ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Atorvastatina Macleods 10/Atorvastatin Macleods 10 Atorvastatina Macleods 20/Atorvastatin Macleods 20 Atorvastatina Macleods 40/Atorvastatin Macleods 40 Atorvastatina Macleods 80/Atorvastatin Macleods 80

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica triidrato equivalente ad atorvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg oppure 80 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, carbonato di calcio, sodio croscarmellosso, idrossipropilcellulosa, polisorbato 80, stearato di magnesio;

Rivestimento Instacoat universal White A05G11223: biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, talco, ipromellosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore bianco o quasi bianco, con incisione "M35" su un lato e superficie liscia sull'altro lato;

\underline{compresse da 20 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore bianco o quasi bianco, con incisione "M36" su un lato e superficie liscia sull'altro lato;

\underline{compresse da 40 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore bianco o quasi bianco, con incisione "M37" su un lato e superficie liscia sull'altro lato;

\underline{compresse da 80 mg – compresse biconvesse rivestite con film, di forma ovale, di colore bianco o quasi bianco, con incisione "M38" su un lato e superficie liscia sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati che riducono il livello di colesterolo e trigliceridi nel plasma. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’atorvastatina è un farmaco ipolipemizzante sintetico. È un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima responsabile della velocità di conversione del coenzima A 3-idrossi-3-metilglutarilico in mevalonato, precursore degli steroli, tra cui il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; l’atorvastatina riduce inoltre la produzione delle LDL e il numero di queste particelle.

L’atorvastatina, così come alcuni suoi metaboliti, è farmacologicamente attiva nell’uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione dell’atorvastatina, in quanto svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle lipoproteine a bassa densità (LDL). La dose del farmaco si correla meglio con la riduzione del colesterolo LDL (C-LDL) rispetto alla concentrazione sistemica del farmaco. La dose deve essere personalizzata in base alla risposta terapeutica.

Farmacocinetica.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima (Cmax) entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al chiarimento presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione presistemica nel fegato. Benché il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del C-LDL è simile sia che l’atorvastatina venga assunta con il cibo sia a digiuno. Quando l’atorvastatina viene assunta la sera, la sua concentrazione plasmatica è inferiore (di circa il 30% in base ai parametri Cmax e AUC) rispetto all’assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del C-LDL è simile indipendentemente dall’orario di assunzione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio del farmaco è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazione sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni effettuate nei ratti, si ritiene che l’atorvastatina possa attraversare il latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Metabolismo. L’atorvastatina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti orto- e paraidrossilati e a diversi prodotti di ossidazione beta. Negli studi in vitro, l’inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina stessa. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo dell’atorvastatina, in accordo con l’aumento della concentrazione plasmatica del farmaco nell’uomo dopo somministrazione concomitante con eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, ma il farmaco non sembra subire ricircolazione enteropatica. L’emivita media del farmaco nel plasma umano è di circa 14 ore, mentre l’emivita dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compresa tra 20 e 30 ore, a causa dell’effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose orale somministrata viene escreta nelle urine.

Popolazioni particolari

Anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in volontari sani anziani (età ≥65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini. La clearance apparente orale dell’atorvastatina nei bambini è risultata simile a quella dell’adulto, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 10-17 anni, n=29).

Sesso. La concentrazione plasmatica del farmaco nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta per Cmax e il 10% più bassa per AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente rilevante nella riduzione del C-LDL tra uomini e donne.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del C-LDL; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo la clearance del farmaco, poiché quest’ultimo si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata nei pazienti con epatopatia cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione farmacologica. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Medicinali concomitanti e regime di dosaggio	Atorvastatina
Medicinali concomitanti e regime di dosaggio	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg, dose singola	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	8,28	22,00
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg, dose singola	7,88	10,60
#, ‡Saqunavir 400 mg due volte al giorno/ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno/grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg, dose singola	1,94	4,34
#Simeprevir 150 mg una volta al giorno, 10 giorni	40 mg, dose singola	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg, dose singola	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una volta al giorno, 10 giorni	20 mg, dose singola	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (somministrazione concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrate 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66

& Rapporto per metodo di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto dell’AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) con un eccessivo consumo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di interazione doppia del rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina nelle condizioni cliniche sarà probabilmente superiore a quello osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale associato e regime di somministrazione
Atorvastatina	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg in dose singola	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, per 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, per 2 mesi: noretisterone 1 mg; etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere il paragrafo «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione».

