,7%) i 20 (7,0%), częstość udarów niedokrwiennych bez śmiertelnego skutku – 8 (2,8%) i 11 (3,9%) oraz zawałów serca bez śmiertelnego skutku – 3 (1,1%) i 7 (2,5%) odpowiednio.

Amlodypina, składnik leku Attento® Plus, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje transbłonowy przenoszenie jonów wapnia przez potencjałozależne kanały typu L w sercu i mięśniach gładkich. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodypina wykazuje względną wazoselektywność i większy wpływ na komórki mięśni gładkich niż na kardiomiocyty. Działanie hipotensyjne amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego działania na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego naczyń i, w konsekwencji, do obniżenia ciśnienia tętniczego.

W nadciśnieniu tętniczym amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie obserwowano wystąpienia nadciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po odstawieniu leku.

Po podaniu w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycjach leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejszała opór naczyń nerkowych i zwiększała szybkość filtracji kłębuszkowej oraz efektywną szybkość przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji filtracji i bez wywoływania rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca oraz w badaniach klinicznych z testem wysiłkowym u pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV wg NYHA) amlodypina nie pogarszała stanu pacjentów, ocenianego pod kątem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych i objawów choroby.

W badaniu kontrolowanym z placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III–IV wg NYHA), którzy otrzymywali derywaty nasierdzi, diuretyki i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelnego skutku ani wzrostu zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszym długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę niedokrwienną serca, leczonych inhibitorami ACE, lekami z grupy nasierdzi i diuretykami w stałych dawkach, amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność ani śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów obserwowano zwiększenie przypadków rozwoju obrzęku płuc związanego z przyjmowaniem amlodypiny, jednak nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.

W celu porównania nowych form terapii lekowej przeprowadzono podwójnie ślepe randomizowane badanie zachorowalności i śmiertelności o nazwie „Badanie dotyczące zastosowania terapii przeciwhipertensyjnej i obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania zawałowi serca” (ALLHAT): amlodypina w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako terapia pierwszego wyboru oraz diuretyk tiazydowy chlortalidon w dawce 12,5–25 mg/dobę w nadciśnieniu tętniczym od lekkiego do umiarkowanego stopnia.

Wszystkich 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat podzielono losowo i obserwowano średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennego serca, w tym przebyte wcześniej zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), poziom cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofię lewej komory zdiagnozowaną za pomocą elektrokardiografii lub echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu w czasie uczestnictwa w badaniu (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym badania były zgon z powodu choroby niedokrwiennego serca lub zawał serca bez śmiertelnego skutku. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodypiną a chlortalidonom: OR 0,98 95% PU (0,90–1,07) p = 0,65. W odniesieniu do drugorzędnych punktów końcowych badania częstość wystąpienia niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego choroby sercowo-naczyniowej) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonom (10,2% i 7,7%, OR 1,38, 95% PU [1,25–1,52] p < 0,001). Jednak nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią amlodypiną a chlortalidonom (OR 0,96 95% PU [0,89–1,02] p = 0,20).

Hydrochlorothiazid to lek moczopędny z grupy tiazydowej. Mechanizm działania przeciwhipertensyjnego leków moczopędnych z grupy tiazydowej nie został w pełni poznany. Leki moczopędne z grupy tiazydowej wpływają na resorpcję elektrolitów w kanalikach nerkowych, co prowadzi do zwiększenia wydalania sodu i chloru (w przybliżeniu w równoważnych ilościach).

Działając moczopędnie, hydrochlorothiazid prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, wzrostu aktywności reniny w osoczu i zwiększenia wydzielania aldosteronu, co skutkuje zwiększeniem wydalania potasu i wodorowęglanu z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy. Ponieważ związek między poziomem reniny a wydzielaniem aldosteronu jest pośredniczony przez angiotensynę II, w warunkach stosowania hydrochlorothiazidu w połączeniu z blokerem receptorów angiotensyny II, utrata potasu z moczem spowodowana przez diuretyki tiazydowe może być zmniejszona. Po podaniu hydrochlorothiazidu moczowanie rozpoczyna się około 2 godziny później, maksymalny efekt osiąga się około 4 godziny po podaniu, a działanie utrzymuje się przez 6–12 godzin.

Zgodnie z danymi badań epidemiologicznych długotrwałe stosowanie hydrochlorothiazidu jako monoterapii przyczynia się do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i śmierci z ich powodu.

Wyniki badań klinicznych

W 12-tygodniowym, podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach równoległych z udziałem 2492 pacjentów (67% pacjentów było rasy europejskiej) stosowanie Attento® Plus 40/10/25 prowadziło do istotnie większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego niż stosowanie jednej z następujących kombinacji podwójnych: olmazartan medoksymil (40 mg) z amlodypiną (10 mg), olmazartan medoksymil (40 mg) z hydrochlorothiazidem (25 mg) oraz amlodypina (10 mg) z hydrochlorothiazidem (25 mg).

Dodatkowy efekt hipotensyjny leku Attento® Plus 40/10/25 w porównaniu z odpowiednimi kombinacjami podwójnymi wynosił od -3,8 do -6,7 mmHg (ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej), a także od -7,1 do -9,6 mmHg (ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej) i pojawił się w ciągu pierwszych dwóch tygodni.

Udział pacjentów, u których po 12 tygodniach osiągnięto docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy i < 130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą), w grupach stosujących kombinacje podwójne wyniósł 34,9–46,6%, a 64,3% przy stosowaniu Attento® Plus 40/10/25.

