Attento® 40/5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ATTENTO® 20/5, ATTENTO® 40/5, ATTENTO® 40/10 (ATTENTO® 20/5, ATTENTO® 40/5, ATTENTO® 40/10)

Composizione:

Principi attivi: olmesartan medoxomil; amlodipina besilato;

Attento® 20/5:

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg e amlodipina besilato 6,944 mg (equivalente a 5 mg di amlodipina);

Attento® 40/5:

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina besilato 6,944 mg (equivalente a 5 mg di amlodipina);

Attento® 40/10:

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina besilato 13,888 mg (equivalente a 10 mg di amlodipina);

Eccipienti:

amido pregelatinizzato (di mais), cellulosa microcristallina silicatata (contenente 98% di cellulosa microcristallina (Ph.Eur.) e 2% di biossido di silicio colloidale anidro (Ph.Eur.)), croscarmellosa sodica, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno:

Attento® 20/5:

Opadry II 85F18422 bianco (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco);

Attento® 40/5:

Opadry II 85F22093 giallo (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), glicole polietilenico, talco);

Attento® 40/10:

Opadry II 85F25467 rosso (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), glicole polietilenico, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche.

Attento® 20/5:

compresse rotonde bianche rivestite con film, con impresso «С73» su un lato;

Attento® 40/5:

compresse rotonde crema rivestite con film, con impresso «С75» su un lato;

Attento® 40/10:

compresse rotonde marrone-rosse rivestite con film, con impresso «С77» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Antagonisti dell'angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio.

Codice ATC C09D B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Attento® è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil – antagonista dei recettori dell’angiotensina II – e amlodipina besilato – bloccante dei canali del calcio. La combinazione di queste due sostanze attive produce un effetto sinergico e determina una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto a ciascuna sostanza attiva somministrata singolarmente.

In uno studio fattoriale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, condotto su 1940 pazienti (71 % di razza caucasica e 29 % di altre razze), è stato dimostrato che il trattamento con Attento® determina una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto alla monoterapia con i singoli componenti. La riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica è risultata dose-dipendente: -24/-14 mmHg (20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (40 mg/10 mg).

Attento® 40/5 ha ridotto ulteriormente la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg rispetto ad Attento® 20/5. Analogamente, Attento® 40/10 ha ridotto ulteriormente la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mmHg rispetto ad Attento® 40/5.

La percentuale di pazienti nei quali si è raggiunto il valore obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) è stata del 42,5 %, 51,0 % e 49,1 % con Attento® 20/5, Attento® 40/5 e Attento® 40/10, rispettivamente.

L’effetto ipotensivo principale di Attento® viene generalmente raggiunto entro le prime 2 settimane di terapia.

In un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stata valutata l’efficacia dell’aggiunta di amlodipina al trattamento di pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con olmesartan medoxomil 20 mg per 8 settimane.

Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo olmesartan medoxomil 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta di 10,6/7,8 mmHg nelle successive 8 settimane. Con l’aggiunta di 5 mg di amlodipina, si è ottenuta una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).

La percentuale di pazienti nei quali si è raggiunto il valore obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) è stata del 44,5 % con Attento® 20/5 rispetto al 28,5 % con olmesartan medoxomil 20 mg.

In ulteriori studi è stata valutata l’efficacia dell’aggiunta di diverse dosi di olmesartan medoxomil al trattamento di pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con amlodipina 5 mg per 8 settimane.

Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo 5 mg di amlodipina, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta di 9,9/5,7 mmHg nelle successive 8 settimane. L’aggiunta di 20 mg di olmesartan medoxomil ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -15,3/-9,3 mmHg, mentre l’aggiunta di 40 mg di olmesartan medoxomil ha determinato una riduzione di -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).

La percentuale di pazienti nei quali si è raggiunto il valore obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) è stata del 29,9 % nel gruppo con monoterapia con amlodipina 5 mg, del 53,5 % nel gruppo con Attento® 20/5 e del 50,5 % nel gruppo con Attento® 40/5.

Non sono disponibili dati randomizzati su pazienti con ipertensione arteriosa non controllata che permettano di confrontare i risultati della terapia combinata con Attento® a dosi medie con quelli ottenuti aumentando la dose di amlodipina o olmesartan medoxomil in monoterapia.

I risultati di tre studi confermano che l’effetto ipotensivo di Attento® somministrato una volta al giorno si mantiene con un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni, con un rapporto tra valori minimo e massimo della pressione arteriosa sistolica e diastolica compreso tra il 71 e l’82 %. L’efficacia del medicinale nell’arco delle 24 ore è stata confermata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa.