L'uso del medicinale non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Ai pazienti adulti senza malattia coronarica ischemica (MCI) clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per MCI, come età avanzata, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o familiarità per MCI precoce, l'atorvastatina è indicata per:

ridurre il rischio di infarto del miocardio;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di angina pectoris e necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica.

Ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza MCI clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di MCI, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale Atorvastatina Macleods è indicato per:

ridurre il rischio di infarto del miocardio;
ridurre il rischio di ictus.

Ai pazienti con MCI clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto del miocardio non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica;
ridurre il rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca congestizia;
ridurre il rischio di angina pectoris.

Ipelipidemia

In adulti

Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (CT), colesterolo-LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo-HDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (ipertrigliceridemia (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson)).
Trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) nei casi in cui l'aderenza alla dieta non risulti sufficientemente efficace.
Per ridurre il CT e il colesterolo-LDL come aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi LDL) o quando tali trattamenti non siano disponibili in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

In bambini

Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di CT, colesterolo-LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo-LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo-LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

familiarità per malattie cardiovascolari precoci oppure
presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
Gravidanza.
Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale Atorvastatina Macleods è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). I livelli plasmatici del medicinale possono aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella tabella 3 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l'esposizione al medicinale Atorvastatina Macleods e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per il trattamento e la prevenzione di tali rischi (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 3

Interazioni con altri medicinali che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi durante il trattamento con atorvastatina

Ciclosporina o fenofibrato
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentano notevolmente quando l’atorvastatina viene somministrata contemporaneamente alla ciclosporina, un inibitore del CYP3A4 e dell’OATP1B1 (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La monoterapia con fenofibrato può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta quando ciclosporina o fenofibrato vengono somministrati contemporaneamente all’atorvastatina.
Misure	Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di ciclosporina o fenofibrato con atorvastatina.
Agenti antivirali
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentano notevolmente quando vengono somministrati contemporaneamente a molti agenti antivirali che sono inibitori del CYP3A4 e/o dei trasportatori (ad esempio, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 e/o OAT2) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione contemporanea della combinazione ledipiravir + sofosbuvir con atorvastatina.
Misure	Non è raccomandata la somministrazione contemporanea della combinazione tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir con atorvastatina. Nei pazienti che ricevono lopinavir + ritonavir o simeprevir, si deve valutare il rapporto beneficio/rischio della somministrazione contemporanea con atorvastatina. Nei pazienti che ricevono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir o letermovir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg. Nei pazienti che ricevono nelfinavir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg (vedere paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione»). Si deve valutare il rapporto beneficio/rischio della somministrazione contemporanea della combinazione ledipiravir + sofosbuvir con atorvastatina. Si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Esempi	Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir e ledipiravir + sofosbuvir.
Alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi
Impatto clinico	I livelli plasmatici di atorvastatina aumentano notevolmente quando vengono somministrati contemporaneamente ad alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi a causa dell’inibizione del CYP3A4 e/o dei trasportatori (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Misure	Nei pazienti che ricevono claritromicina o itraconazolo, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione»). Si deve valutare il rapporto beneficio/rischio della somministrazione contemporanea di alcuni antifungini azolici o antibiotici macrolidi con atorvastatina. Si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia in tutti i pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Esempi	Eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo.
Niacina
Impatto clinico	Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione contemporanea di dosi lipidomodificanti di niacina (>1 g/giorno di niacina) con atorvastatina.
Misure	Si deve valutare se il beneficio derivante dalla somministrazione contemporanea di dosi lipidomodificanti di niacina con atorvastatina superi il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Fibrati (escluso il fenofibrato)
Impatto clinico	La somministrazione di fibrati come monoterapia può causare miopatia. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta quando i fibrati vengono somministrati contemporaneamente all’atorvastatina.
Misure	Si deve valutare se il beneficio derivante dalla somministrazione contemporanea di fibrati con atorvastatina superi il rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Colchicina
Impatto clinico	Sono stati osservati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione contemporanea di colchicina con atorvastatina.
Misure	Si deve valutare il rapporto beneficio/rischio della somministrazione contemporanea di colchicina con atorvastatina. Se si decide di somministrare contemporaneamente i due farmaci, si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di miopatia nei pazienti, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose di uno qualsiasi dei farmaci.
Succo di pompelmo
Impatto clinico	Il consumo di succo di pompelmo, specialmente in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno), può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina e aumentare il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi.
Misure	Si deve evitare il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) durante il trattamento con atorvastatina.