W drugim podwójnie ślepych, randomizowanych badaniu równoległym z udziałem 2690 pacjentów (99,9% pacjentów było rasy europejskiej) stosowanie leku Attento® Plus (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) po 10 tygodniach prowadziło do istotnie większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego niż stosowanie jednej z następujących kombinacji podwójnych: olmazartan medoksymil (20 mg) z amlodypiną (5 mg), olmazartan medoksymil (40 mg) z amlodypiną (5 mg), a także olmazartan medoksymil (40 mg) z amlodypiną (10 mg).

Dodatkowy efekt hipotensyjny Attento® Plus w porównaniu z odpowiednimi kombinacjami podwójnymi wynosił od -1,3 do -1,9 mmHg (ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej) i od -2,7 do -4,9 mmHg (ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej).

Udział pacjentów, u których po 10 tygodniach osiągnięto docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy i < 130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą), w grupach, w których stosowano kombinacje podwójne, wyniósł 42,7–49,6%, a przy stosowaniu leku Attento® Plus wyniósł 52,4–58,8%.

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego badania z udziałem 808 pacjentów (99,9% pacjentów było rasy europejskiej), u których kontrola ciśnienia tętniczego nie była osiągnięta po 8 tygodniach stosowania kombinacji olmazartan medoksymil (40 mg) i amlodypina (10 mg), stosowanie leku Attento® Plus prowadziło do większego (liczbowo) obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej (-1,8/-1,0 mmHg przy stosowaniu Attento® Plus 40/10/12,5), a także do istotnie większego statystycznie obniżenia ciśnienia tętniczego wynoszącego -3,6 / -2,8 mmHg przy stosowaniu leku Attento® Plus 40/10/25 w porównaniu z kombinacją podwójną olmazartan medoksymil (40 mg) i amlodypina (10 mg).

Leczenie Attento® Plus 40/10/25 z wykorzystaniem potrójnej kombinacji substancji czynnych prowadziło do istotnie większego procentu pacjentów, u których osiągnięto docelowe ciśnienie tętnicze, w porównaniu z leczeniem podwójną kombinacją olmazartan medoksymil (40 mg) i amlodypina (10 mg) (41,3% w porównaniu z 24,2%); natomiast stosowanie potrójnej kombinacji zawartej w leku Attento® Plus 40/10/12,5 prowadziło do wzrostu (liczbowo) procentu pacjentów, u których osiągnięto docelowe ciśnienie tętnicze, w porównaniu ze stosowaniem podwójnej kombinacji olmazartan medoksymil (40 mg) i amlodypina (10 mg), u których u tych pacjentów nie osiągnięto wystarczającej kontroli ciśnienia tętniczego (29,5% w porównaniu z 24,2%).

Działanie hipotensyjne leku Attento® Plus nie zależało od wieku i płci pacjenta, a także od obecności lub braku cukrzycy.

Inna informacja

Stosowanie łączone inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II badano w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową. Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub serca i śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Stosowanie łączone inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z niefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem przeprowadzonym w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub z obiema chorobami. Badanie to zostało wcześniej zakończone z powodu zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i przypadki wystąpienia udaru były częstsze w grupie stosującej aliskiren niż w grupie placebo, a doniesienia o reakcjach niepożądanych i poważnych reakcjach niepożądanych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie stosującej aliskiren niż w grupie placebo.

Niemelanomowy rak skóry (NMRK). Dostępne dane badań epidemiologicznych wykazały związek między łączną dawką hydrochlorothiazidu a rozwojem NMRK. Jedno badanie objęło populację 71533 pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym (BKC) i 8629 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym (PKC), którzy byli porównywani odpowiednio z 1430833 i 172462 uczestnikami grup kontrolnych. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorothiazidu (łączna ≥ 50000 mg) wiązano ze skorygowanym szansami (SS) 1,29 (95% przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla BKC i 3,98 (95% PU: 3,68–4,31) dla PKC. Wyraźna zależność między łączną dawką a odpowiedzią organizmu obserwowano zarówno dla BKC, jak i dla PKC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (PKC) a działaniem hydrochlorothiazidu: 633 pacjentów z rakiem wargi porównywano z 63067 uczestnikami grupy kontrolnej z wykorzystaniem strategii doboru z uwzględnieniem ryzyka. Wykazano związek między łączną dawką a odpowiedzią: skorygowane SS wynosiło 2,1 (95% PU: 1,7–2,6), co wzrastało do SS 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~ 25000 mg) i SS 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej łącznej dawce (~ 100000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka.

U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu olmazartan medoksymil, amlodypina i hydrochlorothiazid nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę każdej z tych substancji osobno.

Po podaniu doustnym Attento® Plus zdrowym ochotnikom dorosłym maksymalne stężenie olmazartan medoksymil, amlodypina i hydrochlorothiazid w osoczu osiągane jest odpowiednio po 1,5–3 godzinach, 6–8 godzinach i 1,5–2 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania olmazartan medoksymil, amlodypina i hydrochlorothiazid w składzie leku Attento® Plus odpowiadają tym przy ich stosowaniu w postaci podwójnej kombinacji olmazartan medoksymil i amlodypina z hydrochlorothiazidem w postaci leku pojedynczego lub przy ich stosowaniu w postaci podwójnej kombinacji olmazartan medoksymil i hydrochlorothiazid z amlodypiną w postaci leku pojedynczego. Biodostępność leku Attento® Plus nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Olmazartan medoksymil

Wchłanianie i rozkład

Olmazartan medoksymil to lek prolek. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit olmazartan pod wpływem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. W osoczu lub produktach wydalania nie wykryto nieprzekształconego olmazartan medoksymil ani bocznego łańcucha grupy medoksymilowej. Średnia absolutna biodostępność olmazartanu w postaci tabletek wynosiła 25,6%.

Średnie maksymalne stężenie (Cmax) olmazartanu w osoczu osiągane jest około 2 godziny po podaniu doustnym. Stężenie olmazartanu w osoczu wzrasta w przybliżeniu liniowo wraz ze wzrostem dawki jednorazowej do 80 mg.

Pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmazartanu, dlatego olmazartan medoksymil można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Nie wykazano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce olmazartanu w zależności od płci pacjenta. Olmazartan silnie wiąże się z białkami krwi (99,7%), jednak ryzyko klinicznie istotnej konkurencyjnej interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami krwi jest wystarczająco niskie, co potwierdza brak takiej interakcji między olmazartan medoksymil a warfaryną. Wiązanie olmazartanu z komórkami krwi jest nieznaczne. Średni objętość rozkładu po podaniu dożylnej jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Ogólny klirens osoczowy olmazartanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19%) i jest stosunkowo mały w porównaniu z przepływem krwi wątrobowej (około 90 l/godz.). Po jednorazowym podaniu doustnym olmazartan medoksymil znakowanego izotopem 14C,

10–16% substancji radioaktywnej obserwowano w moczu (większość w ciągu 24 godzin po podaniu), a reszta substancji radioaktywnej była wydalana z kałem. Na podstawie dostępności systemowej wynoszącej 25,6% można obliczyć, że wchłonięty olmazartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i układem wątrobowo-żółciowym (około 60%). Cała wykryta radioaktywność została zidentyfikowana jako olmazartan. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Obieg jelitowo-wątrobowy olmazartanu jest minimalny. Ponieważ większość olmazartanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie u pacjentów z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania olmazartanu po wielokrotnym podaniu doustnym waha się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po 2–5 dniach stosowania, a po 14 dniach wielokrotnego stosowania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. i nie zależał od dawki leku.

Interakcje lekowe

Lek wiążący kwasy żółciowe – kolesewelam

Jednoczesne podawanie 40 mg olmazartan medoksymil i 3750 mg kolesewelam chlorowodoranu u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax o 28% i zmniejszenia AUC o 39% dla olmazartanu. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4% i 15% odpowiednio, obserwowano, gdy olmazartan medoksymil podawano 4 godziny przed przyjęciem kolesewelam chlorowodoranu. Okres półtrwania olmazartanu zmniejszał się o 50–52% niezależnie od tego, czy leki podawano łącznie, czy przyjmowanie olmazartanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem kolesewelam chlorowodoranu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodypina

Wchłanianie i rozkład

Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po przyjęciu. Absolutna biodostępność niezmienionej substancji wynosi około 64–80%. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania amlodypiny.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania z osocza waha się od 35 do 50 godzin i pozostaje niezmieniony przy codziennym jednorazowym stosowaniu. Amlodypina jest znacznie metabolizowana z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. Oколо 60% przyjętej dawki jest wydalane z moczem, z czego

10% w niezmienionej formie.

Hydrochlorothiazid.

Po podaniu doustnym hydrochlorothiazidu w połączeniu z olmazartan medoksymil średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorothiazidu wynosił 1,5–2 godziny od momentu przyjęcia. Hydrochlorothiazid wiąże się z białkami osocza krwi w 68%, a jego pozorny objętość rozkładu wynosi 0,83–1,14 l/kg.

Wchłanianie i rozkład

Hydrochlorothiazid w organizmie człowieka nie jest metabolizowany i prawie w całości jest wydalany w niezmienionej formie z moczem. Po podaniu doustnym około 60% dawki jest wydalane w niezmienionej formie w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250–300 ml/min. Okres półtrwania końcowego – około 10–15 godzin.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uprościła wymagania dotyczące dostarczenia wyników badań Attento® Plus dotyczących pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym należących do wszystkich podgrup pediatrycznych.

Pacjenci starsi (w wieku powyżej 65 lat)

U pacjentów starszych (65–75 lat) z nadciśnieniem tętniczym pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) olmazartanu w stanie stacjonarnym było około 35% wyższe niż u młodszych pacjentów, a u pacjentów w wieku ≥ 75 lat – około 44% wyższe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Częściowo można to wyjaśnić obniżoną funkcją nerek średniego stopnia u pacjentów tej grupy. Jednak zalecane dawki dla pacjentów starszych są takie same jak dla innych pacjentów, choć przy zwiększaniu dawki należy zachować ostrożność. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu u osób starszych i młodych można porównać. U pacjentów starszych obserwuje się tendencję do obniżenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości jej AUC i wydłużenia okresu półtrwania. W tym badaniu zwiększenie wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca mieściły się w zakresie oczekiwanym dla pacjentów tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Biorąc pod uwagę dostępne dane, można uznać, że u osób starszych (zarówno zdrowych, jak i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym) klirens systemowy hydrochlorothiazidu jest niższy niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego, średniego i ciężkiego stopnia AUC olmazartanu w stanie stacjonarnym była odpowiednio o 62%, 82% i 179% wyższa niż u zdrowych ochotników (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Farmakokinetyka olmazartan medoksymilu u pacjentów poddawanych hemodializę nie była badana. Amlodypina jest znacznie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. Dziesięć procent substancji jest wydalane z moczem w niezmienionej formie. Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu nie koreluje ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Pacjentom tym amlodypinę można przepisać w dawkach standardowych. Amlodypina nie jest usuwana podczas hemodializy. Okres półtrwania hydrochlorothiazidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jest wydłużony.

Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmazartanu były o 6% i o

65% wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Frakcja niezwiązana olmazartanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby wynosiła odpowiednio 0,26%, 0,34% i 0,41%. Przy wielokrotnym podawaniu średnia AUC olmazartanu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia była o 65% wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmazartanu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne. Olmazartan medoksymil nie był oceniany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby obserwuje się obniżenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60% (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę hydrochlorothiazidu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Kombinacja olmazartan medoksymil/amlodypina/hydrochlorothiazid

Badania toksyczności przy wielokrotnym podawaniu przeprowadzone na szczurach wykazały, że przy jednoczesnym podawaniu olmazartan medoksymil, amlodypina i hydrochlorothiazid nie obserwowano nasilenia wcześniej znanych toksycznych efektów każdej z substancji osobno, ani pojawienia się nowej toksyczności, a także nie obserwowano żadnego synergizmu toksycznych efektów. Ponieważ profil bezpieczeństwa substancji czynnych osobno jest dobrze poznany, nie przeprowadzono dodatkowych badań mutagenności, kancerogenności i toksyczności w odniesieniu do układu rozrodczego dla Attento® Plus.

