INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Atorwastatyna Macleods 10/Atorvastatin Macleods 10 Atorwastatyna Macleods 20/Atorvastatin Macleods 20 Atorwastatyna Macleods 40/Atorvastatin Macleods 40 Atorwastatyna Macleods 80/Atorvastatin Macleods 80

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera trójhydrat atorwastatyny wapniowej odpowiadający 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, węglan wapnia, sodowa croscarmelloza, hydroksypropyloceluloza, polisorbat 80, stearynian magnezu;

warstwa powłokowa Instacoat universal White A05G11223: dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, talk, hipromeloza.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 10 mg – tabletki dwuwypukłe, powlekane, o kształcie owalnym, białe lub prawie białe, z wygrawerowanym oznakowaniem „M35” po jednej stronie i gładką powierzchnią po drugiej stronie;

tabletki 20 mg – tabletki dwuwypukłe, powlekane, o kształcie owalnym, białe lub prawie białe, z wygrawerowanym oznakowaniem „M36” po jednej stronie i gładką powierzchnią po drugiej stronie;

tabletki 40 mg – tabletki dwuwypukłe, powlekane, o kształcie owalnym, białe lub prawie białe, z wygrawerowanym oznakowaniem „M37” po jednej stronie i gładką powierzchnią po drugiej stronie;

tabletki 80 mg – tabletki dwuwypukłe, powlekane, o kształcie owalnym, białe lub prawie białe, z wygrawerowanym oznakowaniem „M38” po jednej stronie i gładką powierzchnią po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna to syntetyczny lek hipolipidemiczny. Jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-współenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mewalonat – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-współenzymu A w mewalonat, substancję prekursorową steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna, podobnie jak niektóre jej metabolity, jest farmakologicznie aktywna u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL (cholesterol-LDL). Dobór dawki leku należy dostosować indywidualnie w zależności od odpowiedzi terapeutycznej.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnej podaniu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Biodostępność absolutna atorwastatyny wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%. Niską dostępność systemową leku przypisuje się klirensowi przedsystemowemu w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemowej biotransformacji w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% pod względem Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne po podaniu atorwastatyny zarówno z posiłkiem, jak i na czczo. Po podaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30% pod względem Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest jednakowe niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu leku wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/osocze wynoszący około 0,25 wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm. Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-utleniania. Badania in vitro wykazały, że hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę związane jest z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4) w metabolizmie atorwastatyny, co potwierdza wzrost stężenia leku we krwi po jednoczesnym podaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże lek ten najprawdopodobniej nie podlega enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półwylu z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin, co wynika z wpływu aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Osobliwe populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenie atorwastatyny we krwi jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) w porównaniu z młodymi dorosłymi. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Wydzielanie pozorne atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci okazało się podobne do wydzielania u dorosłych po skalowaniu allometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w oparciu o dane z badania otwartego trwającego 8 tygodni, obejmującego dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wiek od 10 do 17 lat, n=29).

Płeć. Stężenie leku we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe Cmax i o 10% niższe AUC). Jednakże nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po podaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na obniżenie cholesterolu LDL, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób podania i dawki”).

Hemodializa. Choć nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w terminalnym stadium choroby nerek, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenie atorwastatyny we krwi jest znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A wg skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B wg skali Childa-Pugha wartości Cmax i AUC są odpowiednio około 16- i 11-krotnie wyższe (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substytutem wątrobowych transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat eflukswego transportera białka oporności raka piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ współdawkowanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu ze stosowaniem atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informację dotyczącą istotności klinicznej, zobacz sekcje „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawkowanie kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawkowaniem stosowanym klinicznie. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współpodawanych leków

Aby uzyskać informacje dotyczące istotności klinicznej, należy zapoznać się z sekcją „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Stosowanie leku nie miało klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

Dorośli pacjenci bez wyraźnej klinicznie choroby niedokrwotwornej serca (ChNS), lecz z wieloma czynnikami ryzyka ChNS, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub wcześnie występująca ChNS w wywiadzie rodzinnym, powinni otrzymywać atorwastatynę w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia anginy dławiczej oraz potrzeby wykonania zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego.

