AttenTo® 40/5

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek AUC w stanie równowagi była większa o około 62 %, 82 % i 179 % przy lekkim, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amlodypina jest znacznie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % substancji wydala się z moczem w niezmienionej formie. Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim pacjentom amlodypinę można przepisać w dawkach standardowych. Amlodypina nie jest usuwana przez hemodializę.

<Zaburzenia funkcji wątroby>

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmestanu były o 6 % i o 65 % wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Frakcja niezwiązana olmestanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Przy wielokrotnym podawaniu średnia AUC olmestanu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmestanu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne. Olmestanu medoksymil nie oceniano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Ze względu na profil toksyczności klinicznej każdej substancji czynnej nie oczekuje się zwiększenia toksyczności dla leku kombinowanego, ponieważ te substancje wpływają na różne narządy: olmestanu medoksymil działa na nerki, a amlodypina – na serce.

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności leku kombinowanego olmestanu medoksymil/amlodypina na szczurach po wielokrotnym doustnym podaniu zaobserwowano następujące zmiany: obniżenie parametrów erytrocytów i zmiany w nerkach (oba te efekty mogą być wywołane przez olmestanu medoksymil), zmiany w jelitach (poszerzenie światła i dyfuzyjne zgrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy), nadnerczach (przerost komórek strefy kłębuszkowej kory i wakuolizacja komórek strefy promienistej) oraz przerost przewodów gruczołów mlekowych, który może być wywołany przez amlodypinę. Te zmiany nie uzupełniają wcześniej uzyskanych danych o toksyczności pojedynczych składników leku i nie świadczą o pojawieniu się nowych efektów toksycznych ani o obecności toksyczności synergistycznej.

Olmestanu medoksymil (substancja czynna AttenTo®)

W badaniach toksyczności chronicznej na szczurach i psach efekty olmestanu medoksymilu były podobne do efektów innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, obniżenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), histologiczne oznaki uszkodzenia nerek (regeneracyjne uszkodzenia nabłonka nerkowego, zgrubienie błony podstawnej, poszerzenie kanalików). Te reakcje uboczne spowodowane działaniem farmakologicznym olmestanu medoksymilu obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptorów AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez doustne przyjmowanie chlorku sodu. U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu i przerost/przerost komórek jukstaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów ACE i innych antagonistów receptorów AT1, prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.

Podobnie jak inne antagoniści receptorów AT1, olmestanu medoksymil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Jednak podobne efekty zostały odtworzone w kilku badaniach in vivo, w których olmestanu medoksymil podawano w bardzo wysokich dawkach doustnych, aż do 2000 mg/kg. Ogólnie dane kompleksowego badania toksyczności genetycznej wskazują, że działanie genotoksyczne olmestanu przy zastosowaniu klinicznym jest mało prawdopodobne.

W ramach 2-letniego badania na szczurach lub 6-miesięcznego badania kancerogennego na transgenicznych myszach nie wykryto właściwości kancerogennych olmestanu medoksymilu.

W badaniach toksyczności narządów rozrodczych u szczurów olmestanu medoksymil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku stosowania innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmestanu medoksymil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic, które otrzymywały lek w późnych stadiach ciąży i podczas laktacji, zaobserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Jak i inne leki hipotensyjne, olmestanu medoksymil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, ale nie wywierał przy tym działania fetotoksycznego.

Amlodypina (substancja czynna AttenTo®)

Toxyczność reprodukcyjna

Badania funkcji rozrodczej na szczurach i myszach wykazały opóźnienie porodu, wydłużenie czasu porodu i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy dawkach około 50 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu na płodność u szczurów, które otrzymywały amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed zapłodnieniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8 razy* przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, wynoszącą 10 mg, przeliczoną na mg/m2). W innym badaniu, w którym samce szczurów otrzymywały amlodypinę besylan przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka przeliczoną na mg/m2, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu we krwi, a także zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Kancerogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały amlodypinę z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach obliczonych do odtworzenia dawek 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały oznak kancerogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy odpowiada maksymalnej zalecanej dawce 10 mg przeliczonej na mg/m2, a dla szczurów – dwa razy wyższa od maksymalnej zalecanej dawki) była bliska maksymalnej dawce tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały efektów związanych z lekiem na poziomie genów lub chromosomów.

