AttenTo® Plus 40/10/25

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ATTENTO® PLUS 20/5/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/25 (ATTENTO® PLUS 20/5/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/12,5, ATTENTO® PLUS 40/10/25)

Composición:

Principios activos: olmesartán medoxomilo; amlodipino besilato; hidroclorotiazida;

ATTENTO® PLUS 20/5/12,5:

1 comprimido recubierto con película contiene olmesartán medoxomilo 20 mg, amlodipino besilato 6,944 mg (equivalente a 5 mg de amlodipino) e hidroclorotiazida 12,5 mg;

ATTENTO® PLUS 40/10/12,5:

1 comprimido recubierto con película contiene olmesartán medoxomilo 40 mg, amlodipino besilato 13,888 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino) e hidroclorotiazida 12,5 mg;

ATTENTO® PLUS 40/10/25:

1 comprimido recubierto con película contiene olmesartán medoxomilo 40 mg, amlodipino besilato 13,888 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino) e hidroclorotiazida 25 mg;

Excipientes:

Núcleo del comprimido: almidón pregelatinizado (de maíz), celulosa microcristalina silicatada, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio (de origen vegetal);

Recubrimiento de película:

ATTENTO® PLUS 20/5/12,5:

Opadry II 85F24118 (alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172));

ATTENTO® PLUS 40/10/12,5 y ATTENTO® PLUS 40/10/25:

Opadry II 85F25437 (alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales.

ATTENTO® PLUS 20/5/12,5:

Comprimidos redondos, de color naranja y blanco, recubiertos con película (diámetro del comprimido aproximadamente 8 mm), con la impresión «C51» en un lado.

ATTENTO® PLUS 40/10/12,5:

Comprimidos redondos, de color rojizo grisáceo, recubiertos con película (diámetro del comprimido aproximadamente 9,5 mm), con la impresión «C55» en un lado.

ATTENTO® PLUS 40/10/25:

Comprimidos ovales, de color rojizo grisáceo, recubiertos con película (aproximadamente 15 × 7 mm), con la impresión «C57» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II, bloqueadores de canales de calcio y diuréticos. Código ATC C09D X03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

ATTENTO® PLUS es un medicamento combinado que contiene olmesartán medoxomilo – antagonista de los receptores de angiotensina II, amlodipino besilato – bloqueador de canales de calcio e hidroclorotiazida – un diurético de tipo tiazídico. La combinación de estas tres sustancias activas produce un efecto sinérgico y favorece una mayor reducción de la presión arterial que cada sustancia activa por separado.

Olmesartán medoxomilo es un antagonista selectivo de los receptores de angiotensina II (tipo AT1), indicado para administración oral. La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempeña un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial. La angiotensina II provoca la vasoconstricción, estimula la síntesis y liberación de aldosterona, tiene efecto cardiotónico y promueve la reabsorción renal de sodio. El olmesartán inhibe los efectos vasoconstrictores y aldosteronosecretores de la angiotensina II mediante el bloqueo de los receptores AT1 en los tejidos, incluyendo los músculos lisos vasculares y las glándulas suprarrenales. La acción del olmesartán no depende del origen ni de la vía de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo del olmesartán frente a los receptores AT1 de angiotensina II provoca un aumento en los niveles de renina en plasma y en la concentración de angiotensina I y angiotensina II, así como una ligera disminución en los niveles plasmáticos de aldosterona. En la hipertensión arterial, el olmesartán medoxomilo provoca una reducción prolongada de la presión arterial dependiente de la dosis. No se han observado casos de hipotensión arterial tras la primera dosis, signos de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado ni recurrencia de hipertensión arterial tras la suspensión del tratamiento. Al administrar olmesartán medoxomilo a pacientes con hipertensión arterial una vez al día, se produce una reducción eficaz y sostenida de la presión arterial durante el intervalo de 24 horas entre dosis. El nivel de efecto antihipertensivo al administrar el medicamento una o dos veces al día en la misma dosis diaria fue idéntico. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 8 semanas de tratamiento, aunque un efecto hipotensor significativo ya se observa a las 2 semanas de tratamiento. No se ha establecido el impacto del olmesartán medoxomilo sobre la morbilidad y mortalidad.

En un estudio aleatorizado sobre el uso de olmesartán para la prevención de microalbuminuria diabética (ROADMAP), que incluyó a 4447 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con niveles normales de albuminuria y al menos un factor adicional de riesgo cardiovascular, se investigó si el tratamiento con olmesartán podía retrasar el inicio de microalbuminuria. Durante un período medio de seguimiento de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo además de otros antihipertensivos, excepto inhibidores de la ECA o BRA.

El punto final primario, el tiempo hasta el inicio de microalbuminuria, aumentó un 23 % con olmesartán (riesgo relativo para el inicio de microalbuminuria 0,77; intervalo de confianza [IC] del 95,1 %, 0,63–0,94; p = 0,01). Tras ajustar ligeras diferencias basales en el índice de masa corporal, la TA y los niveles de lipoproteínas de alta densidad, el riesgo relativo para el punto final primario fue de 0,75 (IC del 95,1 %, 0,62–0,92; p = 0,006). Resultados similares se obtuvieron en un análisis previamente definido por protocolo y en un análisis post hoc que excluyó pacientes que interrumpieron prematuramente el tratamiento. La reducción del punto final primario con olmesartán permaneció tras ajustar por diferencias en la TA.

En el punto final secundario, los eventos cardiovasculares se observaron en 96 pacientes (4,3 %) que recibieron olmesartán y en 94 pacientes (4,2 %) que recibieron placebo. La mortalidad cardiovascular fue mayor en el grupo olmesartán en comparación con el grupo placebo (15 pacientes (0,7 %) frente a 3 pacientes (0,1 %)), a pesar de una frecuencia similar de accidente cerebrovascular no fatal (14 pacientes (0,6 %) frente a 8 pacientes (0,4 %)), infarto de miocardio no fatal (17 pacientes (0,8 %) frente a 26 pacientes (1,2 %)) y mortalidad no cardiovascular (11 pacientes (0,5 %) frente a 12 pacientes (0,5 %)). La mortalidad total en el grupo olmesartán fue mayor (26 pacientes (1,2 %) frente a 15 pacientes (0,7 %)), principalmente debido a una mayor mortalidad cardiovascular.

En el ensayo ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), se evaluó el impacto del olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados en Japón y China con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética severa. Durante un período medio de seguimiento de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo además de otros antihipertensivos, incluyendo inhibidores de la ECA.

El punto final combinado primario (tiempo hasta el primer evento de duplicación de creatinina sérica, enfermedad renal en estadio terminal o muerte por cualquier causa) se alcanzó en 116 pacientes en el grupo olmesartán (41,1 %) y en 129 pacientes que recibieron placebo (45,4 %) (HR 0,97 (IC del 95 %, 0,75–1,24); p = 0,791). El punto final combinado secundario cardiovascular se alcanzó en 40 pacientes que recibieron olmesartán (14,2 %) y en 53 pacientes que recibieron placebo (18,7 %). Este punto final combinado cardiovascular incluyó mortalidad cardiovascular en 10 (3,5 %) pacientes que recibieron olmesartán y en 3 (1,1 %) pacientes que recibieron placebo; la tasa total de mortalidad fue del 6,7 % y 7,0 %, la frecuencia de accidente cerebrovascular no fatal fue del 2,8 % y 3,9 %, y la de infarto de miocardio no fatal fue del 1,1 % y 2,5 %, respectivamente.

Amlodipino, incluido en ATTENTO® PLUS, es un bloqueador de canales de calcio que inhibe el transporte transmembrana de iones de calcio a través de canales dependientes del potencial de tipo L en el corazón y músculo liso. Datos experimentales indican que el amlodipino interactúa tanto con sitios de unión de dihidropiridinas como con otros sitios. El amlodipino tiene una selectividad vasoseléctica relativa y afecta más a las células del músculo liso vascular que a los cardiomiocitos. El efecto antihipertensivo del amlodipino se debe a su acción relajante directa sobre las células musculares lisas arteriales, lo que reduce la resistencia periférica vascular y, por tanto, disminuye la presión arterial.

En la hipertensión arterial, el amlodipino provoca una reducción prolongada de la presión arterial dependiente de la dosis. No se han observado casos de hipotensión arterial tras la primera dosis, signos de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado ni recurrencia de hipertensión arterial tras la suspensión del tratamiento.

Tras la administración en dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión arterial, el amlodipino proporciona una reducción eficaz de la presión arterial en posiciones supina, sentada y de pie. El uso prolongado de amlodipino no se asocia con cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas. En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, el amlodipino en dosis terapéuticas reduce la resistencia vascular renal, aumenta la velocidad de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo, sin alterar la fracción de filtración ni provocar proteinuria.