Olmazartan medoksymil

W badaniach chronicznej toksyczności na szczurach i psach efekty olmazartan medoksymil były podobne do innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: wzrost stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), objawy histologiczne uszkodzenia nerek (uszkodzenia regeneracyjne nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, poszerzenie kanalików). Te działania niepożądane spowodowane działaniem farmakologicznym olmazartan medoksymil obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptorów AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez doustne przyjmowanie chlorku sodu. Podobnie jak inne antagoniści receptorów AT1, olmazartan medoksymil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro, ale nie in vivo. Ogólnie wyniki kompleksowego badania genotoksyczności wskazują, że działanie genotoksyczne olmazartanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

Olmazartan medoksymil nie wywierał działania kancerogennego ani u szczurów, ani u myszy transgenicznych.

W badaniach toksyczności narządów rozrodczych na szczurach olmazartan medoksymil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmazartan medoksymil obserwowano zmniejszoną przeżywalność potomstwa i u samic otrzymujących lek w późnych stadiach ciąży i podczas laktacji stwierdzono rozszerzenie miedniczek nerkowych. Fetotoksyczność u królików nie była obserwowana.

Amlodypina

Toxyczność reprodukcyjna

Badania funkcji rozrodczych na szczurach i myszach wykazały opóźnienie porodu, wydłużenie czasu skurczów i zmniejszenie przeżywalności potomstwa przy podawaniu dawek około 50 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Zaburzenia płodności

Nie wykazano wpływu na płodność u szczurów, które otrzymywały amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8 razy* przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, wynoszącą 10 mg, przeliczoną na mg/m²). W innym badaniu, w którym samce szczurów otrzymywały amlodypinę bisylan przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka przeliczoną na mg/m², zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości plemników, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Kancerogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały amlodypinę z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach obliczonych do odtworzenia dawek 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały oznak kancerogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy odpowiada maksymalnej zalecanej dawce 10 mg przeliczonej na mg/m², a dla szczurów – dwukrotnie wyższa niż maksymalna zalecana dawka) była bliska maksymalnej dawce tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały efektów związanych z lekiem na poziomie genów lub chromosomów.

*Przy założeniu masy ciała pacjenta 50 kg.

Hydrochlorothiazid

W niektórych modelach eksperymentalnych badania hydrochlorothiazidu wykazały niejednoznaczne wyniki dotyczące działania genotoksycznego i kancerogennego. Zgodnie z dostępnymi danymi badań epidemiologicznych u ludzi obserwowano zwiększone ryzyko rozwoju niemelanomowego raka skóry przy zwiększaniu łącznej dawki hydrochlorothiazidu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne.

Attento® Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których terapia kombinowana olmesartanem medoxomilem i amlodypiną nie zapewnia odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego.

Attento® Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą kombinacji olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu stosowanych w postaci leku dwuskładnikowego (olmesartan medoxomil i amlodypina lub olmesartan medoxomil i hydrochlorotiazyd) oraz leku jednoskładnikowego (hydrochlorotiazyd lub amlodypina).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny, pochodne sulfanilamidów (ponieważ hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfanilamidu) lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Utrzymująca się hipokaliemia, hiperkalcemia, hiponatremia oraz klinicznie wyrażona hiperurykemia.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, cholestaza oraz obturacja dróg żółciowych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).
• Lek nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży ani u kobiet planujących zajście w ciążę. W przypadku potwierdzenia ciąży podczas leczenia tym lekiem, należy niezwłocznie przerwać jego stosowanie i zastąpić lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Wspólne stosowanie leku Attento® Plus z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).
• Z uwagi na zawartość amlodypiny, Attento® Plus jest również przeciwwskazany u pacjentów z:
  • wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym);
  • ciężką hipotensją tętniczą;
  • zaburzeniami odpływu krwi z lewej komory serca (np. przy zwężeniu aorty w stopniu ciężkim);
  • niestabilną hemodynamicznie niewydolnością serca po ostrym zespole wieńcowym.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Możliwe interakcje związane z kombinacją substancji czynnych w Attento® Plus

Wspólne stosowanie niezalecane

Leki litu

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i rzadziej z antagonistami receptora angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczność. Ponadto tiazydy obniżają klirens nerkowy litu, co może zwiększać ryzyko jego działania toksycznego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania Attento® Plus i leków litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania Attento® Plus i leków litu zaleca się regularne monitorowanie stężenia litu w surowicy.

Wspólne stosowanie wymaga ostrożności

Baklofen

Możliwe wzmocnienie działania hipotensyjnego.

Leki przeciwnowotworne niesteroidowe (NLPZ)

NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) oraz nieselektywne NLPZ, mogą osłabiać działanie hipotensyjne diuretyków tiazydowych i antagonistów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek) jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i inhibitorów cyklooksygenazy może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Kombinację tę należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych. Dlatego na początku takiej terapii zaleca się regularne ocenianie funkcji nerek oraz monitorowanie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Wspólne stosowanie wymagające uwagi

Amifostyna

Możliwe wzmocnienie działania hipotensyjnego.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Działanie hipotensyjne leku Attento® Plus może być wzmocnione podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami hipotensyjnymi.