*Jeśli masa ciała pacjenta wynosi 50 kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

AttenTo® wskazany jest dorosłym pacjentom, u których monoterapia olmazartanem medoksomilem lub amlodypiną nie zapewnia odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt „Skład”).
• Ciąża oraz planowanie ciąży (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężka niewydolność wątroby i obturacja dróg żółciowych (patrz punkt „Farmakokinetyka”).
• Wspólne stosowanie AttenTo® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika**”)**.
• Ze względu na zawartość amlodypiny lek AttenTo® jest również przeciwwskazany pacjentom, u których występuje:
  • ciężka hipotensja tętnicza;
  • wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);
  • zaburzenia odpływu krwi z lewej komory (np. przy ciężkiej zwężeniu aorty);
  • hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia serca.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Potencjalne interakcje wywołane połączeniem z lekiem AttenTo®

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze

Działanie hipotensyjne AttenTo® może być wzmocnione przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie tętnicze (np. blokerów α, diuretyków).

Potencjalne interakcje związane ze składnikiem AttenTo® olmazartanem medoksomilem

Współczynnik stosowania nie jest zalecany

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), związana ze współczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i obniżenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego środka działającego na RAAS (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Uwagi dotyczące stosowania”, „Farmakodynamika”).

Leki wpływające na poziom potasu

Jednoczesne stosowanie z diuretykami oszczędzającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą zwiększyć poziom potasu (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu (patrz punkt „Uwagi dotyczące stosowania”). W przypadku przepisywania leków wpływających na poziom potasu w połączeniu z AttenTo® zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu.

Leki litowe

Podczas współczesnego stosowania litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę i rzadziej z antagonistami receptorów angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i jego toksyczność. Z tego powodu nie zaleca się współczesnego stosowania AttenTo® i leków litowych (patrz punkt „Uwagi dotyczące stosowania”). W razie konieczności jednoczesnego stosowania AttenTo® i leków litowych zaleca się regularną kontrolę poziomu litu w osoczu.

Współczesne stosowanie wymaga ostrożności

Leki przeciwzapalne nienależące do steroidów (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ

Przy przepisywaniu antagonistów angiotensyny II razem z NLPZ możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Dlatego przy takiej terapii skojarzonej zaleca się najpierw regularną ocenę czynności nerek oraz monitorowanie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Lek wiążący kwasy żółciowe kolesewelowelam

Wspólne stosowanie kolesewelowelamu hydrochloranu, wiążącego kwasy żółciowe, zmniejsza wpływ systemowy i stężenie szczytowe olmazartanu w osoczu, a także skraca okres półtrwania. Przyjmowanie olmazartanu medoksomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelowelamu hydrochloranu zmniejszało wpływ interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmazartanu medoksomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelowelamu hydrochloranu (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Dodatkowe informacje

Zauważono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmazartanu medoksomilu po leczeniu lekami przeciwwymiotnymi (hydroksydami magnezu i glinu).

Olmazartan medoksomil nie wpływa istotnie na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny ani farmakokinetykę cyfogryny. Wspólne stosowanie olmazartanu medoksomilu z prawastatyną nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tych leków u zdrowych ochotników.

Nie wykazano klinicznie istotnego działania hamującego olmazartanu na enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 u człowieka in vitro, a także zaobserwowano minimalny lub zerowy efekt indukcyjny na aktywność cytochromu P450 u szczurów. W związku z tym nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji między olmazartanem a lekami, których metabolizm odbywa się za pomocą wyżej wymienionych enzymów cytochromów P450.

Potencjalne interakcje związane ze składnikiem leku AttenTo® amlodypiną

Wpływ innych leków na działanie amlodypiny

Inhibitory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwgrybkowymi, makrolidami typu erytromycyna lub klaritromycyna, werapamilem lub dyltiazemem) działanie amlodypiny może być znacznie wzmocnione, co może również prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotensji. Kliniczne objawy tych zmian FK u starszych pacjentów mogą być bardziej wyraźne. Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji. Zaleca się dokładne badanie pacjentów. Dlatego może być konieczna obserwacja kliniczna i korekta dawki.

Induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się różnić. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i regulować dawkę zarówno podczas, jak i po terapii skojarzonej, szczególnie w odniesieniu do terapii skojarzonej z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, zielec jaśminowy).

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrastać biodostępność leku, co przejawia się wzmocnieniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach doświadczalnych po podaniu werapamilu i wewnątrzżylnej iniekcji dantrolenu obserwowano migotanie komór i załamanie krążeniowo-oddechowe z końcem śmiertelnym w wyniku rozwoju hiperkaliemii. Ze względu na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów skłonnych do wystąpienia złośliwej hipertermii, a także w trakcie terapii złośliwej hipertermii zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina.