En estudios hemodinámicos en pacientes con insuficiencia cardíaca, así como en ensayos clínicos con prueba de esfuerzo en insuficiencia cardíaca (clases II–IV según la NYHA), el amlodipino no empeoró el estado de los participantes evaluado por la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ni por signos y síntomas clínicos.

En un estudio controlado con placebo (PRAISE) con pacientes con insuficiencia cardíaca (clases III–IV según la NYHA) que recibieron digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA, se demostró que el amlodipino no aumenta el riesgo de muerte ni de morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un posterior estudio controlado con placebo a largo plazo (PRAISE-2) con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA III y IV) sin síntomas clínicos u objetivos de enfermedad coronaria, tratados con inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos en dosis constantes, el amlodipino no afectó la mortalidad total ni la mortalidad cardiovascular específica. En este grupo de pacientes se observó un aumento de casos de edema pulmonar relacionado con el amlodipino, aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo.

Para comparar nuevas formas de tratamiento farmacológico, se realizó un estudio doble ciego aleatorizado sobre morbilidad y mortalidad denominado «Ensayo sobre el uso de terapia antihipertensiva y reductora de lípidos para la prevención del infarto de miocardio» (ALLHAT): amlodipino en dosis de 2,5–10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10–40 mg/día (inhibidor de la ECA) como terapia de primera línea y el diurético tiazídico clortalidona en dosis de 12,5–25 mg/día en hipertensión leve a moderada.

Los 33357 pacientes con hipertensión arterial mayores de 55 años fueron aleatorizados y observados durante un promedio de 4,9 años. Todos los pacientes tenían al menos un factor adicional de riesgo de ECV, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo (más de 6 meses antes de la selección) o presencia de otras ECV ateroscleróticas (51,5 % en total), diabetes mellitus tipo 2 (36,1 %), niveles de colesterol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada mediante electrocardiografía o ecocardiografía (20,9 %), o tabaquismo en el momento de la participación en el estudio (21,9 %).

El punto final primario del estudio fue ECV con resultado fatal o infarto de miocardio no fatal. No hubo diferencias significativas respecto al punto final primario entre la terapia con amlodipino y clortalidona: OR 0,98 IC del 95 % (0,90–1,07) p = 0,65. En cuanto a los puntos finales secundarios del estudio, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (componente del punto final combinado cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo amlodipino en comparación con el grupo clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, OR 1,38, IC del 95 % [1,25–1,52] p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas respecto a la mortalidad por cualquier causa entre la terapia con amlodipino y clortalidona (OR 0,96 IC del 95 % [0,89–1,02] p = 0,20).

Hidroclorotiazida es un diurético de tipo tiazídico. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos no está completamente comprendido. Los diuréticos tiazídicos afectan la reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, aumentando así la excreción de sodio y cloro (aproximadamente en cantidades equivalentes).

Al tener acción diurética, la hidroclorotiazida provoca una reducción del volumen plasmático, un aumento de la actividad de renina en plasma y un aumento de la secreción de aldosterona, seguido de un aumento en la excreción de potasio y bicarbonato en la orina, así como una disminución en los niveles séricos de potasio. Dado que la relación entre el nivel de renina y la secreción de aldosterona está mediada por la angiotensina II, en el contexto del uso de hidroclorotiazida en combinación con un bloqueador de receptores de angiotensina II, las pérdidas urinarias de potasio inducidas por diuréticos tiazídicos pueden reducirse. Tras la administración de hidroclorotiazida, la diuresis comienza aproximadamente 2 horas después, el efecto máximo se alcanza aproximadamente a las 4 horas y la acción persiste durante 6–12 horas.

Según datos de estudios epidemiológicos, el uso prolongado de hidroclorotiazida como monoterapia reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares y muerte por estas.

Resultados de estudios clínicos

En un estudio aleatorizado doble ciego de 12 semanas con grupos paralelos que incluyó a 2492 pacientes (67 % de raza caucásica), el uso de ATTENTO® PLUS 40/10/25 produjo una reducción significativamente mayor de la presión arterial diastólica y sistólica que con cualquiera de las siguientes combinaciones dobles: olmesartán medoxomilo (40 mg) con amlodipino (10 mg), olmesartán medoxomilo (40 mg) con hidroclorotiazida (25 mg) y amlodipino (10 mg) con hidroclorotiazida (25 mg).

El efecto antihipertensivo adicional de ATTENTO® PLUS 40/10/25 en comparación con las combinaciones dobles correspondientes fue de -3,8 a -6,7 mm Hg (presión arterial diastólica sentado) y de -7,1 a -9,6 mm Hg (presión arterial sistólica sentado), y se manifestó durante las primeras dos semanas.

La proporción de pacientes que alcanzaron los objetivos de presión arterial a las 12 semanas (< 140/90 mm Hg en pacientes sin diabetes y < 130/80 mm Hg en pacientes con diabetes) fue del 34,9–46,6 % en los grupos de combinación doble y del 64,3 % con ATTENTO® PLUS 40/10/25.

En un segundo estudio aleatorizado doble ciego con grupos paralelos que incluyó a 2690 pacientes (99,9 % de raza caucásica), el uso de ATTENTO® PLUS (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a las 10 semanas produjo una reducción significativamente mayor de la presión arterial diastólica y sistólica que con cualquiera de las siguientes combinaciones dobles: olmesartán medoxomilo (20 mg) con amlodipino (5 mg), olmesartán medoxomilo (40 mg) con amlodipino (5 mg), y olmesartán medoxomilo (40 mg) con amlodipino (10 mg).

El efecto antihipertensivo adicional de ATTENTO® PLUS en comparación con las combinaciones dobles correspondientes fue de -1,3 a -1,9 mm Hg (presión arterial diastólica sentado) y de -2,7 a -4,9 mm Hg (presión arterial sistólica sentado).

La proporción de pacientes que alcanzaron los objetivos de presión arterial a las 10 semanas (< 140/90 mm Hg en pacientes sin diabetes y < 130/80 mm Hg en pacientes con diabetes) fue del 42,7–49,6 % en los grupos de combinación doble y del 52,4–58,8 % con ATTENTO® PLUS.

En un estudio aleatorizado doble ciego con 808 pacientes (99,9 % de raza caucásica) en los que no se logró control de la presión arterial tras 8 semanas de tratamiento con la combinación de olmesartán medoxomilo (40 mg) y amlodipino (10 mg), el uso de ATTENTO® PLUS produjo una mayor reducción numérica de la presión arterial sentado (-1,8/-1,0 mm Hg con ATTENTO® PLUS 40/10/12,5) y una reducción estadísticamente más significativa de -3,6 / -2,8 mm Hg con ATTENTO® PLUS 40/10/25 en comparación con la combinación doble de olmesartán medoxomilo (40 mg) y amlodipino (10 mg).

El tratamiento con ATTENTO® PLUS 40/10/25 utilizando la combinación triple de sustancias activas produjo un aumento estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la presión arterial objetivo en comparación con el tratamiento con la combinación doble de olmesartán medoxomilo (40 mg) y amlodipino (10 mg) (41,3 % frente a 24,2 %); por el contrario, el uso de la combinación triple contenida en ATTENTO® PLUS 40/10/12,5 produjo un aumento numérico en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la presión arterial objetivo en comparación con la combinación doble de olmesartán medoxomilo (40 mg) y amlodipino (10 mg), en los que no se logró un control adecuado de la presión arterial (29,5 % frente a 24,2 %).

El efecto antihipertensivo de ATTENTO® PLUS no dependió de la edad ni del sexo del paciente, ni de la presencia o ausencia de diabetes.

Otra información

La combinación de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II fue estudiada en dos grandes ensayos aleatorizados controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular en anamnesis o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios no mostraron beneficios significativos en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad por estas causas, mientras que en comparación con la monoterapia se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II.

La combinación de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio realizado para detectar un efecto positivo al añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambos. Este estudio fue interrumpido antes de tiempo debido al mayor riesgo de reacciones adversas. La mortalidad cardiovascular y los casos de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y los informes de reacciones adversas y reacciones adversas graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Los datos disponibles de estudios epidemiológicos mostraron una asociación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó una población de 71533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1430833 y 172462 participantes del grupo control, respectivamente. El uso de altas dosis de hidroclorotiazida (acumulada ≥ 50000 mg) se asoció con una odds ratio ajustada (OR) de 1,29 (IC del 95 %: 1,23–1,35) para CBC y 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una clara relación dosis-respuesta tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y la hidroclorotiazida: 633 pacientes con cáncer de labio se compararon con 63067 participantes del grupo control utilizando una estrategia de muestreo ajustada por riesgo. Se demostró una relación dosis-respuesta: la OR ajustada fue de 2,1 (IC del 95 %: 1,7–2,6), que aumentó a OR 3,9 (3,0–4,9) con dosis altas (~ 25000 mg) y OR 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~ 100000 mg) (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

En voluntarios sanos, al administrar conjuntamente olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida, no se observó un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de cada componente por separado.