Pacjentom z cukrzycą typu II bez wyraźnej klinicznie ChNS, lecz z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju ChNS, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek Atorwastatyna Macleods wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Pacjentom z wyraźną klinicznie ChNS lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka konieczności wykonania zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia anginy dławiczej.

Hyperlipidemia

U dorosłych

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu całkowitego cholesterolu (TC), cholesterolu LDL, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów oraz w celu zwiększenia poziomu cholesterolu HDL u dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów w surowicy (hypertriglyceridemia, typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• Leczenie pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona) w przypadkach, gdy dieta nie daje wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia TC i cholesterolu LDL jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. aferezy LDL) lub w przypadku, gdy takie metody leczenia są niedostępne u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu TC, cholesterolu LDL oraz apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześnie rozwijające się choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dzieci występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Ciąża.
• Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Lek Atorwastatyna Macleods jest substytutem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Stężenia leku we krwi mogą istotnie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 oraz transporterów. W tabeli 3 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na lek Atorwastatyna Macleods oraz ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz zalecenia dotyczące leczenia i zapobiegania tym ryzykom (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

Tabela 3

Interakcje z innymi lekami, które mogą zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania atorwastatyny

Daptomycyna. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ryfampycyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampycyną, induktorem cytochromu P450 3A4 i inhibitorem OATP1B1, może prowadzić do niestabilnego obniżenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Z powodu podwójnego mechanizmu działania ryfampycyny, opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampycyny wiązało się ze znaczącym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Dlatego zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny i ryfampycyny.

Digoksyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu krwi były podwyższone (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Środki antykoncepcyjne doustne. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększało AUC dla noretynylu i etynylöstradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”), co należy uwzględnić przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Chlorku dyltiazemu. Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiązało się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna. W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono objawów interakcji między atorwastatyną a cytydyną.

Antyacidy. Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. Jednak działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Jednak działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt obserwowany po stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transporterów. Inhibitory białek transporterowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nieznany jest wpływ hamowania transporterów akumulujących na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba. Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiązano z występowaniem działań niepożądanych ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy. Przy jednoczesnym stosowaniu ogólnoustrojowym kwasu fusydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (statynami) może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) pozostaje nieznany. Zarejestrowano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów otrzymujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne leki

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz jej stosowanie w ramach terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Interakcji z innymi lekami nie badano.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Miopatia i rabdomioliza

Atorwastatyna może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem aktywności kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy) oraz rabdomiolizę (z ostra niewydolnością nerek lub bez niej, spowodowaną mioglobinurią). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym atorwastatyny.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptymicyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia lekiem Atorwastatyna Macleods u pacjentów przyjmujących daptymicynę, jeśli korzyści z jednoczesnego leczenia nie przewyższają ryzyka. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy monitorować poziom CK 2–3 razy w tygodniu i dokładnie obserwować pacjenta pod kątem objawów lub symptomów wskazujących na miopatię.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek 65 lat lub więcej, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi innymi lekami oraz podawanie wysokich dawek atorwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrzeżenia zmniejszające ryzyko miopatii i rabdomiolizy lub zapobiegające temu ryzyku

Ekspozycja na atorwastatynę może wzrastać w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białko oporności nowotworu piersi [BCRP], organiczny transporter anionowy polipeptydowy [OATP1B1/OATP1B3] oraz glikoproteina P [P-gp]), co prowadzi do zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacją typranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania atorwastatyny jest zalecana u pacjentów przyjmujących niektóre leki przeciwwirusowe, azolowe leki przeciwgrzybicze lub antybiotyki makrolidowe (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z leczniczymi dawkami niacyny (> 1 g/dzień), fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledipaswir + sofosbubir. Należy ocenić, czy korzyści z leczenia tymi lekami przeważają nad zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie) przez pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy przerwać stosowanie atorwastatyny, jeśli stwierdzono znaczny wzrost poziomu CK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej wystąpienia. Objawy mięśniowe i wzrost CK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Należy tymczasowo odstawić atorwastatynę pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem klinicznym, w którym istnieje wysokie ryzyko niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa; wstrząs; ciężkie niedowolemia; poważna operacja chirurgiczna; uraz; ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe; niekontrolowana padaczka).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki atorwastatyny. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych dolegliwości bólowych mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała.