Wpływ amlodypiny na działanie innych leków

Działanie hipotensyjne amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji lekowych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, cyfogryny ani warfaryny.

Symwastatyna. Wspólne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny po 10 mg i symwastatyny po 80 mg charakteryzowało się zwiększeniem wpływu symwastatyny o 77% w porównaniu z przyjmowaniem samej symwastatyny. Dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus. Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć skutków toksyczności takrolimusu przy współczesnym stosowaniu amlodypiny, konieczny jest regularny monitoring poziomu takrolimusu we krwi oraz, w razie potrzeby, korekta dawkowania.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny). Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodypina może zwiększać działanie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. W trakcie prospektywnego badania klinicznego z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki zaobserwowano wzrost średniego poziomu minimalnego cyklosporyny o 40% przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Wspólne stosowanie AttenTo® z cyklosporyną może nasilać działanie cyklosporyny. Przy współczesnym stosowaniu z amlodypiną należy rozważyć konieczność kontroli poziomu minimalnego cyklosporyny we krwi oraz, w razie potrzeby, zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z hipowolamią lub niedoborem sodu

U pacjentów z hipowolamią i/lub hiponatremią, wynikającą z intensywnej terapii diuretykami, ograniczenia spożycia soli w diecie, biegunki lub wymiotów, może wystąpić hipotensja objawowa, szczególnie po pierwszej dawce. Zaleca się skorygowanie tych stanów przed rozpoczęciem leczenia lekiem AttenTo® lub zapewnienie ścisłej obserwacji pacjenta na początku terapii.

Inne stany związane ze stymulacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Pacjenci, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek w dużym stopniu zależą od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ (takie jak antagonisty receptorów angiotensyny II) ostrą hipotensją, azotemią, oligurią lub rzadko – ostrą niewydolnością nerek.

Hipertensja renowaskularna

Stosowanie leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron u chorych z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się z zwiększonego ryzykiem ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

Podczas stosowania leku AttenTo® pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie AttenTo® nie jest zalecane przy ciężkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Brak doświadczenia w stosowaniu leku AttenTo® u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (np. klirens kreatyniny < 12 ml/min) (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada układu RAA przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą układu RAA jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy ścisłym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nerką cukrzycową.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się ekspozycję na amlodypinę i olmesartan medoksomil (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). AttenTo® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby przyjmowanie amlodypiny należy rozpoczynać od najniższej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. AttenTo® jest przeciwwskazane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Hiperkaliemia

Tak jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE, podczas leczenia lekiem AttenTo® może wystąpić hiperkaliemia, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek i/lub niewydolności serca (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom z tej grupy ryzyka zaleca się częste monitorowanie poziomu potasu w surowicy.

Lek należy stosować z ostrożnością w połączeniu z suplementami potasu, diuretykami zatrzymującymi potas, zastępcami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu (heparyna itp.); w takich przypadkach zaleca się regularne monitorowanie poziomu potasu we krwi.

Leki litowe

Tak jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie AttenTo® i leków litowych nie jest zalecane (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Z uwagi na zawartość amlodypiny w leku AttenTo®, tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu pacjentom ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leki przeciwnadciśnieniowe hamujące układ renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie AttenTo® nie jest zalecane tym pacjentom.

Niewydolność serca

Z uwagi na hamowanie układu angiotensyna-aldosteron może dojść do zaburzeń funkcji nerek u pacjentów podatnych na takie zaburzenia. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagonistami receptorów angiotensyny może wiązać się z oligurią i/lub postępującą azotemią oraz (rzadko) ostrą niewydolnością nerek i/lub śmiercią.

Pacjentom z niewydolnością serca leczenie należy prowadzić z ostrożnością. W długoterminowym, randomizowanym badaniu placebo-kontrolowanym amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o rozwoju obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa w porównaniu z grupą placebo (patrz rozdział „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba celiaka podobna do enteropatii

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, która rozwijała się kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan; przyczyną jest prawdopodobnie lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u takich pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli takie objawy wystąpią u pacjenta podczas leczenia olmesartanem i brak innych oczywistych przyczyn, należy natychmiast przerwać stosowanie olmesartanu i nie ponawiać jego przyjmowania. Jeśli biegunka nie ustępuje w ciągu tygodnia po odstawieniu leku, należy rozważyć konieczność konsultacji u odpowiedniego specjalisty (np. gastroenterologa).