L’effetto ipotensivo di Attento® non dipende dall’età e dal sesso, né dalla presenza di diabete mellito nei pazienti.

In due studi aperti, non randomizzati e di lunga durata, l’efficacia sostenuta di Attento® 40/5 è stata dimostrata nel 49-67 % dei pazienti dopo un anno di trattamento.

Olmesartan medoxomil (sostanza attiva di Attento®)

Olmesartan medoxomil, contenuto in Attento®, è un antagonista selettivo dei recettori dell’angiotensina II di tipo 1 (AT1). Nel corpo, olmesartan medoxomil si trasforma rapidamente nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan. L’angiotensina II è l’ormone vasocostrittore primario del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa. L’angiotensina II induce vasocostrizione, stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone, ha effetti cardiostimolanti e favorisce la riassorbimento renale del sodio. Olmesartan inibisce gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secreto dell’angiotensina II bloccando i recettori AT1 nei tessuti, compresi i muscoli lisci vascolari e le ghiandole surrenali. L’azione di olmesartan non dipende dalla fonte o dal percorso di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell’angiotensina II determina un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e angiotensina II, nonché una lieve riduzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Nell’ipertensione arteriosa, olmesartan medoxomil determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dose-dipendente.

Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con l’uso prolungato o recidiva dell’ipertensione arteriosa dopo l’interruzione del trattamento.

Quando olmesartan medoxomil viene somministrato una volta al giorno ai pazienti con ipertensione arteriosa, si ottiene una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa nell’intervallo di 24 ore tra le somministrazioni.

L’effetto antipertensivo è simile con somministrazione una o due volte al giorno alla stessa dose giornaliera. La massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene dopo 8 settimane di trattamento, anche se un effetto ipotensivo significativo è osservabile già dopo 2 settimane.

L’impatto di olmesartan medoxomil sulla morbosità e mortalità non è stato stabilito.

Uno studio randomizzato sull’uso di olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete mellito di tipo 2 con livelli normali di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, aveva lo scopo di verificare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l’insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, esclusi gli inibitori dell’ACE o i BRA.

L’endpoint primario, il tempo all’insorgenza della microalbuminuria, è aumentato del 23 % con olmesartan (rischio relativo per l’insorgenza della microalbuminuria 0,77; intervallo di confidenza [IC] 95,1 % 0,63–0,94; p = 0,01). Dopo aggiustamento per lievi differenze iniziali nell’indice di massa corporea, pressione arteriosa e livelli di lipoproteine ad alta densità, il rischio relativo per l’endpoint primario era 0,75 (IC 95,1 % 0,62–0,92; p = 0,006). Risultati simili sono stati ottenuti in un’analisi a priori secondo protocollo e in un’analisi post hoc che escludeva i pazienti che avevano interrotto prematuramente il trattamento in studio. La riduzione dell’endpoint primario con olmesartan è rimasta significativa dopo aggiustamento per differenze nella pressione arteriosa. La microalbuminuria si è sviluppata nell’8,2 % (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) nel gruppo placebo.

Per quanto riguarda l’endpoint secondario, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) che assumevano placebo. L’incidenza di mortalità cardiovascolare è stata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7 %) contro 3 pazienti (0,1 %)), nonostante un’incidenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6 %) contro 8 pazienti (0,4 %)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8 %) contro 26 pazienti (1,2 %)) e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5 %) contro 12 pazienti (0,5 %)). La mortalità totale è stata più alta nel gruppo olmesartan (26 pazienti (1,2 %) contro 15 pazienti (0,7 %)), principalmente a causa della maggiore mortalità cardiovascolare.

Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) è stato valutato l’effetto di olmesartan sugli esiti renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e Cina con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia avanzata. Durante un periodo medio di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, compresi gli inibitori dell’ACE.

L’endpoint combinato primario (tempo al raddoppio della creatininemia sierica, malattia renale allo stadio terminale, morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1 %) e in 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4 %) (HR 0,97 (IC 95 % 0,75–1,24); p = 0,791). L’endpoint combinato secondario cardiovascolare è stato raggiunto in 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e in 53 pazienti che assumevano placebo (18,7 %). Questo endpoint combinato cardiovascolare includeva mortalità cardiovascolare in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1 %) pazienti che assumevano placebo; mortalità totale 19 (6,7 %) e 20 (7,0 %), ictus non letale 8 (2,8 %) e 11 (3,9 %) e infarto miocardico non letale 3 (1,1 %) e 7 (2,5 %), rispettivamente.