Miopatia zapalna o podłożu autoimmunologicznym

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia miopatii zapalnej o podłożu autoimmunologicznym (IMNM), autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IMNM charakteryzuje się takimi objawami jak osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśni wykazuje miopatię martwiczą oraz poprawa po stosowaniu leków immunosupresyjnych. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań neurologicznych i serologicznych. Może być wymagana terapia lekami immunosupresyjnymi. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju IMNM przed rozpoczęciem stosowania innego statyny. Jeśli rozpoczęto terapię innym statynem, konieczne jest monitorowanie objawów i symptomów IMNM.

Miastenia gravis, miastenia oczna. Zgłaszano kilka przypadków, w których statyny wywoływały de novo lub nasilały istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy przerwać przyjmowanie tego leku w przypadku nasilenia się objawów. Zgłaszano nawroty po (ponownym) stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Udowodniono, że statyny, podobnie jak inne leki hipolipidemiczne, mogą być związane ze zmianami biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrzymanie się podwyższonego poziomu aminotransferaz surowicy (powyżej 3-krotności górnej granicy normy, występujące dwukrotnie lub więcej) obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Podczas badań klinicznych z udziałem atorwastatyny u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (LFT) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub jego całkowitym odstawieniu aktywność aminotransferaz powracała do poziomu sprzed leczenia lub zbliżonego do tego poziomu bez negatywnych konsekwencji. 18 z 30 pacjentów z utrzymującym się wzrostem badań czynności wątroby kontynuowało leczenie lekiem Atorwastatyna Macleods w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Atorwastatyna Macleods zaleca się wykonanie badań czynności wątroby oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Zgłaszano rzadkie przypadki pośmiertne i nieśmiertelne przypadki niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania leku Atorwastatyna Macleods należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie stwierdzono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Atorwastatynę Macleods należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Lek jest przeciwwskazany w aktywnych chorobach wątroby lub utrzymującym się wzroście aktywności aminotransferaz wątrobowych o nieustalonej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynologiczna

Zgłaszano podwyższenie poziomu HbA1c i stężenia glukozy na czczo w surowicy krwi podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym leku Atorwastatyna Macleods.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów kory nadnerczy i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że Atorwastatyna Macleods nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na zdolność rozrodczą spermy nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać poziom lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton czy cyklosporyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA)

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Zapobieganie udarom mózgu poprzez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym atorwastatynę w dawce 80 mg stosowano w porównaniu do placebo u 4731 pacjentów bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaobserwowano większą częstość występowania udarów mózgu krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % CI: 1,09; 2,59; p=0,0168). Częstość śmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość nieśmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym obecność przypadków udarów krwotocznych i udarów lakunarnych w momencie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością udarów krwotocznych w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjenci starsi

Spośród 39 828 pacjentów przyjmujących atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15 813 (40 %) miało 65 lat lub więcej, a 2800 (7 %) – 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania między tymi pacjentami a młodszej grupą wiekową, a inny zarejestrowany doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w odpowiedzi między pacjentami starszymi a młodymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów starszych. Ponieważ wiek (≥ 65 lat) jest czynnikiem ryzyka miopatii, Atorwastatynę Macleods należy przepisywać z ostrożnością osobom starszym.