Tras la administración oral de ATTENTO® PLUS a voluntarios sanos adultos, la concentración máxima de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida en plasma se alcanza a las 1,5–3 horas, 6–8 horas y 1,5–2 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida en ATTENTO® PLUS corresponden a los observados cuando se administran en combinación doble de olmesartán medoxomilo y amlodipino con hidroclorotiazida en forma de medicamento individual o cuando se administran en combinación doble de olmesartán medoxomilo y hidroclorotiazida con amlodipino en forma de medicamento individual. La biodisponibilidad de ATTENTO® PLUS no depende de la ingestión de alimentos.

Olmesartán medoxomilo

Absorción y distribución

Olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente en su metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Olmesartán medoxomilo sin transformar o la cadena lateral del grupo medoxomilo no se detectan en plasma ni en productos de excreción. La biodisponibilidad absoluta media de olmesartán en forma de comprimidos fue del 25,6 %.

La concentración máxima media (Cmax) de olmesartán en plasma se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral. La concentración de olmesartán en plasma aumenta aproximadamente de forma lineal con el aumento de la dosis única hasta 80 mg.

Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de olmesartán, por lo que olmesartán medoxomilo puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

No se han detectado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de olmesartán según el sexo del paciente. Olmesartán se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99,7 %), aunque el riesgo de interacción competitiva clínicamente significativa con otros medicamentos que se unen intensamente a proteínas plasmáticas es bajo, como lo demuestra la ausencia de interacción entre olmesartán medoxomilo y warfarina. La unión de olmesartán a las células sanguíneas es insignificante. El volumen medio de distribución tras administración intravenosa es bajo (16–29 l).

Metabolismo y excreción

La depuración plasmática total de olmesartán generalmente es de 1,3 l/hora (coeficiente de variación 19 %) y es relativamente baja en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/hora). Tras una dosis oral única de olmesartán medoxomilo marcado con 14C,

10–16 % de la sustancia radiactiva se observó en la orina (la mayor parte en las 24 horas posteriores a la administración), y el resto de la sustancia radiactiva se excretó en las heces. Basado en la disponibilidad sistémica del 25,6 %, se puede calcular que el olmesartán absorbido se excreta tanto por los riñones (aproximadamente 40 %) como por el sistema hepatobiliar (aproximadamente 60 %). Toda la radiactividad detectada se identificó como olmesartán. No se identificaron otros metabolitos significativos. La recirculación enterohepática de olmesartán es mínima. Dado que la mayor parte del olmesartán se excreta por la bilis, su uso está contraindicado en pacientes con obstrucción biliar (ver sección «Contraindicaciones»).

El período terminal de semivida de olmesartán tras la administración oral repetida varía entre 10 y 15 horas. Se alcanza el estado de equilibrio a los 2–5 días de tratamiento, y tras 14 días de administración repetida no se observa acumulación adicional. La depuración renal fue aproximadamente 0,5–0,7 l/hora y no dependió de la dosis del medicamento.

Interacciones medicamentosas

Medicamento colestiramina, que se une a ácidos biliares

La administración conjunta de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3750 mg de clorhidrato de colestiramina en voluntarios sanos provocó una reducción del 28 % en la Cmax y del 39 % en el AUC para olmesartán. Un efecto menor, con reducción del 4 % en la Cmax y del 15 % en el AUC, respectivamente, se observó cuando olmesartán medoxomilo se administró 4 horas antes de la colestiramina clorhidrato. El tiempo de semivida de olmesartán se redujo en un 50–52 % independientemente de si los medicamentos se administraron conjuntamente o si olmesartán se administró 4 horas antes de la colestiramina clorhidrato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Amlodipino

Absorción y distribución

Tras la administración oral en dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien, alcanzando la concentración pico en sangre entre 6 y 12 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta del compuesto sin modificar es aproximadamente del 64–80 %. El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro mostraron que casi el 97,5 % del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas. La ingestión de alimentos no afecta al proceso de absorción del amlodipino.

Metabolismo y excreción

El período de semivida en plasma varía entre 35 y 50 horas y permanece sin cambios con la administración diaria única. El amlodipino se metaboliza ampliamente, formando metabolitos inactivos. Aproximadamente el 60 % de la dosis administrada se excreta en orina, de los cuales el 10 % en forma sin modificar.

Hidroclorotiazida.

Tras la administración oral de hidroclorotiazida en combinación con olmesartán medoxomilo, el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima de hidroclorotiazida fue de 1,5–2 horas tras la ingestión. La hidroclorotiazida se une a proteínas plasmáticas en un 68 %, y su volumen de distribución aparente es de 0,83–1,14 l/kg.

Absorción y distribución

La hidroclorotiazida no se metaboliza en el organismo humano y se excreta casi completamente sin cambios en la orina. Tras la administración oral, aproximadamente el 60 % de la dosis se excreta sin cambios en 48 horas. La depuración renal es aproximadamente 250–300 ml/min. El período final de semivida es de aproximadamente 10–15 horas.

Farmacocinética en grupos de pacientes específicos

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido los requisitos de presentación de resultados de estudios de ATTENTO® PLUS en pacientes con hipertensión arterial esencial pertenecientes a todos los subgrupos del perfil pediátrico.

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

En pacientes de edad avanzada (65–75 años) con hipertensión arterial, el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de olmesartán en estado estacionario fue aproximadamente un 35 % mayor que en pacientes más jóvenes, y en pacientes de ≥ 75 años fue aproximadamente un 44 % mayor (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Esto puede explicarse parcialmente por una disminución de la función renal de grado moderado en este grupo de pacientes. Sin embargo, las dosis recomendadas para pacientes de edad avanzada son las mismas que para otros pacientes, aunque debe tenerse precaución al aumentar la dosis. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma en personas mayores y jóvenes es comparable. En pacientes de edad avanzada existe una tendencia a la disminución de la depuración de amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y a una prolongación del período de semivida. En este estudio, el aumento del AUC y la prolongación del período de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva estuvieron dentro del rango esperado para pacientes de este grupo de edad (ver sección «Precauciones de uso»). Según los datos disponibles, se puede considerar que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida en personas de edad avanzada (tanto sanas como pacientes con hipertensión arterial) es menor que en voluntarios sanos.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal leve, moderada y grave, la AUC de olmesartán en estado estacionario fue aproximadamente un 62 %, 82 % y 179 % mayor, respectivamente, que en voluntarios sanos (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»). La farmacocinética de olmesartán medoxomilo en pacientes sometidos a hemodiálisis no ha sido estudiada. El amlodipino se metaboliza ampliamente a metabolitos inactivos. El 10 % de la sustancia se excreta en orina sin cambios. La concentración de amlodipino en plasma no se correlaciona con el grado de alteración de la función renal. A estos pacientes se les puede administrar amlodipino en dosis habituales. El amlodipino no se elimina mediante hemodiálisis. El período de semivida de hidroclorotiazida en pacientes con alteración de la función renal está prolongado.

Alteración de la función hepática

Tras la administración oral única, los valores de AUC de olmesartán fueron un 6 % y un 65 % mayores en pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. La fracción no unida de olmesartán a las 2 horas tras la administración en voluntarios sanos, pacientes con alteración hepática leve o moderada fue del 0,26 %, 0,34 % y 0,41 %, respectivamente. Tras la administración repetida, la AUC media de olmesartán en pacientes con alteración de la función hepática de grado moderado fue un 65 % mayor que en voluntarios sanos. Los valores medios de Cmax de olmesartán en pacientes con alteración de la función hepática y voluntarios sanos fueron similares. Olmesartán medoxomilo no ha sido evaluado en pacientes con alteración hepática grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»).

Solo hay datos clínicos muy limitados sobre el uso de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración de la función hepática se observa una disminución de la depuración de amlodipino y una prolongación del período de semivida, lo que conduce a un aumento del AUC de aproximadamente un 40–60 % (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»). La alteración de la función hepática no afecta significativamente la farmacocinética de hidroclorotiazida.

Datos preclínicos de seguridad

Combinación de olmesartán medoxomilo/amlodipino/hidroclorotiazida

Estudios de toxicidad tras administración repetida en ratas mostraron que al administrar conjuntamente olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida no se produjo un aumento de los efectos tóxicos previamente conocidos de cada componente por separado, ni la aparición de una nueva toxicidad, ni tampoco se observó sinergia en los efectos tóxicos. Dado que el perfil de seguridad de las sustancias activas por separado está bien caracterizado, no se realizaron estudios adicionales de mutagenicidad, carcinogenicidad ni toxicidad reproductiva para ATTENTO® PLUS.