Amlodipina (sostanza attiva di Attento®)

Amlodipina, contenuta in Attento®, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali di tipo L dipendenti dal potenziale nel cuore e nella muscolatura liscia. Dati sperimentali indicano che amlodipina interagisce sia con i siti di legame delle diidropiridine che con altri siti. Amlodipina ha una relativa selettività vascolare e agisce principalmente sulle cellule muscolari lisce dei vasi piuttosto che sui cardiomiociti. L’effetto ipotensivo di amlodipina è dovuto all’azione diretta rilassante sulle cellule muscolari lisce delle arterie, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e quindi una riduzione della pressione arteriosa.

Nell’ipertensione arteriosa, amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dose-dipendente. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con il trattamento prolungato o recidiva dell’ipertensione arteriosa dopo l’interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione supina, seduta e ortostatica nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il trattamento prolungato con amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza vascolare renale e aumenta la velocità di filtrazione glomerulare e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né indurre proteinuria.

Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca, nonché negli studi clinici con test da sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA), amlodipina non ha peggiorato lo stato dei partecipanti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ai segni e sintomi clinici.

In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classe III-IV NYHA) che assumevano digossina, diuretici e inibitori dell’ACE, è stato dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di morte o di morbosità e mortalità cardiovascolare nei pazienti con insufficienza cardiaca.

In un ulteriore studio a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2), amlodipina non ha influenzato la mortalità totale né la mortalità cardiovascolare specifica in pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di cardiopatia ischemica, in trattamento con inibitori dell’ACE, glicosidi digitalici e diuretici a dosi costanti. In questo gruppo di pazienti è stato osservato un aumento di episodi di edema polmonare associati all’assunzione di amlodipina, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’aggravamento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Terapia preventiva per l’infarto miocardico (ALLHAT)

Per confrontare nuovi approcci terapeutici, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco sull’impatto sulla morbosità e mortalità, denominato «Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial» (ALLHAT): amlodipina 2,5–10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg/giorno (inibitore dell’ACE) come terapia di prima linea e il diuretico tiazidico clortalidone 12,5–25 mg/giorno in ipertensione da lieve a moderata.

Tutti i 33357 pazienti ipertesi di età ≥ 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, inclusi infarto miocardico o ictus pregressi (più di 6 mesi prima dell’arruolamento) o altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (51,5 %), diabete mellito di tipo 2 (36,1 %), colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9 %), fumo attuale (21,9 %).

L’endpoint primario dello studio era la combinazione di morte per malattia coronarica o infarto miocardico non letale. Non sono state osservate differenze significative per l’endpoint primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: RR 0,98 IC 95 % (0,90–1,07) p = 0,65. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell’endpoint combinato cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % contro 7,7 %, RR 1,38, IC 95 % [1,25–1,52], p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative per la mortalità totale tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone (RR 0,96, IC 95 % [0,89–1,02], p = 0,20).

Altre informazioni

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato un effetto favorevole significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, ma hanno mostrato un rischio aumentato di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. A causa della similitudine delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio condotto per valutare l’effetto positivo dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un rischio aumentato di eventi avversi. La mortalità cardiovascolare e l’insorgenza di ictus sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono stati più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di Attento®, la concentrazione massima di olmesartan medoxomil e amlodipina nel plasma si raggiunge rispettivamente dopo 1,5–2 e 6–8 ore. La velocità e il grado di assorbimento delle due sostanze attive in Attento® corrispondono a quelli osservati con la somministrazione separata. La biodisponibilità di olmesartan e amlodipina in Attento® non dipende dall’assunzione di cibo.

Olmesartan medoxomil (sostanza attiva di Attento®)

Assorbimento e distribuzione

Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dalle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Olmesartan medoxomil non trasformato o la catena laterale del gruppo medoxomil non sono stati rilevati nel plasma o nei prodotti di escrezione. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan in forma di compresse è stata del 25,6 %.

La concentrazione massima media (Cmax) di olmesartan nel plasma viene raggiunta circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta approssimativamente in modo lineare con l’aumento della dose singola fino a 80 mg.

L’alimentazione ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olmesartan in base al sesso del paziente. Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7 %), ma il rischio di interazioni competitive clinicamente significative con altri farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche è basso. Questo è confermato dall’assenza di interazioni tra olmesartan medoxomil e warfarin. Olmesartan si lega in misura significativa alle cellule del sangue. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l).