Alkohol, barbiturany, leki przeciwbólowe odurzające i leki przeciwdepresyjne

Możliwe wzmocnienie hipotensji ortostatycznej.

Potencjalne interakcje związane z olmesartanem medoxomilem

Wspólne stosowanie niezalecane

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II lub aliskiren

Wyniki badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) związana z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku działającego na układ RAA (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Leki wpływające na poziom potasu

Jednoczesne stosowanie z diuretykami zabezpieczającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą zwiększać poziom potasu (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku przepisywania leków wpływających na poziom potasu w połączeniu z Attento® Plus zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Dalsze informacje

Lek wiążący kwasy żółciowe – kolesewelam

Wspólne stosowanie kolesewelamu chlorowodorku, wiążącego kwasy żółciowe, zmniejsza wpływ systemowy i stężenie szczytowe olmesartanu w osoczu krwi oraz skraca okres półtrwania. Przyjmowanie olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem chlorowodorkiem zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem chlorowodorkiem (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Stwierdzono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmesartanu medoxomilu po leczeniu lekami przeciwwskazami (wodorotlenkami magnezu i glinu).

Wpływ olmesartanu medoxomilu na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny lub farmakokinetykę cyfogstyny jest nieistotny. Wspólne stosowanie olmesartanu medoxomilu z prawastatyną nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tych leków u zdrowych ochotników.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego działania hamującego olmesartanu na enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 człowieka in vitro oraz stwierdzono minimalny lub zerowy efekt indukcyjny na aktywność cytochromu P450 szczurów. W związku z tym nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji między olmesartanem a lekami, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem wymienionych wyżej enzymów cytochromu P450.

Potencjalne interakcje związane z amlodypiną

Wspólne stosowanie wymaga ostrożności

Inhibitory CYP3A4

Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, makrolidami takimi jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamilem lub diltiazemem) działanie amlodypiny może być znacznie wzmocnione. Objawy tych zmian farmakokinetycznych u pacjentów starszych mogą być bardziej wyrażone. Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji. Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów. W związku z tym może być konieczna obserwacja kliniczna i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Podczas jednoczesnego stosowania znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę zarówno podczas, jak i po terapii wspomagającej, szczególnie w przypadku terapii wspomagającej silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny).

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrastać biodostępność leku, co objawia się wzmocnieniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach po podaniu werapamilu i dożylnej iniekcji dantrolenu obserwowano migotanie komór i kolaps sercowo-naczyniowy z końcowym skutkiem śmiertelnym związanym z rozwojem hiperkaliemii. Ze względu na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów podatnych na rozwój złośliwej hipertermii, a także w trakcie leczenia złośliwej hipertermii, zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina.

Wpływ amlodypiny na działanie innych leków

Działanie hipotensyjne amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W badaniach klinicznych interakcji lekowych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, cyfogstyny ani warfaryny.

Symwastatyna. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg i symwastatyny 80 mg prowadziło do zwiększenia działania symwastatyny o 77% w porównaniu z przyjmowaniem samej symwastatyny. Dawkę symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę nie powinno przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny, konieczne jest regularne monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny). Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR z amlodypiną może zwiększać działanie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. W prospektywnym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki obserwowano średnie zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny o 40% podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną. Jednoczesne stosowanie Attento® Plus z cyklosporyną może nasilać działanie cyklosporyny. Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną należy rozważyć konieczność monitorowania minimalnego stężenia cyklosporyny we krwi i, w razie potrzeby, zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Potencjalne interakcje związane z hydrochlorotiazydem

Wspólne stosowanie niezalecane

Leki wpływające na poziom potasu

Działanie kaliczne hydrochlorotiazydu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) może być wzmocnione podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami prowadzącymi do utraty potasu i hipokaliemii (np. inne diuretyki kaliczne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G lub pochodne kwasu salicylowego). Dlatego takie jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Wspólne stosowanie wymaga ostrożności

Sole wapnia

Podczas jednoczesnego stosowania z diuretykami tiazydowymi możliwe jest zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia jego wydalania. W przypadku konieczności przepisywania leków wapnia konieczne jest monitorowanie jego stężenia w surowicy i odpowiednie dostosowanie dawki.

Smolny cholestyramina i cholestipol

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic wymienników anionowych.

Glikozydy serca

Hipokaliemia lub hipomagnezemia spowodowana stosowaniem diuretyków tiazydowych sprzyja wystąpieniu arytmii serca wywołanej przez glikozydy serca.

Leki, których działanie zależy od zaburzeń stężenia potasu w surowicy krwi

W przypadku jednoczesnego stosowania Attento® Plus z lekami, których działanie zależy od zaburzeń stężenia potasu w surowicy krwi (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne), a także z poniższymi lekami wywołującymi tachykardię torsade de pointes (tachykardię komorową), w tym niektóre leki przeciwarytmiczne (przy czym hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii torsade de pointes (tachykardia komorowa)), zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi i EKG.

• Leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dizepiramid).
• Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid).
• Niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryd, sulthiapyrd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol).
• Inne leki (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, wincamina dożylne).

Niedepolaryzujące leki mięśniowe (np. tubokuraryna)

Możliwe wzmocnienie reakcji organizmu na działanie miorelaksantów podczas stosowania z hydrochlorotiazydem.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperiden)

Z powodu obniżenia ruchomości przewodu pokarmowego oraz spowolnienia opróżniania żołądka biodostępność diuretyków tiazydowych może wzrastać.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina)

Diuretyki tiazydowe mogą wpływać na tolerancję glukozy podczas leczenia. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwcukrzycowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metformina

Z uwagi na ryzyko rozwoju kwasicy mlecznej spowodowanej czynnościową niewydolnością nerek, która może wystąpić podczas stosowania hydrochlorotiazydu, metforminę należy stosować z ostrożnością.