Niewydolność wątroby

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby, które mogą obejmować utrzymujące się podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy określić poziom CK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• niedoczynności tarczycy;
• chorób mięśni dziedzicznych w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

U pacjentów starszych (powyżej 70 roku życia) konieczność podjęcia tych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi może wystąpić, w szczególności w wyniku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) i u określonych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym u pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest znacznie podwyższony (przekracza górna granicę normy więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek innych możliwych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym występuje znaczne podwyższenie CK (przekraczające górna granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać wszelkie dolegliwości bólowe mięśni, skurcze lub osłabienie, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy określić poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (przekracza górna granicę normy więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć przerwanie leczenia, jeśli wzrost CK nie osiąga 5-krotnego przekroczenia górnej granicy normy, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia alternatywnym statynem, przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli występuje klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekraczające górna granicę normy więcej niż 10-krotnie) lub stwierdzono diagnozę rabdomiolizy (lub istnieje podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirowir, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteaz HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki, które nie oddziałują z atorwastatyną, zamiast wymienionych powyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do najniższej możliwej. Ponadto, przy stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których konieczne jest stosowanie kwasu fusydowego doustnie, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, zarejestrowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesności mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego doustnie, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku Atorwastatyna Macleods i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie przy długotrwałym leczeniu) opisano rzadkie przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz ogólną degradację stanu zdrowia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Wypełniacze

Lek Atorwastatyna Macleods zawiera laktozę. Ten lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy.

Terapia lekami modyfikującymi lipidemia powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób naczyń związanym z hipercholesterolemią. Terapia farmakologiczna jest zalecana jako uzupełnienie diety, jeśli ograniczenie spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz inne nielikarskie środki nie przyniosły wystarczającego efektu. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennego serca leczenie lekiem Atorwastatyna Macleods można rozpocząć równocześnie z wprowadzeniem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyny Macleods nie badano w warunkach, gdy głównym zaburzeniem lipidowym jest podwyższenie poziomu chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ocena ryzyka

Lek Atorwastatyna Macleods jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie została potwierdzona jego bezpieczność u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i prawdopodobnie syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Należy przerwać przyjmowanie leku, gdy stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obliczone tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień w tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczone tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień w uznanych klinicznie ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontrasepcja

Atorwastatyna Macleods może szkodliwie wpływać na płód, gdy stosowana jest u ciężarnych kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej kontrasepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, metaanalizy i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu in utero na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Perspektywne obserwacje około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lawastatyną wykazały, że częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień oraz wewnątrzmacicznych zgonów/nieżywych porodów nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć 3–4-krotne zwiększenie ryzyka wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, u których prowadzono perspektywne obserwacje, leczenie lekiem rozpoczęło się przed ciążą i zostało przerwane w I trymestrze po stwierdzeniu ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na niemowlę karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny mogą potencjalnie powodować poważne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią, kobiety wymagające leczenia tym lekiem nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Atorwastatyna ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów, którzy wymagają znacznego obniżenia poziomu LDL-C (ponad 45 %), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować jednorazowo w dowolnym czasie niezależnie od przyjmowania posiłków. Dawkę początkową i utrzymaniową należy dobierać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dobowym dozowaniu leku należy ocenić poziomy lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (wiek 10–17 lat)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg dziennie; maksymalna zalecana dawka to 20 mg dziennie (dawki leku przekraczające 20 mg nie były badane u tej grupy pacjentów). Dawki leku należy dobierać indywidualnie. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. aferezy LDL) lub w przypadku, gdy metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Łączna terapia hipolipidemiczna

Lek można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroby nerek nie wpływają ani na stężenie leku w osoczu, ani na obniżenie poziomu LDL-C przy stosowaniu atorwastatyny, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać stosowania leku Atorwastatyna Macleods u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir, przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną. Pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir lek Atorwastatyna Macleods należy stosować w najniższej wymaganej dawce. Pacjentom przyjmującym klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub pacjentom z HIV przyjmującym kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir, fosamprynawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną leku Atorwastatyna Macleods należy ograniczyć do 20 mg; zaleca się również odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki leku Atorwastatyna Macleods. Pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie lekiem Atorwastatyna Macleods należy ograniczyć do dawki 40 mg (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LDL-C i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

a) cholesterol LDL nadal ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub
• występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• sześciomiesięcznego, kontrolowanego placebo badania klinicznego z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąskim, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost ani dojrzewanie seksualne chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• trzyletniego, otwartego, niekontrolowanego badania z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu LDL-C < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu LDL-C były ogólnie zgodne z obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

Konieczna jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10 roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg dziennie przez okres 1 roku oceniono w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w którym wzięło udział 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i podjąć działania wspomagające w razie potrzeby. Ze względu na znaczne wiązanie leku z białkami osocza, jak się oczekuje, hemodializa nie znacznie zwiększy klirens atorwastatyny.