Metabolismo ed eliminazione

La clearance plasmatica totale di olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (coefficiente di variazione 19 %) ed è relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10–16 % della sostanza radioattiva è stato ritrovato nell’urina (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione), mentre il resto è stato eliminato con le feci. Sulla base della biodisponibilità sistemica del 25,6 %, si può calcolare che l’olmesartan assorbito viene eliminato sia dai reni (circa il 40 %) che dal sistema epatobiliare (circa il 60 %). Tutto il radioattività rilevata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica di olmesartan è minima. Poiché la maggior parte di olmesartan viene eliminata con la bile, la sua somministrazione è controindicata nei pazienti con ostruzione biliare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il periodo terminale di emivita di olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato di equilibrio viene raggiunto dopo le prime somministrazioni e non si osserva ulteriore cumulo dopo 14 giorni di trattamento ripetuto. La clearance renale è di circa 0,5–0,7 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco.

Interazioni tra medicinali

Medicinale legante gli acidi biliari colesvelam

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colesvelam cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione della Cmax del 28 % e dell’AUC del 39 % per olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell’AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima di colesvelam cloridrato. L’emivita di olmesartan è diminuita del 50–52 % indipendentemente dal fatto che i farmaci siano stati somministrati insieme o che olmesartan sia stato somministrato 4 ore prima di colesvelam cloridrato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Amlodipina (sostanza attiva di Attento®)

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel sangue 6–12 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità assoluta della sostanza non modificata è di circa il 64–80 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5 % dell’amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento di amlodipina.

Metabolismo ed eliminazione

Il periodo di emivita nel plasma varia da 35 a 50 ore e rimane invariato con la somministrazione giornaliera singola. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60 % della dose assunta viene eliminato con l’urina, di cui il 10 % in forma invariata.

Olmesartan medoxomil e amlodipina (sostanze attive di Attento®)

Gruppi di pazienti specifici

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

È stato dimostrato che nell’ipertensione arteriosa, l’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) di olmesartan allo stato stazionario nei pazienti anziani (65–75 anni) e molto anziani (≥ 75 anni) è maggiore rispettivamente del 35 % e circa del 44 % rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Questo può essere spiegato dalla presenza di insufficienza renale di grado moderato in questi pazienti. Tuttavia, per i pazienti anziani è raccomandato lo stesso schema posologico degli altri pazienti, ma si raccomanda cautela nell’aumentare la dose del farmaco.

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti anziani e nei pazienti giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che determina un aumento dell’AUC e della durata dell’emivita. L’aumento dell’AUC e la durata dell’emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca corrispondono alle previsioni per questa fascia di età (vedi sezione «Proprietà particolari»).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, l’AUC allo stato stazionario era maggiore rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % in caso di alterazione lieve, moderata e grave rispetto ai volontari sani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Proprietà particolari»).

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10 % della sostanza viene eliminato con l’urina in forma invariata. La concentrazione plasmatica di amlodipina non è correlata al grado di alterazione della funzione renale. A questi pazienti, amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. Amlodipina non viene eliminata con l’emodialisi.

Alterazioni della funzione epatica

Dopo somministrazione orale singola, i valori dell’AUC di olmesartan sono stati rispettivamente del 6 % e del 65 % più elevati nei pazienti con alterazioni della funzione epatica lieve o moderata rispetto ai volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione in volontari sani, pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate, era rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Con la somministrazione ripetuta, l’AUC media di olmesartan nei pazienti con alterazioni epatiche di grado moderato era del 65 % più alta rispetto ai volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan nei pazienti con alterazioni epatiche e nei volontari sani erano simili. Olmesartan medoxomil non è stato valutato in pazienti con grave alterazione della funzione epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Proprietà particolari»).

Sono disponibili solo dati clinici molto limitati sull’uso di amlodipina in pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento dell’emivita, che determina un aumento dell’AUC di circa il 40–60 % (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Proprietà particolari»).

Dati preclinici di sicurezza

Considerando il profilo tossicologico preclinico di ciascuna sostanza attiva, non è previsto un aumento della tossicità per il medicinale combinato, poiché queste sostanze agiscono su organi diversi: olmesartan medoxomil agisce sui reni, amlodipina sul cuore.

In uno studio di tossicità di 3 mesi con il medicinale combinato olmesartan medoxomil/amlodipina su ratti con somministrazione orale ripetuta, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri eritrocitari e alterazioni renali (entrambi gli effetti possono essere indotti da olmesartan medoxomil), alterazioni intestinali (dilatazione della cavità e ispessimento diffuso della mucosa dell’ileo e del colon), alterazioni delle ghiandole surrenali (ipertrofia delle cellule della zona glomerulare e vacuolizzazione delle cellule della zona fascicolata) e ipertrofia dei dotti delle ghiandole mammarie, che può essere indotta da amlodipina. Queste alterazioni non aggiungono dati precedenti sulla tossicità dei singoli componenti e non indicano l’insorgenza di nuovi effetti tossici né la presenza di tossicità sinergica.