Dalbavancina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e dalbavancina. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Rifampicina. L'uso concomitante di atorvastatina con rifampicina, un induttore del citocromo P450 3A4 e un inibitore del trasportatore OATP1B1, può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Pertanto, si raccomanda l'uso concomitante di atorvastatina e rifampicina.

Digossina. L'uso concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina aumenta le concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»). I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.

Contraccettivi orali. L'uso concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta l'AUC di noretindrone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), informazione da considerare nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem. L'assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina. Gli studi condotti non hanno evidenziato segni di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi. L'assunzione orale concomitante di atorvastatina e una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l'effetto ipolipemizzante di atorvastatina non è stato alterato.

Colestipolo. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina 0,74) con l'assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l'effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo supera quello osservato con l'uso di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina. La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori del trasporto. Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio, ciclosporina, letermovir) possono aumentare l'esposizione sistemica all'atorvastatina (vedere tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell'efficacia di atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimiba. L'uso di ezetimiba come monoterapia è associato allo sviluppo di reazioni avverse a carico del sistema muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, con l'uso concomitante di ezetimiba e atorvastatina, il rischio di sviluppare tali reazioni avverse aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Acido fusidico. L'uso concomitante sistemico di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di sviluppare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.

Se è necessario l'uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l'assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Altri medicinali

Gli studi clinici hanno dimostrato che l'uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è associato a reazioni avverse clinicamente significative. Non sono stati condotti studi sull'interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia e rabdomiolisi

L'atorvastatina può causare miopatia (dolore muscolare, dolorabilità o debolezza associati ad un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti letali a seguito di rabdomiolisi con l'uso di statine, inclusa l'atorvastatina.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Si deve considerare la sospensione temporanea del medicinale Atorvastatina Macleods nei pazienti che assumono daptomicina, qualora il beneficio dell'associazione non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve misurare il livello di CPK 2-3 volte a settimana e monitorare attentamente il paziente per eventuali segni o sintomi indicativi di miopatia.

Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, disfunzione renale, uso concomitante con alcuni altri farmaci e dosi elevate di atorvastatina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure per ridurre o prevenire il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L'esposizione all'atorvastatina può aumentare a causa di interazioni con altri medicinali tramite inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro della mammella [BCRP], polipeptide trasportatore di anioni organici [OATP1B1/OATP1B3] e glicoproteina P [P-gp]), con conseguente aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandato l'uso concomitante di atorvastatina con ciclosporina, gemfibrozil, associazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Si raccomanda una modifica del dosaggio dell'atorvastatina nei pazienti che assumono determinati agenti antivirali, farmaci antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedere sezione «Modalità e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'uso concomitante di atorvastatina e dosi lipidomodificanti (> 1 g/giorno) di niacina, fibrati, colchicina e associazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio dell'uso di questi farmaci superi il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l'uso concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono atorvastatina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve interrompere l'assunzione di atorvastatina in caso di aumento significativo del livello di CK o se viene diagnosticata o sospettata miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento della CK regrediscono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. Si deve sospendere temporaneamente l'atorvastatina nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; interventi chirurgici gravi; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