Olmesartán medoxomilo

En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, los efectos de olmesartán medoxomilo fueron similares a los de otros antagonistas de receptores AT1 e inhibidores de la ECA: aumento de urea (BUN) y creatinina en sangre, disminución de la masa cardíaca, disminución de parámetros eritrocíticos (concentración de eritrocitos y hemoglobina, hematocrito), hallazgos histológicos de lesión renal (lesiones regenerativas del epitelio renal, engrosamiento de la membrana basal, dilatación de túbulos). Estas reacciones adversas, provocadas por la acción farmacológica de olmesartán medoxomilo, también se observaron en estudios preclínicos con otros antagonistas del receptor AT1 e inhibidores de la ECA y pueden reducirse mediante la administración oral de cloruro de sodio. De forma similar a otros antagonistas del receptor AT1, olmesartán medoxomilo aumenta la frecuencia de rupturas cromosómicas en cultivo celular in vitro, pero no in vivo. En general, los resultados de un estudio exhaustivo de genotoxicidad indican que la acción genotóxica de olmesartán en el uso clínico es poco probable.

Olmesartán medoxomilo no mostró efecto carcinogénico ni en ratas ni en ratones transgénicos.

En estudios de toxicidad reproductiva en ratas, olmesartán medoxomilo no afectó la fertilidad ni mostró efecto teratogénico. Como en el caso de otros antagonistas de receptores de angiotensina II, tras la exposición a olmesartán medoxomilo, la supervivencia de la descendencia fue reducida y en hembras que recibieron el medicamento en etapas tardías del embarazo y durante la lactancia se observó dilatación de las cálices renales. No se observó efecto fetotóxico en conejos.

Amlodipino

Toxicidad reproductiva

Estudios de función reproductiva en ratas y ratones mostraron retraso en el parto, aumento del tiempo de trabajo de parto y disminución de la supervivencia de la descendencia con dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos, basada en cálculo por kg de peso corporal (mg/kg).

Alteración de la fertilidad

No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas que recibieron amlodipino (machos durante 64 días, hembras 14 días antes del apareamiento) en dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada para humanos de 10 mg, ajustada por mg/m²). En otro estudio, en el que machos de rata recibieron amlodipino besilato durante 30 días en dosis comparables a la dosis humana ajustada por mg/m², se observó disminución de las concentraciones de hormona foliculoestimulante y testosterona en plasma, así como disminución de la densidad espermática, reducción del número de espermátidas maduras y células de Sertoli.

Carcinogénesis, mutagénesis

Estudios en ratas y ratones que recibieron amlodipino con la comida durante dos años en concentraciones calculadas para reproducir dosis de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron signos de carcinogénesis. La dosis más alta (para ratones equivalente a la dosis máxima recomendada de 10 mg ajustada por mg/m², y para ratas el doble de la dosis máxima recomendada) fue cercana a la dosis máxima tolerada para ratones, pero no para ratas.

Estudios de mutagenicidad no mostraron efectos relacionados con el fármaco a nivel génico o cromosómico.

*Si el peso corporal del paciente es de 50 kg.

Hidroclorotiazida

En algunos modelos experimentales, los estudios de hidroclorotiazida han mostrado resultados ambiguos respecto a la acción genotóxica y carcinogénica. Según datos disponibles de estudios epidemiológicos, en humanos se ha observado un riesgo aumentado de cáncer de piel no melanoma con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial.

ATTENTO® PLUS está indicado en pacientes adultos en los que la terapia combinada con olmesartán medoxomilo y amlodipino no proporciona un control adecuado de la presión arterial.

ATTENTO® PLUS está indicado en pacientes adultos cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con una combinación de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida, administrada como una combinación de dos componentes (olmesartán medoxomilo y amlodipino o olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida) y como un medicamento de un solo componente (hidroclorotiazida o amlodipino).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos, a los derivados de la dihidropiridina, a los derivados de las sulfonamidas (ya que la hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas) o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
• Insuficiencia renal grave (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• Hipokalemia persistente, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia clínicamente manifiesta.
• Trastornos hepáticos graves, colestasis y obstrucción biliar (ver sección «Farmacocinética»).
• No debe administrarse a mujeres embarazadas ni a mujeres que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe interrumpirse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• La administración concomitante del medicamento ATTENTO® PLUS con medicamentos que contengan aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacodinamia»).
• Debido a la presencia de amlodipino, ATTENTO® PLUS también está contraindicado en pacientes con:
  • shock (incluido el shock cardiogénico);
  • hipotensión arterial grave;
  • obstrucción del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
  • insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras un infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Posibles interacciones relacionadas con la combinación de principios activos en ATTENTO® PLUS

No se recomienda la administración concomitante

Medicamentos de litio

La administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y, raramente, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, ha mostrado un aumento reversible de la concentración sérica de litio y de su toxicidad. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal del litio, lo que puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos. Por ello, no se recomienda la administración concomitante de ATTENTO® PLUS con medicamentos de litio (ver sección «Precauciones de uso»). Si fuera necesario administrar ATTENTO® PLUS junto con medicamentos de litio, se recomienda un control regular de los niveles séricos de litio.

La administración concomitante requiere precaución

Baclofeno

Puede potenciarse el efecto hipotensor.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, el ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y los AINE no selectivos, pueden reducir el efecto hipotensor de los diuréticos tiazídicos y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. En algunos pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con disfunción renal), la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la ciclooxigenasa puede empeorar aún más la función renal, incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, al iniciar esta terapia combinada, se recomienda evaluar periódicamente la función renal y asegurar una adecuada hidratación del paciente.

La administración concomitante requiere atención

Amifostina

Puede potenciarse el efecto hipotensor.

Otros medicamentos antihipertensivos

El efecto antihipertensivo del medicamento ATTENTO® PLUS puede potenciarse cuando se administra junto con otros medicamentos hipotensores.

Alcohol, barbitúricos, analgésicos narcóticos y antidepresivos

Puede potenciarse la hipotensión ortostática.

Posibles interacciones relacionadas con el olmesartán medoxomilo

No se recomienda la administración concomitante

Inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren

Los resultados de ensayos clínicos muestran que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), asociado con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, conduce a un aumento en la frecuencia de eventos adversos, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Farmacodinamia»).

Medicamentos que afectan los niveles de potasio

La administración concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina, inhibidores de la ECA), puede provocar un aumento de la concentración sérica de potasio (ver sección «Precauciones de uso»). Cuando se prescriban medicamentos que afectan los niveles de potasio junto con ATTENTO® PLUS, se recomienda el control de la concentración sérica de potasio.

Información adicional

El medicamento colestiramina, que une ácidos biliares

La administración concomitante de colestiramina hidrocloruro, que une ácidos biliares, disminuye el impacto sistémico y la concentración máxima de olmesartán en plasma, así como el periodo de semivida. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de la colestiramina hidrocloruro reduce el efecto de la interacción medicamentosa. Se debe considerar la posibilidad de administrar olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de la colestiramina hidrocloruro (ver sección «Farmacocinética»).

Se ha observado una disminución moderada de la biodisponibilidad de olmesartán medoxomilo tras el tratamiento con antiácidos (hidróxidos de magnesio y aluminio).

El efecto de olmesartán medoxomilo sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la warfarina o sobre la farmacocinética de la digoxina es insignificante. La administración concomitante de olmesartán medoxomilo con pravastatina no provoca cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de estos medicamentos en voluntarios sanos.

No se ha detectado una inhibición clínicamente relevante de olmesartán sobre las enzimas CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 humano in vitro, y se ha observado un efecto inductor mínimo o nulo sobre la actividad del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos cuyo metabolismo se realiza mediante las enzimas del citocromo P450 mencionadas anteriormente.

Posibles interacciones relacionadas con el amlodipino

La administración concomitante requiere precaución

Inhibidores del CYP3A4

Cuando se administra amlodipino junto con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem), el efecto de amlodipino puede aumentar significativamente. Las manifestaciones clínicas de estas variaciones farmacocinéticas pueden ser más pronunciadas en pacientes de edad avanzada. Existe un riesgo aumentado de hipotensión. Se recomienda una evaluación cuidadosa de los pacientes. Puede ser necesaria una observación clínica y ajuste de la dosis.

Inductores del CYP3A4

La concentración plasmática de amlodipino puede variar cuando se administra junto con inductores conocidos del CYP3A4. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis tanto durante como después del tratamiento concomitante, especialmente con inductores fuertes del CYP3A4 (como la rifampicina o Hypericum perforatum).

No se recomienda el consumo de pomelo o zumo de pomelo junto con amlodipino, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del medicamento, manifestándose en un aumento de su efecto hipotensor.