Blokery beta-adrenergiczne i diazoksyd

Działanie hiperglikemiczne blokerów beta i diazoksydu może być wzmocnione przez diuretyki tiazydowe.

Aminy wazopresyjne (np. noradrenalina)

Działanie amin wazopresyjnych może być osłabione.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon, allopurinol)

Może być konieczna korekta dawki leków urykosurycznych, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać częstość reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amantadyna

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Pod wpływem diuretyków tiazydowych może zmniejszać się wydalanie leków cytotoksycznych z moczem i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Salicylany

Podczas stosowania salicylanów w wysokich dawkach hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa

W pojedynczych przypadkach opisywano rozwój anemii hemolitycznej po jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metildopy.

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny może zwiększać się ryzyko wystąpienia hiperurykemii i powikłań podagrycznych.

Tetracykliny

Podczas jednoczesnego stosowania tetracykliny i diuretyków tiazydowych zwiększa się ryzyko podwyższenia stężenia mocznika spowodowanego przez tetracykliny. Doksycykliny ta interakcja najprawdopodobniej nie dotyczy.

Особливости stosowania.

Pacjenci z hipowolemia lub niedoborem sodu

U pacjentów z hipowolemią i/lub hiponatremią, które powstały w wyniku intensywnej terapii diuretykami, ograniczenia spożycia soli w diecie, biegunki lub wymiotów, może wystąpić hipotensja objawowa, szczególnie po przyjęciu pierwszej dawki. Zaleca się wyeliminowanie tych stanów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Attento® Plus lub zapewnienie starannego obserwowania pacjenta na początku leczenia.

Inne stany towarzyszące aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Pacjenci, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek w dużym stopniu zależą od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki wpływające na ten układ ostrą hipotensją tętniczą, azotemią, oligurią lub rzadko — ostrą niewydolnością nerek.

Hipertensja nerek-naczyniowa

Stosowanie leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się z zwiększonym ryzykiem ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

Podczas stosowania leku Attento® Plus pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi. Stosowanie leku Attento® Plus nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Oсобливости stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może wystąpić azotemia związana z terapią diuretykami tiazydowymi. W przypadku widocznego postępu zaburzeń funkcji nerek konieczna jest staranna ocena schematu leczenia, w tym możliwość odstawienia terapii diuretykami.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Attento® Plus u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (np. klirens kreatyniny < 12 ml/min).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcje „Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”, „Farmakokinetyka”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz w warunkach starannego monitorowania funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się ekspozycję na amlodypinę i olmesartan medoksomil (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ponadto u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej w wyniku terapii diuretykami tiazydowymi mogą wywołać śpiączkę wątrobowa. Attento® Plus należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby przyjmowanie amlodypiny należy rozpocząć od najniższej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. Attento® Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zwężenie ujścia aorty lub zastawki mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Z uwagi na zawartość amlodypiny w składzie Attento® Plus, podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu leku pacjentom ze zwężeniem ujścia aorty lub zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwhypertensyjne hamujące układ renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie leku Attento® Plus nie jest zalecane tym pacjentom.

Zaburzenia metaboliczne i endokrynne

Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi może być zaburzona tolerancja glukozy. Pacjentom z cukrzycą może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych (patrz sekcja „Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Podczas terapii diuretykami tiazydowymi może ujawnić się utajona cukrzyca.

Podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów to skutki uboczne, które są znane jako związane z terapią diuretykami tiazydowymi.

U niektórych pacjentów podczas leczenia diuretykami tiazydowymi może wystąpić hiperurykemia lub objawy podagry.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Każdemu pacjentowi przyjmującemu leki moczopędne należy okresowo, w odpowiednich odstępach czasu, oznaczać poziom elektrolitów w surowicy krwi.

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i alkalozę hipochlorymową). Objawami wstępnymi zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargia, senność, niepokój, bóle mięśni lub skurcze, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty (patrz sekcja „Skutki uboczne”).

Ryzyko hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z gwałtownym wzrostem diurezy, u osób otrzymujących niewystarczającą ilość elektrolitów z pożywieniem oraz u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kortykosteroidy lub ACTH (patrz sekcja „Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Z drugiej strony, z powodu hamującego działania olmesartanu medoksomilu, składnika leku Attento® Plus, na receptory angiotensyny II (AT1), może wystąpić hiperkaliemia, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub niewydolnością serca, a także u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów z grupy ryzyka zalecana jest staranna kontrola poziomu potasu w surowicy krwi. Podczas stosowania leków moczopędnych zatrzymujących potas, suplementów potasu, zastępców soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podnieść poziom potasu w surowicy krwi (np. heparyna), w połączeniu z lekiem Attento® Plus (patrz sekcja „Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”) należy zachować ostrożność i częściej kontrolować poziom potasu.

Brak dowodów, że olmesartan medoksomil może osłabiać lub zapobiegać hiponatremii wywołanej przez diuretyki. Deficyt chloru jest zazwyczaj łagodny i nie wymaga leczenia.

Diuretyki tiazydowe mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować przemijające, lekkie podwyższenie jego poziomu w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia.

Hipokalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Przed przeprowadzeniem badania funkcji gruczołów przytarczyc należy odstawić diuretyki tiazydowe.

Udowodniono, że diuretyki tiazydowe zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może rozwijać się hiponatremia rozcieńczeniowa.

Leki litowe

Tak jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie Attento® Plus i leków litowych nie jest zalecane (patrz sekcja „Wzajemne oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Niewydolność serca

Z uwagi na hamowanie układu angiotensyna-aldosteron możliwe jest zaburzenie funkcji nerek u podatnych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagonistami receptorów angiotensyny może towarzyszyć oligurii i/lub postępującej azotemii oraz (rzadko) ostrej niewydolności nerek i/lub śmierci.