Olmesartan medoxomil (sostanza attiva di Attento®)

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti dei recettori AT1 e inibitori dell’ACE: aumento dell’azotemia (BUN) e della creatininemia, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Questi effetti collaterali, indotti dall’azione farmacologica di olmesartan medoxomil, sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell’ACE e possono essere ridotti con l’assunzione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie animali è stata osservata un’attività aumentata della renina nel plasma e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Queste alterazioni, tipiche della classe degli inibitori dell’ACE e di altri antagonisti del recettore AT1, probabilmente non hanno rilevanza clinica.

Come per altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, effetti simili sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg. Nel complesso, i dati di valutazione completa della genotossicità indicano che l’azione genotossica di olmesartan nell’uso clinico è improbabile.

In uno studio di 2 anni su ratti o in uno studio di 6 mesi sulla cancerogenicità su topi transgenici, non sono state osservate proprietà cancerogene di olmesartan medoxomil.

Negli studi di tossicità sugli organi riproduttivi su ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha mostrato effetti teratogeni. Come con altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine che hanno ricevuto il farmaco in fasi avanzate della gravidanza e durante l’allattamento è stata osservata dilatazione del bacinetto renale. Come per altri farmaci antipertensivi, olmesartan medoxomil è risultato più tossico per le coniglie gravide rispetto alle ratti gravide, ma non ha mostrato effetti fetotossici.

Amlodipina (sostanza attiva di Attento®)

Tossicità riproduttiva

Studi sulla funzione riproduttiva su ratti e topi hanno mostrato ritardo del parto, aumento della durata delle doglie e riduzione della sopravvivenza della prole con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in base al peso corporeo (mg/kg).

Alterazioni della fertilità

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti che hanno ricevuto amlodipina (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte* superiore alla dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg, calcolata in mg/m2). In un altro studio, in cui i maschi di ratti hanno ricevuto amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili a quelle nell’uomo calcolate in mg/m2, è stata osservata una riduzione dei livelli plasmatici di ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché una riduzione della densità dello sperma, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Studi su ratti e topi che hanno ricevuto amlodipina con il cibo per due anni a concentrazioni calcolate per ottenere dosi di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/giorno non hanno mostrato segni di cancerogenesi. La dose più alta (equivalente nella specie topo alla dose massima raccomandata di 10 mg calcolata in mg/m2, e nel ratto due volte superiore alla dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Gli studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti legati al farmaco a livello genico o cromosomico.

*Assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Attento® è indicato negli adulti in cui la monoterapia con olmesartan medoxomil o amlodipina non ha fornito un adeguato controllo della pressione arteriosa (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).
• Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Insufficienza epatica grave e ostruzione delle vie biliari (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
• L'associazione di Attento® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).
• A causa della presenza di amlodipina nella formulazione, il medicinale Attento® è inoltre controindicato nei pazienti con:
  • grave ipotensione arteriosa;
  • shock (incluso lo shock cardiogeno);
  • ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
  • insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Potenziali interazioni indotte dall'associazione con il medicinale Attento®

È necessario usare cautela nella somministrazione concomitante

Altri agenti ipotensivi

L'effetto ipotensivo di Attento® può essere potenziato dalla concomitante somministrazione di altri medicinali ipotensivi (ad esempio alfa-bloccanti, diuretici).

Potenziali interazioni legate al componente olmesartan medoxomil di Attento®

L'uso concomitante non è raccomandato

Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren

I dati degli studi clinici mostrano che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), associata alla somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, determina un aumento della frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul SRAA (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso», «Farmacodinamica»).

Medicinali che influenzano i livelli di potassio

La somministrazione concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina, inibitori dell'ACE) può portare a un aumento della concentrazione ematica di potassio (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»). Quando si prescrivono medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con Attento®, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.

Preparati a base di litio

È stata osservata un'aumentata concentrazione sierica reversibile di litio e tossicità dei suoi preparati quando il litio è stato somministrato concomitantemente ad inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e raramente con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Per questo motivo, l'associazione di Attento® con preparati a base di litio non è raccomandata (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»). Se necessario il trattamento concomitante di Attento® e preparati a base di litio, si raccomanda un regolare monitoraggio dei livelli sierici di litio.