Si deve informare i pazienti del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose di atorvastatina. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM)

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e aumento della creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; positività per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che rivela miopatia necrotizzante e miglioramento con terapia immunosoppressiva. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia immunosoppressiva. Si deve valutare attentamente il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare un'altra statina. Se si inizia un'altra statina, è necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di IMNM.

Miastenia grave, miastenia oculare. Sono stati riportati alcuni casi in cui le statine hanno indotto de novo o aggravato una miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve interrompere l'assunzione di questo medicinale in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati riportati ricadute con l'uso (ripetuto) della stessa o di un'altra statina.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatosi 2 volte o più) delle transaminasi sieriche è stato osservato nello 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici. La frequenza di questi eventi era 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% rispettivamente per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg.

Negli studi clinici con atorvastatina, un paziente ha sviluppato ittero. Negli altri pazienti, gli aumenti dei test di funzionalità epatica (LFT) non erano associati a ittero o ad altri sintomi clinici. Dopo riduzione della dose, interruzione temporanea o sospensione del farmaco, i livelli delle transaminasi sono tornati ai livelli pre-trattamento o a valori simili, senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumento persistente dei test di funzionalità epatica hanno continuato il trattamento con Atorvastatina Macleods a dosi ridotte.

Prima di iniziare il trattamento con Atorvastatina Macleods, si raccomanda di eseguire esami degli enzimi epatici e di ripeterli in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente casi post-commercializzazione di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti trattati con statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Atorvastatina Macleods, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'etologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Atorvastatina Macleods deve essere prescritta con cautela ai pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica. Il medicinale è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa Atorvastatina Macleods.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione degli steroidi surrenalici e/o degli steroidi gonadici. Studi clinici hanno mostrato che Atorvastatina Macleods non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo né altera la riserva surrenalica. L'effetto delle statine sulla fertilità spermatica non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto se il medicinale influisca o meno sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve usare cautela nell'uso concomitante di medicinali appartenenti alla classe delle statine con farmaci che possono ridurre il livello o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)

In un'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in cui atorvastatina 80 mg è stata confrontata con placebo in 4731 pazienti senza malattia coronarica, con anamnesi di ictus o TIA nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina contro 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09; 2,59; p=0,0168). L'incidenza di ictus emorragici fatali è stata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 rispettivamente nei gruppi atorvastatina e placebo). L'incidenza di ictus emorragici non fatali è stata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche basali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione, erano associate a una maggiore incidenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani

Su 39.828 pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici, 15.813 (40%) avevano età ≥ 65 anni e 2.800 (7%) ≥ 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, e l'esperienza clinica registrata non ha evidenziato differenze di risposta tra pazienti anziani e più giovani, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (≥ 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, Atorvastatina Macleods deve essere prescritta con cautela negli anziani.

Insufficienza epatica

L'atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche attive, che possono includere aumento persistente delle transaminasi epatiche (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima dell'inizio del trattamento con statine, nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

disfunzione renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi familiare o personale;
precedenti effetti tossici delle statine o dei fibrati sui muscoli;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (età ≥ 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di predisposizione alla rabdomiolisi.

Un aumento del livello del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell'uso in popolazioni particolari di pazienti (vedere sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio atteso del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), non si deve iniziare il trattamento.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve ripetere il dosaggio dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l'interruzione del trattamento anche se l'aumento della CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l'inizio con un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di monitorare attentamente il paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letirmovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o associazione telaprevir/ritonavir aumenta il rischio di miopatia. Se possibile, si devono usare altri medicinali che non interagiscono con l'atorvastatina.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e questi medicinali, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima. Inoltre, con potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dalla sospensione dell'acido fusidico. Nei pazienti per i quali è necessario l'acido fusidico sistemico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve raccomandare al paziente di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico (ad esempio per infezioni gravi), la necessità di uso concomitante di Atorvastatina Macleods e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.