Pacjentom z niewydolnością serca leczenie należy prowadzić z ostrożnością. W długotrwałym badaniu z randomizacją i kontrolą placebo amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o rozwoju obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ te leki mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba jelit typu celiakii

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, która rozwijała się kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan; przyczyną jej powstania jest najprawdopodobniej lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u takich pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli takie objawy występują u pacjenta podczas leczenia olmesartanem i przy braku innych oczywistych przyczyn, należy natychmiast odstawić lek olmesartan i nie wznawiać jego przyjmowania. Jeśli biegunka nie ustępuje w ciągu tygodnia po odstawieniu leku, należy rozważyć konieczność konsultacji z odpowiednim specjalistą (np. gastroenterologiem).

Efuzja naczyniówki, ostrość krótkowzroczności i jaskra z zamkniętym kątem

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, wiązano z reakcją idiosynkrazji prowadzącą do efuzji naczyniówki z zaburzeniami wzroku, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawami są m.in. ostre zmniejszenie ostrości wzroku i ból oczu. Pojawiają się one zazwyczaj w ciągu kilku godzin do jednego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku.

Pierwszymi działaniami jest jak najszybsze odstawienie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe nie jest kontrolowane, może być konieczna decyzja o natychmiastowym leczeniu terapeutycznym lub chirurgicznym. Czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry z zamkniętym kątem może być wcześniejsza alergia na sulfonamidy lub penicylinę (patrz sekcja „Skutki uboczne”).

Ciąża

Antagoniści receptorów angiotensyny II nie powinny być rozpoczynani w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii antagonistą receptorów angiotensyny II jest uznawana za konieczną, pacjentkom planującym zajść w ciążę, należy zmienić terapię przeciwhypertensyjną na alternatywną, która ma udokumentowany profil bezpieczeństwa w ciąży. Attento® Plus nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani kobiety planujące zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci i młodzież

Attento® Plus nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dawkę leku należy zwiększać z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Fotosensybilizacja

Opisywano przypadki reakcji fotosensybilizacji podczas stosowania diuretyków tiazydowych (patrz sekcja „Skutki uboczne”). W przypadku wystąpienia fotosensybilizacji podczas leczenia lekiem Attento® Plus zaleca się przerwanie terapii. W razie konieczności ponownego przepisania diuretyku zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed działaniem światła słonecznego lub sztucznego promieniowania UV.

Nieczerniakowy rak skóry (NRSK)

W dwóch epidemiologicznych badaniach opartych na danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów, wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu obserwowano zwiększone ryzyko rozwoju NRSK (rak komórek podstawnych (RKP) i rak komórkowy płaski (RKP)). Efekty fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu mogą odgrywać rolę w mechanizmie rozwoju NRSK.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NRSK i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem wszelkich nowych uszkodzeń oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. W celu minimalizacji ryzyka wystąpienia raka skóry pacjentom należy zalecać możliwe środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieni UV oraz odpowiednią ochronę w przypadku takiego oddziaływania. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast przebadać, w tym za pomocą badań histologicznych próbek uzyskanych metodą biopsji. U pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NRSK, może również zaistnieć konieczność ponownego rozważenia stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również sekcja „Skutki uboczne”).

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu bardzo rzadko obserwowano wystąpienie ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). W wyniku przyjęcia hydrochlorotiazydu obrzęk płuc rozwija się zazwyczaj w ciągu kilku minut lub godzin. Początkowe objawy to duszność, gorączka, pogorszenie funkcji płuc i hipotensja. W przypadku podejrzenia ARDS należy odstawić Attento® Plus i przeprowadzić odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazyd nie powinien być stosowany u pacjentów, którzy wcześniej przechorowali ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Inne

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwhypertensyjnych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować zarówno u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową, jak i u pacjentów bez nich, ale częściej występują u pacjentów z wymienionymi chorobami w wywiadzie.

Opisywano nasilenie lub aktywację toczeńca układowego podczas stosowania diuretyków tiazydowych.

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, działanie hipotensyjne olmesartanu u pacjentów o ciemnej skórze jest nieco słabsze niż u przedstawicieli innych ras. Jednak w jednym z trzech badań klinicznych leku Attento® Plus, w którym brali udział przedstawiciele rasy czarnoskórej (30%), ten efekt nie został zaobserwowany (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce o powłoce filmowej, a zatem uznaje się go za praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Attento® Plus nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani kobiety planujące zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Oсобливости stosowania”).

Olmesartan medoksomil

Stosowanie antagonistów angiotensyny II nie jest zalecane kobietom w pierwszym trymestrze ciąży (patrz sekcja „Oсобливости stosowania”). Stosowanie antagonistów angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Oсобливости stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie konkretnych wniosków, jednakże niewielkie ryzyko takich efektów nie można całkowicie wykluczyć. Można założyć, że istnieje podobne ryzyko w odniesieniu do antagonistów receptorów angiotensyny II, ponieważ nie przeprowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych tych leków. Kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się przejście na inne leki przeciwhypertensyjne, których bezpieczeństwo w ciąży zostało udokumentowane, chyba że nie ma pilnej potrzeby stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II. W przypadku wykrycia ciąży należy natychmiast odstawić antagoniści receptorów angiotensyny II i w razie potrzeby przepisać leczenie alternatywne.

W drugim i trzecim trymestrze antagoniści receptorów angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II począwszy od drugiego trymestru ciąży konieczna jest kontrola funkcji nerek i procesu kostnienia czaszki u płodu za pomocą USG. Noworodki matek, które przyjmowały antagoniści receptorów angiotensyny II, należy obserwować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Oсобливости stosowania”).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Wyniki badań eksperymentalnych na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Biorąc pod uwagę mechanizm działania hydrochlorotiazydu, jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może powodować zaburzenia krążenia płodowo-łożyskowego i szkodliwie wpływać na płód i noworodka, powodując żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i trombocytopenię.