L'associazione richiede cautela

Antinfiammatori non steroidei (ANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e ANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati concomitantemente con ANS, è possibile un ridotto effetto ipotensivo. Inoltre, la somministrazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e ANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e portare a un aumento della concentrazione sierica di potassio. Pertanto, all'inizio di tale terapia combinata si raccomanda una valutazione regolare della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.

Medicinale colesevelam, legante degli acidi biliari

La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, un legante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan, nonché il periodo di emivita. L'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato riduce l'effetto dell'interazione farmacologica. Si raccomanda pertanto di considerare l'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Informazioni aggiuntive

È stata osservata una riduzione moderata della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo trattamento con antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio).

Olmesartan medoxomil non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. L'associazione di olmesartan medoxomil con pravastatina non ha determinato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica di questi farmaci in volontari sani.

Non è stata osservata in vitro un'inibizione clinicamente significativa da parte di olmesartan sui citocromi P450 umani 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e un effetto induttivo minimo o nullo sull'attività del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali il cui metabolismo avviene tramite i suddetti enzimi del citocromo P450.

Potenziali interazioni legate al componente amlodipina del medicinale Attento®

Effetto di altri medicinali sull'azione dell'amlodipina

Inibitori del CYP3A4

Quando l'amlodipina viene somministrata concomitantemente con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem), l'effetto dell'amlodipina può essere notevolmente potenziato, con possibile aumento del rischio di ipotensione. Le manifestazioni cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più marcate negli anziani. Il rischio di ipotensione è aumentato. Si raccomanda un'attenta sorveglianza dei pazienti. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

Quando si somministrano concomitantemente noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose sia durante che dopo la terapia concomitante, in particolare con induttori forti del CYP3A4 (come la rifampicina, l'iperico).

Non è raccomandato l'uso di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità del farmaco, con conseguente potenziamento dell'effetto ipotensivo.

Dantrolene (infusione): negli studi sugli animali, dopo somministrazione di verapamil e infusione endovenosa di dantrolene, sono state osservate fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare con esito fatale, legati allo sviluppo di iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna o durante il trattamento di questa condizione, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come l'amlodipina.

Effetto dell'amlodipina sull'azione di altri medicinali

L'effetto ipotensivo dell'amlodipina si somma a quello di altri medicinali che riducono la pressione arteriosa.

Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Simvastatina. La somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha determinato un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto alla sola somministrazione di simvastatina. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.

Tacrolimus. Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con la somministrazione concomitante di amlodipina. Per evitare effetti tossici del tacrolimus durante il trattamento concomitante con amlodipina, è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Inibitori di mTOR (target della rapamicina). Gli inibitori di mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Quando somministrati concomitantemente con inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentarne l'esposizione.

Ciclosporina. In uno studio clinico prospettico su pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un aumento medio del 40% del livello minimo ematico di ciclosporina con la somministrazione concomitante di amlodipina. L'associazione di Attento® con ciclosporina può potenziare l'effetto di quest'ultima. Nella somministrazione concomitante con amlodipina, si raccomanda di considerare la necessità di monitorare il livello minimo ematico di ciclosporina e, se necessario, di ridurne la dose.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Pazienti con ipovolemia o carenza di sodio

Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia causate da terapia diuretica intensiva, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito, può insorgere ipotensione sintomatica, specialmente dopo l’assunzione della prima dose. Si raccomanda di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento con Attento® o di effettuare un attento monitoraggio del paziente all’inizio della terapia.

Altre condizioni associate a stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono fortemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con malattia renale, inclusa stenosi dell’arteria renale), l’uso di farmaci che agiscono su questo sistema (come gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) può causare ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta.

Ipertensione renovascolare

L’uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un’unica rene funzionante è associato a un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità renale e trapianto renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, durante il trattamento con Attento® si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. L’uso di Attento® non è raccomandato in caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min). Non vi sono dati sull’uso di Attento® in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (ad esempio clearance della creatinina < 12 ml/min) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS con l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una terapia con doppio blocco del RAAS è strettamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

L’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica si osserva un aumento dell’esposizione ad amlodipino e olmesartan medoxomil (vedi sezione «Farmacocinetica»). Attento® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipino deve iniziare con la dose più bassa e si deve procedere con cautela sia all’inizio della terapia che in caso di aumento della dose. Attento® è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Iperkaliemia

Come con altri antagonisti dell’angiotensina II e inibitori dell’ACE, durante il trattamento con Attento® può verificarsi iperkaliemia, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale e/o scompenso cardiaco (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti appartenenti a questo gruppo a rischio si raccomanda un controllo frequente dei livelli sierici di potassio.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela in associazione con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.); in questi casi si raccomanda un controllo regolare dei livelli ematici di potassio.