Dantroleno (infusión): en estudios con animales de laboratorio, tras la administración de verapamilo y la administración intravenosa de dantroleno, se observaron fibrilación ventricular y colapso cardiovascular con desenlace letal debido al desarrollo de hipercalcemia. Debido al riesgo de hipercalcemia en pacientes predispuestos a desarrollar hipertermia maligna o durante el tratamiento de la hipertermia maligna, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos

El efecto hipotensor de amlodipino se suma al efecto hipotensor de otros medicamentos que reducen la presión arterial.

En estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas, el amlodipino no afectó la farmacocinética de la atorvastatina, la digoxina o la warfarina.

Simvastatina. La administración concomitante de dosis múltiples de amlodipino (10 mg) y simvastatina (80 mg) mostró un aumento del 77 % en el efecto de la simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. La dosis de simvastatina en pacientes que toman amlodipino no debe exceder los 20 mg al día.

Tacrolimus. Existe un riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus cuando se administra junto con amlodipino. Para evitar efectos tóxicos del tacrolimus durante la administración concomitante con amlodipino, se requiere un monitoreo regular de los niveles sanguíneos de tacrolimus y, si es necesario, un ajuste de la dosis.

Inhibidores de mTOR (mTOR: diana de rapamicina). Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos del CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil del CYP3A. Cuando se administren conjuntamente con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar su efecto.

Ciclosporina. En un estudio clínico prospectivo con pacientes trasplantados renales, se observó un aumento promedio del 40 % en la concentración mínima de ciclosporina cuando se administró junto con amlodipino. La administración concomitante de ATTENTO® PLUS con ciclosporina puede potenciar el efecto de esta última. Durante la administración concomitante con amlodipino, se debe considerar la necesidad de controlar la concentración mínima de ciclosporina en sangre y, si es necesario, reducir la dosis de ciclosporina.

Posibles interacciones relacionadas con la hidroclorotiazida

No se recomienda la administración concomitante

Medicamentos que afectan los niveles de potasio

El efecto kaliurético de la hidroclorotiazida (ver sección «Precauciones de uso») puede potenciarse cuando se administra junto con otros medicamentos que provocan pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, esta combinación no se recomienda.

La administración concomitante requiere precaución

Sales de calcio

Cuando se administra junto con diuréticos tiazídicos, puede producirse un aumento del nivel de calcio en suero debido a la disminución de su excreción. Si se requiere la administración de suplementos de calcio, se debe controlar su nivel en suero y ajustar la dosis según sea necesario.

Resinas de colestiramina y colestipol

La absorción de hidroclorotiazida se ve afectada en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Glucósidos cardíacos

La hipokalemia o hipomagnesemia provocada por diuréticos tiazídicos favorece la aparición de arritmias cardíacas inducidas por glucósidos cardíacos.

Medicamentos cuya acción se ve afectada por alteraciones en los niveles séricos de potasio

Cuando se administra ATTENTO® PLUS junto con medicamentos cuya acción se ve afectada por alteraciones en los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos), así como con los siguientes medicamentos que pueden provocar taquicardia torsades de pointes (taquicardia ventricular), incluyendo algunos antiarrítmicos (siendo la hipokalemia un factor que favorece el desarrollo de taquicardia torsades de pointes), se recomienda un control regular del nivel sérico de potasio y del ECG.

• Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida).
• Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
• Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemazina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
• Otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina intravenosa).

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina)

Puede potenciarse la respuesta del organismo a los relajantes musculares cuando se administran junto con hidroclorotiazida.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno)

Debido a la reducción de la motilidad gastrointestinal y al retraso en el vaciamiento gástrico, la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar.

Medicamentos antidiabéticos (medicamentos orales e insulina)

Los diuréticos tiazídicos pueden afectar la tolerancia a la glucosa durante el tratamiento. Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético (ver sección «Precauciones de uso»).

Metformina

Debido al riesgo de acidosis láctica provocada por una insuficiencia renal funcional que puede ocurrir con la administración de hidroclorotiazida, la metformina debe usarse con precaución.

Betabloqueantes y diazóxido

El efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y el diazóxido puede potenciarse por los diuréticos tiazídicos.

Aminas vasoconstrictoras (por ejemplo, noradrenalina)

El efecto de las aminas vasoconstrictoras puede reducirse.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (probénecid, sulfipirazona, alopurinol)

Puede ser necesaria una corrección de la dosis de medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Puede requerirse un aumento de la dosis de probénecid o sulfipirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Amantadina

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.

Agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Bajo la influencia de diuréticos tiazídicos, puede disminuir la excreción renal de agentes citotóxicos y potenciarse su efecto mielosupresor.

Salicilatos

Cuando se administran salicilatos en dosis altas, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Metildopa

En casos aislados se ha informado de anemia hemolítica tras la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Ciclosporina

La administración concomitante de ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones similares a la gota.

Tetraciclinas

Cuando se administran tetraciclinas junto con diuréticos tiazídicos, aumenta el riesgo de aumento de la urea provocado por las tetraciclinas. Esta interacción probablemente no afecta a la doxiciclina.

Características de uso.

Pacientes con hipovolemia o déficit de sodio

En pacientes con hipovolemia y/o hiponatremia provocadas por tratamiento intensivo con diuréticos, restricción dietética de sal, diarrea o vómitos, puede presentarse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis. Se recomienda corregir estas condiciones antes de iniciar el tratamiento con ATTENTO® PLUS o establecer una observación cuidadosa del paciente al comienzo del tratamiento.

Otras condiciones asociadas con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Los pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen en gran medida de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal) pueden presentar, en respuesta a otros fármacos que actúan sobre este sistema, hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda.

Hipertensión renovascular

El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional conlleva un riesgo aumentado de hipotensión grave e insuficiencia renal.

Alteraciones de la función renal y trasplante renal

Durante el tratamiento con ATTENTO® PLUS, en pacientes con alteración de la función renal se recomienda realizar controles periódicos de las concentraciones séricas de potasio y creatinina. El uso de ATTENTO® PLUS no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase las secciones «Características de uso», «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»). En pacientes con alteración de la función renal puede presentarse azotemia relacionada con el uso de diuréticos tiazídicos. En caso de progresión evidente de la alteración de la función renal, debe revisarse cuidadosamente el régimen terapéutico, considerando la posible suspensión del tratamiento con diuréticos.

No existe experiencia con el uso de ATTENTO® PLUS en pacientes que recientemente han sido sometidos a trasplante renal ni en pacientes con insuficiencia renal terminal (por ejemplo, aclaramiento de creatinina < 12 ml/min).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que la administración conjunta de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén incrementa el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la administración conjunta de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén no se recomienda (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

Si el tratamiento con bloqueo dual del SRAA es absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un seguimiento cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

La administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, aumenta la exposición al amlodipino y al olmesartán medoxomilo (véase la sección «Farmacocinética»). Además, en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, alteraciones mínimas del equilibrio hidroelectrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos tiazídicos pueden desencadenar coma hepático. ATTENTO® PLUS debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática moderada, la dosis de olmesartán medoxomilo no debe exceder los 20 mg (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja y debe tenerse precaución tanto al inicio del tratamiento como al aumentar la dosis. ATTENTO® PLUS está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estenosis de la válvula aórtica o mitral; miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Debido a la presencia de amlodipino en ATTENTO® PLUS, al igual que con otros fármacos vasodilatadores, se recomienda extremar la precaución al prescribirlo a pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los fármacos antihipertensivos que inhiben el sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de ATTENTO® PLUS en estos pacientes.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Los pacientes con diabetes mellitus pueden requerir ajuste de la dosis de insulina o de los fármacos antidiabéticos orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede provocar la manifestación de diabetes mellitus latente.

El aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos son efectos adversos conocidos asociados con el tratamiento con diuréticos tiazídicos.

En algunos pacientes, el tratamiento con diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia o desencadenar gota.

Alteraciones del equilibrio electrolítico

A todo paciente que reciba diuréticos se debe realizar controles periódicos, con intervalos adecuados, de los niveles séricos de electrolitos.

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los síntomas premonitorios de alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, debilidad muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos (véase la sección «Reacciones adversas»).

El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con marcado aumento del diuresis, en pacientes con ingesta insuficiente de electrolitos y en aquellos que reciben corticosteroides o ACTH simultáneamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por el contrario, debido al efecto inhibidor del olmesartán medoxomilo, componente de ATTENTO® PLUS, sobre los receptores de angiotensina II (AT1), puede presentarse hiperpotasemia, especialmente en pacientes con alteración de la función renal y/o insuficiencia cardíaca, así como en pacientes con diabetes mellitus. En pacientes de alto riesgo se recomienda un control cuidadoso del nivel sérico de potasio. Debe tenerse precaución y realizarse un control más frecuente del potasio cuando se administren conjuntamente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan elevar el nivel sérico de potasio (por ejemplo, heparina) con ATTENTO® PLUS (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No existen evidencias de que el olmesartán medoxomilo pueda atenuar o prevenir la hiponatremia inducida por diuréticos. La deficiencia de cloro suele ser leve y no requiere tratamiento.

Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un leve aumento transitorio de su nivel sérico en ausencia de alteraciones conocidas del metabolismo del calcio.

La hipercalcemia puede indicar un hipoparatiroidismo encubierto. Antes de realizar estudios sobre la función de las glándulas paratiroides, debe suspenderse el uso de diuréticos tiazídicos.

Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

En pacientes con edemas durante climas cálidos puede desarrollarse hiponatremia dilucional.

Fármacos de litio

Al igual que con otros antagonistas de la angiotensina II, no se recomienda la administración conjunta de ATTENTO® PLUS y fármacos de litio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia cardíaca

Debido a la supresión del sistema angiotensina-aldosterona, puede presentarse alteración de la función renal en pacientes predispuestos. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en quienes la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina puede asociarse con oliguria y/o azotemia progresiva y (raramente) insuficiencia renal aguda y/o muerte.

El tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca debe realizarse con precaución. En un estudio a largo plazo controlado con placebo con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA III y IV), se notificó un mayor número de casos de edema pulmonar en el grupo tratado con amlodipino en comparación con el grupo placebo (véase la sección «Farmacodinámica»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que estos fármacos pueden aumentar el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y mortalidad.

Enteropatía tipo sprue

En casos muy raros se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida significativa de peso corporal, que se desarrolló varios meses o años después del inicio del tratamiento en pacientes que tomaban olmesartán; probablemente debido a una reacción local de hipersensibilidad retardada. Los resultados de biopsias del intestino delgado en estos pacientes frecuentemente mostraron atrofia de las vellosidades intestinales. Si aparecen estos síntomas en un paciente durante el tratamiento con olmesartán y no hay otras causas evidentes, debe suspenderse inmediatamente el olmesartán y no debe reiniciarse su uso. Si la diarrea no remite dentro de una semana tras la suspensión del fármaco, debe considerarse la necesidad de consultar a un especialista adecuado (por ejemplo, un gastroenterólogo).

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado

Se ha relacionado a la hidroclorotiazida, un sulfonamida, con una reacción de idiosincrasia que conduce a efusión coroidea con alteraciones visuales, miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen disminución aguda de la agudeza visual y aparición de dolor ocular. Estos síntomas suelen aparecer entre unas pocas horas y una semana tras el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión.

La medida prioritaria es la suspensión inmediata de la hidroclorotiazida. Si la presión intraocular no se controla, puede ser necesario considerar un tratamiento terapéutico o quirúrgico inmediato. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado puede ser la historia de alergia a sulfonamidas o penicilina (véase la sección «Reacciones adversas»).

Embarazo

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben iniciarse durante el embarazo. Si se considera necesario continuar el tratamiento con un antagonista de los receptores de angiotensina II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a una terapia antihipertensiva alternativa con un perfil de seguridad demostrado durante el embarazo. ATTENTO® PLUS no debe usarse en mujeres embarazadas ni en aquellas que planeen quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes pediátricos

ATTENTO® PLUS no está indicado para uso en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Fotosensibilización

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilización durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se produce fotosensibilización durante el tratamiento con ATTENTO® PLUS, se recomienda suspender la terapia. En caso de necesidad de reutilizar un diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas del cuerpo frente a la luz solar o a la radiación UV artificial.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

En dos estudios epidemiológicos basados en datos del registro nacional danés de cáncer, se observó un aumento del riesgo de CPNM (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE]) con el incremento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. Los efectos fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían desempeñar un papel en el mecanismo de desarrollo del CPNM.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de CPNM y recomendar que revisen regularmente su piel en busca de nuevas lesiones y notifiquen inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se deben recomendar medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV y proteger adecuadamente la piel en caso de exposición. Las lesiones sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos mediante biopsia. En pacientes con antecedentes de CPNM, también puede considerarse la necesidad de revisar el uso de hidroclorotiazida (véase también la sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda

Muy raramente se ha observado toxicidad respiratoria aguda tras la administración de hidroclorotiazida, incluyendo el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). La hidroclorotiazida puede provocar edema pulmonar generalmente dentro de unos minutos u horas tras su administración. Los síntomas iniciales incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. En caso de sospecha de SDRA, ATTENTO® PLUS debe suspenderse y debe iniciarse el tratamiento adecuado. La hidroclorotiazida no debe usarse en pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras su administración.

Otros

Al igual que con cualquier otro fármaco antihipertensivo, una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o trastornos cerebrovasculares puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida pueden ocurrir tanto en pacientes con alergia o asma bronquial como en aquellos sin antecedentes, aunque son más frecuentes en pacientes con antecedentes de estas enfermedades.

Se han notificado casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

Al igual que con otros antagonistas de los receptores de angiotensina II, el efecto antihipertensivo del olmesartán es ligeramente menor en pacientes de piel oscura que en otros grupos raciales. Sin embargo, durante uno de los tres ensayos clínicos con ATTENTO® PLUS que incluyó participantes de raza negra (30 %), este efecto no se observó (véase la sección «Farmacodinámica»).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, por lo que se considera prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

ATTENTO® PLUS no debe usarse en mujeres embarazadas ni en aquellas que planeen quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo (véase las secciones «Contraindicaciones», «Características de uso»).

Olmesartán medoxomilo

El uso de antagonistas de la angiotensina II no se recomienda en mujeres durante el primer trimestre de embarazo (véase la sección «Características de uso»). El uso de antagonistas de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (véase las secciones «Contraindicaciones», «Características de uso»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo teratogénico de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no permiten sacar conclusiones definitivas, aunque no puede descartarse completamente un pequeño riesgo. Se puede suponer un riesgo similar con los antagonistas de los receptores de angiotensina II, ya que no se han realizado estudios epidemiológicos controlados con estos fármacos. A las pacientes que planeen quedar embarazadas se les recomienda cambiar a otros fármacos antihipertensivos cuya seguridad durante el embarazo esté demostrada, a menos que el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II sea absolutamente necesario. Al confirmarse el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II y, si es necesario, iniciar un tratamiento alternativo.

Durante el segundo y tercer trimestre, los antagonistas de los receptores de angiotensina II ejercen efectos tóxicos sobre el feto (supresión de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia) (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Si se toman antagonistas de los receptores de angiotensina II a partir del segundo trimestre de embarazo, se debe realizar un control ecográfico de la función renal y del proceso de osificación de los huesos del cráneo fetal. Los recién nacidos de madres que tomaron antagonistas de los receptores de angiotensina II deben ser observados por posible hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Hidroclorotiazida

La experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los estudios experimentales en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Debido al mecanismo de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede provocar alteraciones del flujo sanguíneo feto-placentario y efectos adversos sobre el feto y el recién nacido, como ictericia, alteraciones electrolíticas y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no está indicada para el tratamiento del edema en el embarazo, la hipertensión arterial del embarazo o la preeclampsia, ya que puede provocar disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin aportar beneficios terapéuticos adecuados.

La hidroclorotiazida tampoco se recomienda para el tratamiento de la hipertensión esencial durante el embarazo, excepto en casos excepcionales en los que no puedan usarse otros fármacos.

Amlodipino

Los datos obtenidos de un número limitado de mujeres embarazadas no han mostrado que el amlodipino ni otros antagonistas de los canales de calcio tengan efectos adversos sobre el feto. Sin embargo, existe riesgo de prolongación del parto.

Debido a lo anterior, ATTENTO® PLUS está contraindicado en mujeres embarazadas y en aquellas que planeen quedar embarazadas (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia

Durante la lactancia, no se recomienda el uso de ATTENTO® PLUS. Durante la lactancia, especialmente de recién nacidos o prematuros, es preferible usar fármacos alternativos cuya seguridad en embarazadas está demostrada.

El olmesartán se excreta en la leche de ratas lactantes. Sin embargo, no se sabe si el olmesartán se excreta en la leche materna en mujeres. El amlodipino se excreta en la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se ha estimado en un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. El efecto del amlodipino sobre el lactante es desconocido.

La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en cantidades insignificantes. Los diuréticos tiazídicos en dosis altas, al provocar un diuresis intensa, pueden suprimir la producción de leche.

El uso de ATTENTO® PLUS durante la lactancia no se recomienda. Si se usa ATTENTO® PLUS durante la lactancia, la dosis debe ser la más baja posible.

Fertilidad

Se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes que toman bloqueadores de canales de calcio. No existen datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En estudios con ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad de los machos (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para conducir y operar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto de ATTENTO® PLUS sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en pacientes que toman fármacos antihipertensivos pueden presentarse ocasionalmente mareo, cefalea, náuseas o fatiga, lo que puede afectar negativamente su capacidad de reacción. Debe tenerse precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

La dosis recomendada del medicamento AТТЕNТО® PLUS es de 1 comprimido al día.