Eccipienti

Atorvastatina Macleods contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere parte di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche dovute all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento alla dieta quando la dieta ipolipidica (limitazione di grassi saturi e colesterolo) e altri interventi non farmacologici non sono sufficienti. Ai pazienti con malattia coronarica o con più fattori di rischio per malattia coronarica, si può iniziare Atorvastatina Macleods contemporaneamente alla dieta.

Limitazioni d'uso

Atorvastatina Macleods non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale è l'aumento delle chilomicrone (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Valutazione del rischio

Atorvastatina Macleods è controindicata in gravidanza, poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è beneficio evidente dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l'atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione del farmaco deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei in questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% e 15-20% rispettivamente.

Contraccezione

Atorvastatina Macleods può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di una contraccezione efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite rispetto alla frequenza di fondo. Nell'89% delle donne monitorate prospettivamente, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel I trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

Il medicinale è controindicato durante l'allattamento. Non vi sono informazioni sull'effetto del medicinale sul neonato allattato o sulla lattazione. Non è noto se l'atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; l'atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati, le donne che necessitano di trattamento con questo medicinale non devono allattare (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

L'atorvastatina ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ipertipidemia e dislipidemia mista

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. L’intervallo posologico del farmaco va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere adattata individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l’inizio del trattamento e/o l’aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere monitorati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Eterozigote ipercolesterolemia familiare in pazienti pediatrici (età 10-17 anni)

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 20 mg al giorno (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). Le dosi devono essere adattate individualmente. Eventuali aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Omozigote ipercolesterolemia familiare

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. L’atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Il farmaco può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L’associazione tra inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Posologia nei pazienti con compromissione renale

Le patologie renali non influiscono né sulla concentrazione plasmatica né sulla riduzione del colesterolo LDL con l’atorvastatina; pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare l’uso di Atorvastatina Macleods nei pazienti che assumono ciclosporina o l’inibitore della proteasi HIV tipranavir + ritonavir, o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir, quando somministrato contemporaneamente a ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, Atorvastatina Macleods deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di Atorvastatina Macleods deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l’uso della dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con Atorvastatina Macleods deve essere limitato a una dose massima di 40 mg (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

Eterozigote ipercolesterolemia familiare

La sicurezza e l’efficacia dell’atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osserva:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

antecedenti familiari di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado, oppure
presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L’indicazione all’uso di atorvastatina è supportata da studi clinici:

Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina a dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo dell’atorvastatina sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi, né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Uno studio aperto non controllato della durata di tre anni, condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un livello obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l’efficacia dell’atorvastatina nel ridurre il colesterolo LDL sono risultate generalmente sovrapponibili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante i limiti dello studio non controllato.

È necessario discutere con le ragazze post-menarca la possibilità di utilizzare un metodo contraccettivo, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato che il trattamento con atorvastatina iniziato nell’infanzia riduca la morbilità e la mortalità in età adulta.

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Omozigote ipercolesterolemia familiare

L’efficacia clinica dell’atorvastatina a dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa del marcato legame del farmaco alle proteine plasmatiche, si prevede che l’emodialisi non aumenti in modo significativo il suo chiarimento.

Effetti indesiderati

Poiché i trial clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di eventi avversi osservati nei trial clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con quelli osservati nei trial clinici di un altro farmaco e potrebbero non rispecchiare i tassi osservati nella pratica clinica.