Farmaci a base di litio

Come con altri antagonisti dell’angiotensina II, l’uso concomitante di Attento® e farmaci a base di litio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi della valvola aortica o mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

A causa della presenza di amlodipino in Attento®, come per altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nella somministrazione a pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Attento® non è raccomandato in questi pazienti.

Scompenso cardiaco

A causa dell’inibizione del sistema angiotensina-aldosterone, in pazienti predisposti può verificarsi un deterioramento della funzionalità renale. Nei pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) insufficienza renale acuta e/o morte.

La terapia in pazienti con scompenso cardiaco deve essere condotta con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su amlodipino in pazienti con scompenso cardiaco grave (NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipino è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli antagonisti dei canali del calcio, inclusi l’amlodipino, devono essere usati con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari futuri e la mortalità.

Enteropatia simile alla celiachia

In rari casi sono stati riportati episodi di diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, insorta dopo alcuni mesi o anni dall’inizio del trattamento in pazienti che assumevano olmesartan; la causa potrebbe essere una reazione locale di ipersensibilità ritardata. Gli esami istologici dell’intestino in questi pazienti hanno spesso mostrato atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con olmesartan e in assenza di altre cause evidenti, si deve interrompere immediatamente l’assunzione di olmesartan e non deve essere ripresa. Se la diarrea persiste per oltre una settimana dopo l’interruzione del farmaco, si deve considerare la necessità di una consulenza specialistica (ad esempio da parte di un gastroenterologo).

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, [incluso olmesartan] (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo l’interruzione degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Se diagnosticato angioedema intestinale, l’uso di olmesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Differenze etniche

Come per altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, l’effetto ipotensivo di Attento® può essere leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Pazienti anziani

L’aumento della dose di Attento® nei pazienti anziani deve essere effettuato con cautela (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere iniziati durante la gravidanza. Alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve cambiare la terapia antipertensiva con un’alternativa con profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Altro

Come con qualsiasi farmaco antipertensivo, un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o alterazioni della circolazione cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film e pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»)

Non esistono dati sull’uso di Attento® in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva su animali con Attento®.

Olmesartan medoxomil (principio attivo di Attento®)

L’uso di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non consentono conclusioni definitive, ma non si può escludere completamente tale rischio. Si può presumere un rischio analogo anche per gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, poiché non sono stati condotti studi epidemiologici controllati su questi farmaci. Alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di passare a farmaci antipertensivi con profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza, a meno che non vi sia una necessità urgente di usare antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. In caso di gravidanza accertata, si deve interrompere immediatamente il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e, se necessario, iniziare una terapia alternativa.

Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II esercitano effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

In caso di assunzione di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II nel secondo o terzo trimestre, è necessario monitorare la funzionalità renale e il processo di ossificazione delle ossa craniche del feto mediante ecografia. I neonati nati da madri trattate con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II devono essere monitorati per possibili effetti di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Amlodipino (principio attivo di Attento®)

I dati ottenuti da un numero limitato di osservazioni su donne in gravidanza non hanno mostrato effetti dannosi di amlodipino o di altri antagonisti dei canali del calcio sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del travaglio.

Per quanto sopra, Attento® è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Allattamento

L’olmesartan penetra nel latte di ratti in allattamento. Tuttavia, non è noto se olmesartan passi nel latte materno umano. L’amlodipino è escreto nel latte materno umano. La quota della dose materna assunta dal neonato è stata stimata tra il 3-7% dell’intervallo interquartile, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipino sul neonato non è noto. Durante l’allattamento, l’uso di Attento® non è raccomandato e si preferiscono terapie alternative con un profilo di sicurezza meglio documentato durante l’allattamento, specialmente per neonati o prematuri.

Fertilità

Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con antagonisti dei canali del calcio. Non ci sono dati clinici sufficienti sull’eventuale impatto dell’amlodipino sulla fertilità. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Attento® può influire in modo lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Talvolta, nei pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi, possono manifestarsi cefalea, vertigini, nausea e affaticamento, che possono ridurre la prontezza di reazione. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio.

Adulti

La dose raccomandata del farmaco Attento® è di 1 compressa al giorno.

Attento®20/5 può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata all'organismo alla monoterapia con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg oppure con amlodipina alla dose di 5 mg.

Attento®40/5 può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata all'organismo al trattamento con Attento®20/5.