Angioedema jelitowe

Zgłaszano przypadki angioedemu jelitowego u pacjentów przyjmujących blokery receptorów angiotensyny II, [w tym olmesartan] (patrz rozdział „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli rozpoznano angioedem jelitowe, należy przerwać stosowanie olmesartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, efekt hipotensyjny AttenTo® u przedstawicieli rasy czarnej może być nieco mniejszy niż u innych pacjentów, prawdopodobnie z powodu większego występowania niskiego poziomu reniny w tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zwiększenie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić z ostrożnością (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Ciąża

Antagoniści receptorów angiotensyny II nie powinny być rozpoczynani w czasie ciąży. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zmienić terapię przeciwnadciśnieniową na alternatywną, której profil bezpieczeństwa w ciąży jest udokumentowany. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne

Tak jak przy stosowaniu innych leków hipotensyjnych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce powlekanej powłoką filmową, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża (patrz rozdział „Przeciwwskazania”)

Brak danych dotyczących stosowania leku AttenTo® u kobiet w ciąży. Badania toksyczności AttenTo® w odniesieniu do narządów rozrodczych na zwierzętach nie były prowadzone.

Olmesartan medoksomil (substancja czynna AttenTo®)

Stosowanie antagonistów angiotensyny II jest przeciwwskazane w ciąży i kobietom planującym zajście w ciążę (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka takich efektów. Można założyć, że istnieje podobne ryzyko w odniesieniu do antagonistów receptorów angiotensyny II, ponieważ nie prowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących tych leków. Kobiety planujące zajście w ciążę powinny przejść na inne leki przeciwnadciśnieniowe, których bezpieczeństwo w ciąży jest udokumentowane, chyba że istnieje pilna potrzeba stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

W drugim i trzecim trymestrze antagoniści receptorów angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz rozdział „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II w drugim lub trzecim trymestrze konieczne jest monitorowanie funkcji nerek i procesu kostnienia czaszki płodu za pomocą USG. Noworodki matek, które przyjmowały antagoniści receptorów angiotensyny II, należy obserwować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Amlodypina (substancja czynna AttenTo®)

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby kobiet w ciąży nie wykazały, że amlodypina lub inne antagoniści kanałów wapniowych wywierają szkodliwy wpływ na rozwój płodu. Jednak istnieje ryzyko przedłużenia czasu trwania porodu.

Z uwagi na powyższe, AttenTo® jest przeciwwskazane w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią

Olmesartan przenika do mleka u karmiących szczurów. Nie wiadomo jednak, czy olmesartan przenika do mleka kobiet. Amlodypina wydostaje się do ludzkiego mleka matki. Dawkę matki otrzymywaną przez noworodka szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na noworódka jest nieznany. Stosowanie AttenTo® w czasie karmienia piersią nie jest zalecane, a preferowane są terapie alternatywne o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Niepłodność

Zgłaszano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główce plemnika u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niepożądane działanie na płodność samców (patrz rozdział „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

AttenTo® może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn.

Czasami u pacjentów przyjmujących leki hipotensyjne mogą wystąpić bóle głowy, zawroty głowy, nudności i zwiększona senność, co może prowadzić do obniżenia reakcji. Należy zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

• Dorośli *

Zalecana dawka leku AttenTo® to 1 tabletka na dobę.

AttenTo®20/5 można przepisać pacjentom, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi organizmu na monoterapię olmesartanem medoksylolem w dawce 20 mg lub amlodypinem w dawce 5 mg.

AttenTo®40/5 można przepisać pacjentom, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi organizmu na terapię lekiem AttenTo®20/5.

AttenTo®40/10 można przepisać pacjentom, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi organizmu na terapię lekiem AttenTo®40/5.

Przed przepisaniem leku kombinowanego o stałych dawkach składników aktywnych zaleca się stopniowe dobrać dawki tych składników jako leków pojedynczych. W razie potrzeby możliwe jest bezpośrednie zastąpienie leków pojedynczych lekiem kombinowanym.

Dla wygody pacjentów, którzy otrzymują olmesartan medoksyloł i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek, można przełożyć ich na tabletki AttenTo® zawierające te składniki w odpowiednich dawkach.

Lek AttenTo® można przyjmować niezależnie od posiłku.

• Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej) *

Zazwyczaj u pacjentów w wieku podeszłym nie trzeba zmieniać zalecanej dawki leku, jednak dawkę należy zwiększać ostrożnie (patrz punkty „Szczególne wskazania”, „Farmakokinetyka”).