Efekty uboczne

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, wskaźniki działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie mogą być bezpośrednio porównywane z wynikami badań klinicznych innego leku i mogą nie odzwierciedlać częstości występowania działań niepożądanych obserwowanych w praktyce klinicznej.

W bazie danych z randomizowanych badań klinicznych z udziałem 16 066 pacjentów (8755 otrzymujących atorwastatynę i 7311 otrzymujących placebo; zakres wieku od 10 do 93 roku życia, 39 % kobiet; 91 % białych, 3 % Afroamerykanów, 2 % Azjatów, 4 % innych) z medianą czasu leczenia wynoszącą 53 tygodnie, leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych (niezależnie od ich związku przyczynowego) u 9,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę oraz u 9,5 % pacjentów przyjmujących placebo. Pięcioma najczęściej występującymi działaniami niepożadanymi u pacjentów leczonych atorwastatyną, które doprowadziły do przerwania leczenia i występowały częściej niż w grupie placebo, były: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie alaninotransaminazy (0,4 %), podwyższenie enzymu wątrobowego (0,4 %).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość ≥ 2 % i więcej niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, u pacjentów otrzymujących atorwastatynę w badaniach placebo-kontrolowanych (n=8755), były: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), ból stawów (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcje dróg moczowych (5,7 %).

W tabeli 4 podsumowano częstość występowania klinicznych działań niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego, zgłaszanych u co najmniej 2 % pacjentów i częściej niż w grupie placebo, wśród pacjentów otrzymujących atorwastatynę (n=8755) w siedemnastu badaniach placebo-kontrolowanych.

Tabela 4

Kliniczne działania niepożądane występujące u ≥ 2 % pacjentów przyjmujących dowolną dawkę atorwastatyny, z częstością wyższą niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów)

Do innych działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań z udziałem placebo należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedobrego samopoczucia, gorączka.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: dyskomfort w przewodzie pokarmowym, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczliwość mięśni, ból w szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem powikłana pęknięciem ścięgna).

Zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: przerażające sny, miastenia gravis.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka, reakcja skórna typu lihenoidowa.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, miastenia oczna.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony układu moczowo-płciowego: leukocyuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określano następująco: często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); bardzo rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, hipozestezja, dysgezja, amnezja; rzadko – neuropatia obwodowa; częstotliwość nieznana – miastenia gravis.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; rzadko – miopatia, miozyt, rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia czynności wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki łącznej: rzadko – wysypka skórna, świąd, łysienie; rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zetlanie; rzadko – lekowa reakcja skórna typu lihenoidowa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: często – ból w gardle i krtani.

Zaburzenia ze strony układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zapalenie naczyń.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: rzadko – zamglenie widzenia; częstotliwość nieznana – miastenia oczna.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; rzadko – dodatni wynik badania obecności leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Te zmiany były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie wartości granicznych normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi przekraczający 3-krotnie wartości graniczne normy. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w badaniach klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę zaobserwowano poziomy przekraczające wartości graniczne normy więcej niż 10-krotnie.