Attento®40/10 può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata all'organismo al trattamento con Attento®40/5.

Prima di prescrivere un farmaco combinato con dosi fisse dei componenti attivi, si raccomanda un aggiustamento graduale delle dosi di questi componenti come monopreparati. Se necessario, è possibile una sostituzione diretta dei monopreparati con il farmaco combinato.

Per comodità, i pazienti che assumono olmesartan medoxomil e amlodipina sotto forma di compresse separate possono essere passati alle compresse Attento® contenenti questi componenti in dosi analoghe.

Il farmaco Attento® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Generalmente, nei pazienti anziani non è necessario modificare la dose raccomandata del farmaco, tuttavia l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso», «Farmacocinetica»).

Quando si aumenta la dose di olmesartan medoxomil fino alla massima (40 mg al giorno), si raccomanda un attento controllo della pressione arteriosa nel paziente.

Alterazioni della funzionalità renale

La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 20-60 ml/min) è di 20 mg una volta al giorno, poiché l'esperienza con dosi più elevate in questo gruppo di pazienti è limitata. Attento® non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min) (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso», «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con compromissione renale moderata, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di potassio e creatinina.

Alterazioni della funzionalità epatica

Attento® deve essere prescritto con cautela ai pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso», «Farmacocinetica»).

Nella compromissione epatica moderata, l'olmesartan medoxomil deve essere iniziato alla dose iniziale di 10 mg una volta al giorno. La dose massima per questi pazienti non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica sottoposti a terapia concomitante con diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non esistono dati sull'uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione epatica grave.

Come per altri antagonisti del calcio, nei pazienti con disfunzione epatica il tempo di emieliminazione dell'amlodipina è prolungato; non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, il farmaco Attento® deve essere prescritto con cautela a questi pazienti. La farmacocinetica dell'amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata. L'assunzione di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave deve essere iniziata alla dose più bassa e aumentata lentamente. Attento® è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere deglutite intere, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d'acqua). Le compresse non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere il farmaco ogni giorno alla stessa ora.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di Attento® nei bambini e negli adolescenti (età inferiore ai 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il farmaco Attento®. Gli effetti più probabili del sovradosaggio con olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; è possibile anche bradicardia in caso di stimolazione parasimpatica (nervo vago). Il sovradosaggio con amlodipina può causare un'eccessiva dilatazione dei vasi periferici, accompagnata da marcato abbassamento della pressione arteriosa e, eventualmente, da tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione generalizzata grave e prolungata, fino allo shock con esito letale.

Raramente sono stati segnalati casi di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio con amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale.

Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.

Trattamento

Se il farmaco è stato assunto recentemente, è indicato il lavaggio gastrico. In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dopo l'assunzione orale di amlodipina riduce significativamente l'assorbimento di questa sostanza.

In caso di ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio con Attento®, è necessario un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un accurato monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, posizione elevata degli arti inferiori, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, può essere utile l'uso di agenti vasocostrittori in assenza di controindicazioni. Per contrastare il blocco dei canali del calcio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

Poiché l'amlodipina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile. Non esistono informazioni sulla possibilità di eliminazione dell'olmesartan mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Attento®

Le reazioni avverse più comuni osservate durante l'uso del medicinale Attento® sono stati edemi periferici (11,3%), cefalea (5,3%) e vertigini (4,5%).

Le reazioni avverse osservate con Attento® durante gli studi clinici e gli studi post-commercializzazione sulla sicurezza, nonché quelle riportate spontaneamente, sono riportate nella tabella seguente. Inoltre, nella tabella sono incluse le reazioni avverse osservate con ciascun principio attivo del medicinale somministrato singolarmente (olmesartan medoxomil e amlodipina), in base al loro noto profilo di sicurezza.

Per la classificazione della frequenza delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

* Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si sono risolti alla sospensione dell'olmesartan.

Sono stati riportati diversi casi di rabdomiolisi temporaneamente correlati all'assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati segnalati alcuni casi di sviluppo di sindrome extrapiramidale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

5 anni.

Condizioni di conservazione

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento

14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura

Sotto prescrizione medica.

Produttori

Daiichi Sankyo Europe GmbH
BERLIN-CHEMIE AG
Laboratorios Menarini S.A.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell'attività

Ludwigshöhe 1, 85276 Pfaffenhofen, Germania
Glinkastraße 125, 12489 Berlino, Germania
Alfons XII, 587, Badalona, Barcellona, 08918, Spagna

Titolo di responsabilità

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Sede del titolare

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo

Sotto licenza della società Daiichi Sankyo Europe GmbH.