W przypadku zwiększenia dawki olmesartanu medoksylołu do maksymalnej (40 mg na dobę) należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze u pacjenta.

• Zaburzenia funkcji nerek *

Maksymalna dawka olmesartanu medoksylołu dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg raz na dobę, ponieważ doświadczenie związane z zastosowaniem wyższych dawek u tej grupy pacjentów jest ograniczone. AttenTo® nie jest zalecane pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz punkty „Szczególne wskazania”, „Farmakokinetyka”).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny.

• Zaburzenia funkcji wątroby *

AttenTo® należy przepisywać ostrożnie pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkich do umiarkowanych (patrz punkty „Szczególne wskazania”, „Farmakokinetyka”).

W przypadku umiarkowanych zaburzeń funkcji wątroby olmesartan medoksyloł należy przepisać w dawce początkowej 10 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 20 mg raz na dobę. W przypadku terapii towarzyszącej diuretykami i/lub innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek. Brak doświadczenia z zastosowaniem olmesartanu medoksylołu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, u pacjentów z dysfunkcją wątroby wydłuża się czas półwylęgu amlodypiny; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego lek AttenTo® należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana. Stosowanie amlodypiny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć od najniższej dawki i powoli ją zwiększać. AttenTo® jest przeciwwskazane pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

• Sposób stosowania *

Tabletki należy połykać całe, popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Tabletek nie należy żuć. Lek zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze.

• Dzieci *

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania AttenTo® u dzieci i nastolatków (do 18 roku życia). Brak danych.

*** Przedawkowanie. ***

• Objawy *

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku AttenTo®. Najbardziej prawdopodobnymi skutkami przedawkowania olmesartanu medoksylołu są hipotensja i tachykardia; możliwe jest również wystąpienie bradykardii w przypadku stymulacji przywspółczulnej (nerwu błędnego). Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych, co wiąże się z wyraźnym obniżeniem ciśnienia tętniczego i, być może, z tachykardią odruchową. Istnieją doniesienia o długotrwałej, ciężkiej hipotensji ogólnoustrojowej, aż po wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko raportowano o niekardiogennym obrzęku płuc jako następstwie przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc.

Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

• Leczenie *

Jeśli lek został przyjęty niedawno, wskazane jest przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywnego natychmiast lub w ciągu 2 godzin po doustnym przyjęciu amlodypiny istotnie zmniejsza wchłanianie tej substancji.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej hipotensji w wyniku przedawkowania AttenTo® wymagana jest aktywna pomoc w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym dokładne monitorowanie czynności serca i płuc, uniesienie kończyn dolnych, kontrola objętości krwi krążącej oraz diurezy. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego może być pomocne zastosowanie środków zwężających naczynia, o ile nie ma przeciwwskazań. W celu usunięcia blokady kanałów wapniowych zaleca się podanie wewnątrznie żelazianku wapnia.

Ponieważ amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jej wydalanie za pomocą dializy jest mało prawdopodobne. Brak informacji o możliwości wydalania olmesartanu za pomocą dializy.

Niepożądane reakcje.

AttenTo®

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami występującymi podczas stosowania leku AttenTo® były obrzęki obwodowe (11,3%), ból głowy (5,3%) oraz zawroty głowy (4,5%).

Niepożądane reakcje obserwowane podczas badań klinicznych oraz badań bezpieczeństwa po rejestracji leku AttenTo®, a także reakcje zgłoszone spontanicznie, przedstawiono w poniższej tabeli. Ponadto w tabeli umieszczono niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania każdego z substancji czynnych leku oddzielnie (olmesartanu medoksomilu i amlodypiny), z uwzględnieniem ich ustalonego profilu bezpieczeństwa.

Do klasyfikacji częstości występowania niepożądanych reakcji zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

* W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłoszono kilka przypadków rabdomiolizy, której rozwój w czasie był związany z przyjmowaniem blokerów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie możliwych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze; po 1 lub 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producenci.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

BERLIN-CHEMI AG.

Laboratorios Menarini S.A.

Miejsca produkcji oraz adresy siedzib prowadzących działalność.

Luitpoldstraße 1, 85276 Pfaffenhofen, Niemcy.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Alfons XII, 587, Badalona, Barcelona, 08918, Hiszpania.

Wnioskodawca.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.

Na podstawie licencji firmy Daiichi Sankyo Europe GmbH.