Hydrochlorotiazyd nie jest wskazany do leczenia wodobrzusza u ciężarnych, nadciśnienia tętniczego w ciąży ani przedrzucawki, ponieważ może powodować zmniejszenie objętości osocza i hipoperfuzję łożyska i przy tym nie przynosi odpowiedniej korzyści terapeutycznej.

Hydrochlorotiazyd nie jest również zalecany do leczenia nadciśnienia tętniczego u ciężarnych, z wyjątkiem tych pojedynczych przypadków, gdy nie można przepisać innych leków.

Amlodypina

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych kobiet nie wykazały, że amlodypina lub inne blokery kanałów wapniowych wywierają szkodliwy wpływ na zdrowie płodu. Jednak istnieje ryzyko przedłużenia czasu trwania porodu.

Z uwagi na powyższe Attento® Plus jest przeciwwskazany w ciąży i kobietom planującym zajście w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Oсобливости stosowania”).

Karmienie piersią

W okresie karmienia piersią Attento® Plus nie jest zalecany. W okresie karmienia piersią, szczególnie noworodków lub wcześniaków, zaleca się stosowanie leków alternatywnych, których bezpieczeństwo u ciężarnych zostało udokumentowane.

Olmesartan wydzielany jest do mleka u ssących szczurów. Nie wiadomo jednak, czy olmesartan wydzielany jest z mlekiem matki u kobiet. Amlodypina wydzielana jest do mleka kobiet. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacowano w zakresie międzykwartylowym na 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlę nie jest znany.

Hydrochlorotiazyd wydzielany jest do mleka kobiet w niewielkich ilościach. Diuretyki tiazydowe w wysokich dawkach, powodując intensywną diurezę, mogą hamować produkcję mleka.

Stosowanie Attento® Plus w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Jeśli Attento® Plus jest jednak stosowany w okresie karmienia piersią, jego dawka powinna być jak najniższa.

Plodność

Opisywano przypadki, w których u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych występowały odwracalne zmiany biochemiczne w głowie plemnika. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niepożądane działanie na płodność samców (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Badania wpływu leku Attento® Plus na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami nie były prowadzone. Należy jednak wziąć pod uwagę, że u pacjentów przyjmujących leki przeciwhypertensyjne może czasem wystąpić zawroty głowy, ból głowy, nudności lub zmęczenie, co może pogorszyć ich reakcję. Należy zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Zalecana dawka leku Attento® Plus to 1 tabletka dziennie.

Attento® Plus 20/5/12,5 można przepisać pacjentom, u których nie osiąga się odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego przy stosowaniu olmazaryny medoksymilu w dawce 20 mg oraz amlodypiny w dawce 5 mg w postaci leku kombinowanego.

Attento® Plus 40/10/12,5 można przepisać pacjentom, u których nie osiąga się odpowiedniej kontroli ciśnienia tętnicz游戏副本

Efekty uboczne.

Badania bezpieczeństwa leku Attento® Plus przeprowadzono w trakcie badań klinicznych z udziałem 7826 pacjentów, którzy otrzymywali olmesartan medoxomil w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem.

W tabeli 1 przedstawiono efekty uboczne związane z lekiem Attento® Plus, wykryte w trakcie badań klinicznych, badań pokrejgowych oraz wynikające ze zgłoszeń spontanicznych, jak również efekty uboczne obserwowane podczas stosowania każdego z aktywnych składników leku oddzielnie – olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu – na podstawie ich znanych profili bezpieczeństwa.

Najczęstszymi efektami ubocznymi zgłaszanymi podczas leczenia lekiem Attento® Plus były obrzęk obwodowy, ból głowy i zawroty głowy.

Do klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następujące kryteria:

bardzo często (≥ 1/10);

często (≥ 1/100 do < 1/10);

rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100);

rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000);

bardzo rzadko (< 1/10000);

nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Przegląd działań niepożądanych po stosowaniu leku Attento® Plus oraz każdej z jego substancji czynnych oddzielnie

* W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmészartanu.

Zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy, której rozwój w czasie wiązano z przyjmowaniem blokerów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Niemelanomowy rak skóry (NMSC): na podstawie dostępnych danych badań epidemiologicznych stwierdzono zależność od dawki skumulowanej między przyjmowaniem hydrochlorotiazydu a ryzykiem wystąpienia niemelanomowego raka skóry (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Farmakodynamika”).

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które wykryto podczas badań klinicznych lub w okresie po rejestracyjnym stosowania leku złożonego o stałym składzie substancji czynnych – olmészartanu medoksomilu i amlodypiny – i o których nie zgłaszano jeszcze podczas stosowania ATTENTO® PLUS, olmészartanu medoksomilu lub amlodypiny oddzielnie, albo też zgłaszano o nich częściej przy stosowaniu kombinacji podwójnej (tabela 2).

Tabela 2

Kombinacja olmészartanu medoksomilu i amlodypiny

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub stosowania po rejestracji leku w postaci stałej kombinacji substancji czynnych – ołmiesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu – i o których wcześniej nie informowano podczas stosowania leku ATТЕNТО® ПЛЮС, ołmiesartanu medoksomilu lub hydrochlorotiazydu oddzielnie, albo też informacje o których napływały częściej przy stosowaniu podwójnej kombinacji (tabela 3).

Tabela 3

Kombinacja ołmiesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletów w blistrze; 2 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producenci.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Berlin-Chemie AG.

Menarini von Heyden GmbH.

Adresy siedzib producentów oraz miejsca wykonywania działalności.

Ludolfstraße 1, 85276 Pfaffenhofen, Niemcy.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Leipziger Straße 7-13, 01097 Dresden, Niemcy.

Wnioskodawca.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Siedziba wnioskodawcy.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.