AТТЕNТО® PLUS 20/5/12,5 puede administrarse a pacientes en los que la combinación de olmesartán medoxomilo en dosis de 20 mg y amlodipino en dosis de 5 mg no proporciona un control adecuado de la presión arterial.

AТТЕNТО® PLUS 40/10/12,5 puede administrarse a pacientes en los que la combinación de olmesartán medoxomilo en dosis de 40 mg y amlodipino en dosis de 10 mg no proporciona un control adecuado de la presión arterial.

AТТЕNТО® PLUS 40/10/25 puede administrarse a pacientes en los que AТТЕNТО® PLUS 40/10/12,5 no proporciona un control adecuado de la presión arterial.

Antes de prescribir un medicamento combinado que contenga tres principios activos, se recomienda ajustar progresivamente la dosis de cada componente por separado. Si es clínicamente apropiado, puede considerarse la posibilidad de sustituir directamente un medicamento combinado que contenga dos principios activos por uno que contenga tres principios activos.

Los pacientes en los que se puede lograr el control de la presión arterial mediante la administración concomitante de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida en dosis fijas, ya sea como una combinación doble (olmesartán medoxomilo y amlodipino o olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida) o como medicamentos individuales (hidroclorotiazida o amlodipino), pueden pasar al tratamiento con AТТЕNТО® PLUS que contiene los mismos componentes en las dosis correspondientes.

La dosis máxima recomendada de AТТЕNТО® PLUS es de 40 mg/10 mg/25 mg al día.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

Se debe tener precaución en pacientes de edad avanzada, incluyendo un control más frecuente de la presión arterial, especialmente al administrar la dosis máxima posible (AТТЕNТО® PLUS 40/10/25).

El aumento de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

La experiencia con AТТЕNТО® PLUS en pacientes mayores de 75 años es limitada. Se recomienda especial precaución, incluyendo un control más frecuente de la presión arterial.

Alteraciones de la función renal

La dosis máxima de AТТЕNТО® PLUS en pacientes con alteración renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min) es de 20 mg/5 mg/12,5 mg, debido a la experiencia limitada con olmesartán medoxomilo en dosis de 40 mg en este grupo de pacientes.

En pacientes con alteración renal de grado moderado, se recomienda el control del nivel de potasio y creatinina.

AТТЕNТО® PLUS está contraindicado en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática

AТТЕNТО® PLUS debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

En pacientes con alteración hepática moderada, la dosis máxima no debe exceder los 20 mg/5 mg/12,5 mg una vez al día. Se recomienda una observación cuidadosa de la presión arterial y la función renal en estos pacientes. Como ocurre con todos los antagonistas del calcio, en pacientes con disfunción hepática se prolonga la semivida de eliminación del amlodipino; no se han establecido recomendaciones específicas de dosificación. Por lo tanto, AТТЕNТО® PLUS debe administrarse con precaución en estos pacientes. La farmacocinética del amlodipino no ha sido estudiada en pacientes con alteración hepática grave. El tratamiento con amlodipino en pacientes con alteración hepática debe iniciarse con la dosis más baja y aumentarse gradualmente. AТТЕNТО® PLUS está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (ver secciones «Contraindicaciones», «Farmacocinética»), colestasis u obstrucción biliar (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes pediátricos

No se recomienda el uso de AТТЕNТО® PLUS en pacientes menores de 18 años, ya que no existen datos sobre su seguridad y eficacia en este grupo de edad.

Vía de administración

Los comprimidos deben tragarse enteros con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). No se deben masticar. Se recomienda tomar el medicamento diariamente a la misma hora.

AТТЕNТО® PLUS puede tomarse independientemente de las comidas.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia de AТТЕNТО® PLUS en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Sobredosis.

Síntomas

La dosis máxima recomendada de AТТЕNТО® PLUS es de 40 mg/10 mg/25 mg una vez al día. No hay información disponible sobre sobredosis de AТТЕNТО® PLUS en humanos. El efecto más probable de una sobredosis de AТТЕNТО® PLUS es la hipotensión. Los efectos más probables de una sobredosis de olmesartán medoxomilo son hipotensión y taquicardia; también puede ocurrir bradicardia en caso de estimulación parasimpática (nervio vago). Una sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica excesiva, acompañada de hipotensión y posiblemente taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión generalizada grave y prolongada, incluso shock con resultado fatal.

La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con alteraciones electrolíticas (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación debido a un diuresis excesiva. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o agravamiento de arritmias cardíacas provocadas por el uso concomitante de digitálicos o ciertos antiarrítmicos.

Tratamiento

En caso de sobredosis de AТТЕNТО® PLUS, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas dependen del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Si la ingestión fue reciente, puede realizarse lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión oral de amlodipino redujo significativamente su absorción.

En caso de hipotensión arterial clínicamente significativa tras una sobredosis de AТТЕNТО® PLUS, se requiere soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo monitoreo cuidadoso de la función cardíaca y pulmonar, posición con las piernas elevadas, control del volumen sanguíneo circulante y del diuresis. El uso de agentes vasoconstrictores puede ser útil para restaurar el tono vascular y la presión arterial, si no existen contraindicaciones. Para revertir el bloqueo de los canales de calcio, se recomienda la administración intravenosa de gluconato de calcio. Es necesario realizar controles frecuentes de los niveles séricos de electrolitos y creatinina. Si la presión arterial del paciente disminuye, debe colocarse en posición antishock y se debe iniciar rápidamente la reposición de sales y volumen sanguíneo circulante. Dado que el amlodipino se une en gran medida a proteínas plasmáticas, su eliminación mediante diálisis es poco probable. No hay información disponible sobre la posibilidad de eliminar olmesartán e hidroclorotiazida mediante diálisis. El grado de eliminación de olmesartán e hidroclorotiazida mediante hemodiálisis no ha sido establecido.

Reacciones adversas

El estudio de la seguridad del medicamento ATTENTO® PLUS se llevó a cabo durante ensayos clínicos con la participación de 7826 pacientes que recibieron olmesartán medoxomilo en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida.

En la Tabla 1 se presentan tanto las reacciones adversas al medicamento ATTENTO® PLUS identificadas durante los estudios clínicos y los estudios de seguridad poscomercialización, así como los informes espontáneos, como las reacciones adversas observadas con cada uno de los principios activos del medicamento por separado —olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida— basándose en sus perfiles de seguridad conocidos.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante el tratamiento con ATTENTO® PLUS fueron edema periférico, cefalea y vértigo.

Para clasificar la frecuencia de aparición de las reacciones adversas se utilizó la siguiente gradación:

muy frecuente (≥ 1/10);

frecuente (≥ 1/100 hasta < 1/10);

poco frecuente (≥ 1/1000 hasta < 1/100);

rara (≥ 1/10000 hasta < 1/1000);

muy rara (< 1/10000);

no conocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Resumen de reacciones adversas tras la administración del medicamento ATTENTO® PLUS y de cada uno de sus principios activos por separado