Nel database dei trial clinici controllati con placebo di atorvastatina, 16.066 pazienti (8755 atorvastatina contro 7311 placebo; intervallo d'età da 10 a 93 anni, 39% donne; 91% caucasici, 3% afroamericani, 2% asiatici, 4% altri) con una mediana della durata del trattamento di 53 settimane, il 9,7% dei pazienti trattati con atorvastatina e il 9,5% di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse indipendentemente dalla causalità. I cinque eventi avversi più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all'interruzione del trattamento e che si sono verificati con una frequenza superiore al placebo sono stati: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dell'alanina aminotransferasi (0,4%) e aumento degli enzimi epatici (0,4%).

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (frequenza ≥ 2% e maggiore rispetto al placebo), indipendentemente dalla causalità, nei pazienti trattati con atorvastatina nei trial controllati con placebo (n=8755), sono stati: rinite nasofaringea (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezioni del tratto urinario (5,7%).

La Tabella 4 riassume la frequenza degli effetti indesiderati clinici riportati in ≥ 2% dei pazienti e con una frequenza superiore al placebo, indipendentemente dalla causalità, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755) nei diciassette studi controllati con placebo.

Tabella 4

Effetti indesiderati clinici verificatisi in ≥ 2% dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza maggiore rispetto al placebo, indipendentemente dalla causalità (% dei pazienti)

Reazione avversa*	Qualsiasi dose n=8755	10 mg, n=3908	20 mg, n=188	40 mg, n=604	80 mg, n=4055	Placebo, n=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7,0	4,2	8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diarrea	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolore agli arti	6,0	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infezioni delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8,0	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6,0	3,3	4,3
Nausea	4,0	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolore muscoloscheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Crampi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3,0
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insonnia	3,0	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolore alla gola e alla laringe	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Reazione avversa ≥ 2 % in qualsiasi dose, superiore al placebo

Alle altre reazioni avverse riportate negli studi controllati con placebo appartengono:

Sintomi generali: malessere, piressia.

Sistema gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, flatulenza, epatite, colestasi.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi, iperglicemia.

Sistema nervoso: incubi, miastenia grave.

Sistema respiratorio: emorragia nasale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria, reazione cutanea lichenoide da farmaco.

Organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi, miastenia oculare.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene.

Sistema urinario e riproduttivo: leucocituria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica; frequenza non nota – miastenia grave.

Sistema gastrointestinale: comune – costipazione; non comune – pancreatite, vomito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Sintomi generali: non comune – astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi epatici e della colecisti: molto raro – insufficienza epatica.

Pelle e tessuto connettivo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro – edema angioneurotico, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; raro – reazione cutanea lichenoide indotta da farmaco.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Sistema ematopoietico e linfatico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Sistema cardiovascolare: raro – vasculite.

Organi della vista: non comune – annebbiamento della vista; frequenza non nota – miastenia oculare.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue; non comune – esito positivo dell'analisi per leucociti nelle urine.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Queste alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (oltre 3 volte il valore massimo normale) è stato osservato nell'0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento era dose-dipendente e si è dimostrato reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della creatinchinasi nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nel 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina si sono osservati livelli superiori a 10 volte il valore massimo normale.

Nello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19% donne; 94,6% di razza caucasica, 2,6% di razza africana, 1,5% di origine sudasiatica e 1,3% di origine mista/altro), trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5168) o placebo (n=5137), il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco nei pazienti trattati con atorvastatina è risultato paragonabile a quello del gruppo placebo durante il periodo di follow-up con mediana di durata di 3,3 anni.

Nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32% donne; 94,3% di razza caucasica, 2,4% di origine sudasiatica, 2,3% di origine afro-caraibica e 1% altro), con diabete mellito di tipo 2, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1428) o placebo (n=1410), non si è osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana di durata di 3,9 anni. Nessun caso di rabdomiolisi è stato riportato.