W badaniu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), które objęło 10305 uczestników (zakres wieku 40–80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,6 % przedstawicieli rasy czarnoskórej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego oraz 1,3 % pochodzenia mieszanego/innych), którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n=5168) lub placebo (n=5137), profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjentów przyjmujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które objęło 2838 pacjentów (w zakresie wieku 39–77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego oraz 1 % innych) z cukrzycą typu II, którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410), nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu TNT (Treating to New Targets Study), które objęło 10001 pacjentów (zakres wieku 29–78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,9 % przedstawicieli rasy czarnoskórej, 1,0 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 2,0 % innych) z wyraźną klinicznie chorobą wieńcową, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5006) lub w dawce 80 mg na dobę (n=4995), zaobserwowano więcej poważnych działań niepożądanych oraz przypadków przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (92, 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki leku (69, 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku. Utrzymane podwyższenia poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej wartości granicznych normy, 2 razy w odstępie 4–10 dni) zaobserwowano u 62 (1,3 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg oraz u 9 (0,2 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenia poziomu CK (10-krotnie lub więcej powyżej wartości granicznych normy) były ogólnie rzadkie, ale były wyższe w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (13, 0,3 %), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki atorwastatyny (6, 0,1 %).

W badaniu IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), które objęło 8888 pacjentów (w zakresie wieku 26–80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 0,4 % przedstawicieli rasy mongolskiej, 0,3 % przedstawicieli rasy czarnoskórej oraz 0,04 % innych), którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę (n=4439) lub symwastatynę w dawce 20–40 mg na dobę (n=4449), nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), które objęło 4731 pacjentów (zakres wieku 21–92 lat, 40 % kobiet; 93,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 3,0 % przedstawicieli rasy czarnoskórej, 0,6 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 3,1 % innych) bez wyraźnej klinicznie choroby wieńcowej, ale z historią udaru mózgu lub TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg (n=2365) lub placebo (n=2366), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków utrzymującego się podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej wartości granicznych normy, 2 razy w odstępie 4–10 dni) w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,9 %), w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej (10-krotnie powyżej wartości granicznych normy) były rzadkie, ale występowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,1 %) niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako działanie niepożądane u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę oraz u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W analizie post-hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego (218 z 2365, 9,2 %, w porównaniu z 274 z 2366, 11,6 %) i zwiększała częstość występowania udaru krwotocznego (55 z 2365, 2,3 %, w porównaniu z 33 z 2366, 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru krwotocznego była podobna między grupami (17 przypadków w grupie atorwastatyny w porównaniu z 18 przypadkami w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego) w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego). Wykazano, że pacjenci, którzy weszli do badania z historią udaru krwotocznego, mieli zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (7 (16 %) atorwastatyna w porównaniu z 2 (4 %) placebo).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z dowolnej przyczyny: 216 (9,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, w porównaniu z 211 (8,9 %) w grupie placebo. Odsetek pacjentów, którzy zmarli z powodu chorób sercowo-naczyniowych, był liczbowo niższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (3,3 %) niż w grupie placebo (4,1 %). Odsetek pacjentów, którzy zmarli z innych przyczyn niż choroby sercowo-naczyniowe, był liczbowo wyższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (5,0 %) niż w grupie placebo (4,0 %).

Działania niepożądane podczas badań klinicznych stosowania leku u dzieci

W 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat) (n=140, 31 % płci żeńskiej; 92 % przedstawicieli rasy europejskiej, 1,6 % przedstawicieli rasy czarnoskórej, 1,6 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 4,8 % przedstawicieli innych grup etnicznych) profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 mg do 20 mg na dobę jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu TC, LDL-C i apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku

Podczas użytkowania po rejestracji atorwastatyny stwierdzono poniższe działania niepożądane. Ponieważ te reakcje są zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zetlanie), rabdomioliza, miozyt, zwiększona zmęczliwość, zerwanie ścięgna, niewydolność wątroby śmiertelna i nieśmiertelna, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Nadchodziły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej związanej z zastosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nadchodziły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (takich jak utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych działań niepożądanych i były odwracalne po przerwaniu stosowania statyn, miały różny czas początku występowania (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano następujące działania niepożądane: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane.

Zaburzenia ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ból głowy, hipozestezja, dysgezja.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artroalgia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobrze, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninotransaminazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

**Okres ważności. **2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze; 3 lub 9 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.