MedDRA Clase de sistema orgánico	Reacciones adversas	Frecuencia
		ATTEP® PLUS	Olmesartán	Amlodipino	Hidroclorotiazida
Infecciones e infestaciones	Infecciones de las vías respiratorias superiores	Frecuente
	Nasofaringitis	Frecuente
	Infecciones del tracto urinario	Frecuente	Frecuente
	Sialadenitis				Raro
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)				No conocido
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia			Muy raro	Raro
	Trombocitopenia		No frecuente	Muy raro	Raro
	Depresión de la médula ósea				Raro
	Neutropenia/agranulocitosis				Raro
	Anemia hemolítica				Raro
	Anemia aplásica				Raro
Trastornos del sistema inmunitario	Reacción anafiláctica		No frecuente
	Hipersensibilidad al medicamento			Muy raro
Trastornos del metabolismo y nutrición	Hiperkalemia	No frecuente	Raro
	Hipokalemia	No frecuente			Frecuente
	Anorexia				No frecuente
	Glucosuria				Frecuente
	Hipercalcemia				Frecuente
	Hiper glucemia			Muy raro	Frecuente
	Hipomagnesemia				Frecuente
	Hiponatremia				Frecuente
	Hipocloremia				Frecuente
	Hipertrigliceridemia		Frecuente		Muy frecuente
	Hipercolesterolemia				Muy frecuente
	Hiperuricemia		Frecuente		Muy frecuente
	Alcalosis hipoclorémica				Muy raro
	Hiperamilasemia				Frecuente
Trastornos del estado psíquico	Confusión			Raro	Frecuente
	Depresión			No frecuente	Raro
	Apatía				Raro
	Irritabilidad			No frecuente
	Ansiedad				Raro
	Alteraciones del estado de ánimo (incluyendo sensación de ansiedad)			No frecuente
	Alteraciones del sueño (incluyendo insomnio)			No frecuente	Raro
Trastornos del sistema nervioso	Vertigo	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Cefalea	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Raro
	Vertigo postural	No frecuente
	Pré-síncope	No frecuente
	Disgeusia			No frecuente
	Hipertensión			Muy raro
	Hipostesia			No frecuente
	Parastesia			No frecuente	Raro
	Neuropatía periférica			Muy raro
	Somnolencia			Frecuente
	Síncope			No frecuente
	Convulsiones				Raro
	Pérdida de apetito				No frecuente
	Tremor			No frecuente
	Trastornos extrapiramidales			No conocido
Trastornos oculares	Alteraciones visuales (incluyendo diplopía, visión borrosa)			Frecuente	Raro
	Disminución de la secreción lagrimal				Raro
	Agravamiento de la miopía				No frecuente
	Xantopsia				Raro
	Miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado (ver sección «Instrucciones de uso»).				No conocido
	Exudado coroideo				No conocido
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo	No frecuente	No frecuente		Raro
	Zumbidos en los oídos			No frecuente
Trastornos cardíacos	Palpitaciones	Frecuente		Frecuente
	Taquicardia	No frecuente
	Infarto de miocardio			Muy raro
	Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular)			No frecuente	Raro
	Angina de pecho		No frecuente	No frecuente (incluyendo empeoramiento)
Trastornos vasculares	Hipotensión arterial	Frecuente	Raro	No frecuente
	Bochornos	No frecuente		Frecuente
	Hipotensión ortostática				No frecuente
	Vasculitis (incluyendo angitis necrotizante)			Muy raro	Raro
	Trombosis				Raro
	Embolia				Raro
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos	No frecuente	Frecuente	No frecuente
	Bronquitis		Frecuente
	Disnea			Frecuente	Raro
	Faringitis		Frecuente
	Rinitis		Frecuente	No frecuente
	Neumonía intersticial aguda				Raro
	Síndrome de dificultad respiratoria				No frecuente
	Edema pulmonar				Raro
	Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección “Instrucciones de uso”)				Muy raro
Trastornos gastrointestinales	Diarréa	Frecuente	Frecuente		Frecuente
	Náuseas	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Estreñimiento	Frecuente			Frecuente
	Sequedad bucal	No frecuente		No frecuente
	Dolor abdominal		Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Trastornos intestinales (incluyendo estreñimiento y diarrea)			Frecuente
	Flatulencia				Frecuente
	Dispepsia		Frecuente	Frecuente
	Gastritis			Muy raro
	Irritación de la mucosa gástrica				Frecuente
	Gastroenteritis		Frecuente
	Hiperplasia gingival			Muy raro
	Obstrucción intestinal paralítica				Muy raro
	Pancreatitis			Muy raro	Raro
	Vómitos		No frecuente	No frecuente	Frecuente
	Enteropatía similar a la enfermedad celíaca (ver sección «Instrucciones de uso»)		Muy raro
Trastornos hepáticos y biliares	Hepatitis			Muy raro
	Ictericia (ictericia colestásica intrahepática)			Muy raro	Raro
	Colecistitis aguda				Raro
	Hepatitis autoinmune*		No conocido
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia			No frecuente
	Edema angioneurótico		Raro	Muy raro
	Dermatitis alérgica		No frecuente
	Eritema multiforme			Muy raro
	Eritema				No frecuente
	Forma cutánea del lupus eritematoso sistémico				Raro
	Exantema		No frecuente	No frecuente
	Dermatitis exfoliativa			Muy raro
	Hiperhidrosis			No frecuente
	Fotosensibilización			Muy raro	No frecuente
	Prurito		No frecuente	No frecuente	No frecuente
	Púrpura			No frecuente	No frecuente
	Edema de Quincke			Muy raro
	Erupción cutánea		No frecuente	No frecuente	No frecuente
	Reactivación de la forma cutánea del lupus				Raro
	Necrólisis epidérmica tóxica			No conocido	Raro
	Cambio de color de la piel			No frecuente
	Síndrome de Stevens-Johnson			Muy raro
	Urticaria		No frecuente	No frecuente	No frecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Calambres musculares	Frecuente	Raro	Frecuente
	Hinchazón articular	Frecuente
	Debilidad muscular	No frecuente			Raro
	Hinchazón en tobillos			Frecuente
	Artralgia			No frecuente
	Artritis		Frecuente
	Dolor de espalda		Frecuente	No frecuente
	Parálisis				Raro
	Mialgia		No frecuente	No frecuente
	Dolor óseo		Frecuente
Trastornos renales y urinarios	Polaciuria	Frecuente
	Aumento de la frecuencia urinaria			No frecuente
	Insuficiencia renal aguda		Raro
	Hematuria		Frecuente
	Alteraciones de la micción			No frecuente
	Nicturia			No frecuente
	Nefritis intersticial				Raro
	Insuficiencia renal		Raro		Raro
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Disfunción eréctil	No frecuente		No frecuente	No frecuente
	Ginecomastia			No frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia	Frecuente	No frecuente	Frecuente
	Edema periférico	Frecuente	Frecuente
	Cansancio	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Dolor en el pecho		Frecuente	No frecuente
	Fiebre				Raro
	Estado similar a la gripe		Frecuente
	Letergia		Raro
	Malestar		No frecuente	No frecuente
	Hinchazón			Muy frecuente
	Dolor		Frecuente	No frecuente
	Hinchazón facial		No frecuente
Resultados de pruebas	Aumento de la creatinina en sangre	Frecuente	Raro		Frecuente
	Aumento de la urea en sangre	Frecuente	Frecuente		Frecuente
	Aumento del ácido úrico en sangre	Frecuente
	Disminución del potasio en sangre	No frecuente
	Aumento de la gamma-glutamil transferasa en sangre	No frecuente
	Aumento de la alanina aminotransferasa	No frecuente
	Aumento de la aspartato aminotransferasa	No frecuente
	Aumento de enzimas hepáticas		Frecuente	Muy raro (más frecuente en casos de colestasis)
	Aumento de la creatinfosfocinasa en sangre		Frecuente
	Disminución del peso corporal			No frecuente
	Aumento del peso corporal			No frecuente

* Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hepatitis autoinmune con un período de latencia de varios meses a años, que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con olmesartán.

Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis temporalmente asociados con el uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II. En pacientes que recibieron amlodipino, se han notificado casos aislados de aparición de síndrome extrapiramidal.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM): según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha establecido una relación dependiente de la dosis acumulativa entre la administración de hidroclorotiazida y el riesgo de desarrollar CPNM (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

A continuación se indican las reacciones adversas detectadas durante los estudios clínicos o durante el uso poscomercialización de la combinación fija de olmesartán medoxomilo y amlodipino, que aún no han sido notificadas durante el uso de ATTE\NTO® PLUS, olmesartán medoxomilo o amlodipino por separado, o cuyas notificaciones han sido más frecuentes con la combinación doble (tabla 2).

Tabla 2

Combinación de olmesartán medoxomilo y amlodipino

Clase del sistema de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Del sistema inmunitario	Raro	Hipersensibilidad al medicamento
Del tracto gastrointestinal	No frecuente	Dolor en la parte superior del abdomen
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	No frecuente	Disminución del deseo sexual
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Frecuente	Edema leve
	No frecuente	Letargo
Del sistema músculoesquelético y del tejido conjuntivo	No frecuente	Dolor en las extremidades

A continuación se indican las reacciones adversas que se han detectado durante los estudios clínicos o durante la utilización poscomercialización de la combinación fija de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, y sobre las que no se ha notificado su aparición durante el uso de ATTEINTO® PLUS, olmesartán medoxomilo o hidroclorotiazida por separado, o bien aquellas cuya notificación ha sido más frecuente con la combinación doble (tabla 3).

Tabla 3

Combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida

Clase del sistema de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Del sistema nervioso	Raro	Alteraciones de la conciencia (por ejemplo, pérdida de conciencia)
De la piel y del tejido celular subcutáneo	Infrecuente	Ecsema
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Infrecuente	Dolor en las extremidades
Resultados de los estudios	Raro	Disminución leve de los valores medios de hemoglobina y hematocrito

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y

la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

No se requieren condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos en blíster; 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricantes.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Berlin-Chemie AG.

Menarini von Heyden GmbH.

Direcciones de los fabricantes y lugares de ejercicio de su actividad.

Ludwigshöhe 1, 85276 Pfaffenhofen, Alemania.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Leipziger Straße 7-13, 01097 Dresde, Alemania.

Titular del registro.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Dirección del titular del registro.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.