Nello studio TNT (Treating to New Targets Study), che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19% donne; 94,1% di razza caucasica, 2,9% di razza africana, 1,0% di razza mongoloide e 2,0% altro) con malattia coronarica clinicamente manifesta, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5006) o 80 mg al giorno (n=4995), si sono osservate più reazioni avverse gravi e interruzioni del trattamento per reazioni avverse nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (92, 1,8%; 497, 9,9% rispettivamente), rispetto al gruppo con basse dosi (69, 1,4%; 404, 8,1% rispettivamente), durante il periodo di follow-up con mediana di durata di 4,9 anni. Aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi (oltre 3 volte il valore massimo normale, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) sono stati osservati in 62 (1,3%) pazienti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2%) pazienti trattati con atorvastatina 10 mg. Gli aumenti dei livelli della CK (oltre 10 volte il valore massimo normale) sono stati complessivamente bassi, ma più elevati nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (13, 0,3%) rispetto al gruppo con basse dosi (6, 0,1%).

Nello studio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19% donne; 99,3% di razza caucasica, 0,4% di razza mongoloide, 0,3% di razza africana e 0,04% altro), trattati con atorvastatina 80 mg al giorno (n=4439) o simvastatina 20-40 mg al giorno (n=4449), non si è osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana di durata di 4,8 anni.

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40% donne; 93,3% di razza caucasica, 3,0% di razza africana, 0,6% di razza mongoloide e 3,1% altro) senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, trattati con atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante il periodo di follow-up con mediana di durata di 4,9 anni si è osservata una maggiore frequenza di aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche (oltre 3 volte il valore massimo normale, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatina (0,9%) rispetto al gruppo placebo (0,1%). Gli aumenti dei livelli della creatinchinasi (oltre 10 volte il valore massimo normale) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatina (0,1%) rispetto al gruppo placebo (0,0%). Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa in 144 pazienti (6,1%) del gruppo trattato con atorvastatina e in 89 pazienti (3,8%) del gruppo placebo (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»).

Un'analisi post-hoc ha dimostrato che atorvastatina 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365, 9,2% contro 274 su 2366, 11,6%) e aumentava la frequenza di ictus emorragico (55 su 2365, 2,3% contro 33 su 2366, 1,4%) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragico letale è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragico non letale è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38 casi) rispetto al gruppo placebo (16 casi). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con anamnesi di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 (16%) atorvastatina contro 2 (4%) placebo).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause: 216 (9,1%) nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg al giorno contro 211 (8,9%) nel gruppo placebo. La percentuale di pazienti deceduti per cause cardiovascolari è risultata numericamente inferiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (3,3%) rispetto al gruppo placebo (4,1%). La percentuale di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente superiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (5,0%) rispetto al gruppo placebo (4,0%).

Reazioni avverse negli studi clinici con il farmaco in età pediatrica

In uno studio controllato di 26 settimane in ragazzi e ragazze post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni) (n=140, 31% di sesso femminile; 92% di razza caucasica, 1,6% di razza africana, 1,6% di razza mongoloide e 4,8% di altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità di atorvastatina 10-20 mg al giorno come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo-LDL e l'apolipoproteina B è risultato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-marketing del farmaco

Durante l'uso post-marketing di atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Tra le reazioni avverse associate al trattamento con atorvastatina, segnalate dopo l'immissione in commercio indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, figurano: anafilassi, edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica letale e non letale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia interstiziale polmonare.

Sono state segnalate rare volte casi di miopatia necrotizzante immunomediata associata all'uso di statine (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»).

Sono state segnalate rare reazioni post-marketing di disturbi cognitivi (come perdita di memoria, oblio, amnesia, alterazioni della memoria, confusione mentale) associate all'uso di statine. Questi disturbi cognitivi sono stati riportati con tutti i farmaci della classe delle statine. In generale non sono stati considerati reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione del trattamento con statine, avevano un tempo di insorgenza variabile (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (mediana della durata di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono state descritte reazioni avverse come disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Reazioni avverse segnalate durante la sorveglianza post-marketing.

Sistema ematopoietico e linfatico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Sistema gastrointestinale: dolore addominale.

Organi dell'udito e labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Sintomi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue.

Scadenza . 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Thedda, PO Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.