Atorwastatyna Krka

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Atorwastatyna Krka (Atorvastatin KRKA)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg, lub 60 mg, lub 80 mg atorwastatyny w postaci wapnia atorwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryszta³owa, hydroksypropyloceluloza, sód croscarmelozowy, crospowidon, polisorbat 80, sód wodorotlenek, magnezu stearynian, alkohol poliwinylowy, talk, makrogol 3000, tlenek tytanu (E 171).

Postaæ leku. Tabletka powlekana.

G³ówne w³aœciwoœci fizyko-chemiczne:

tabletki 30 mg: bia³e lub prawie bia³e, okr¹g³e, nieco dwuwypuk³e, powlekane, z ³agodnie skoœnymi krawêdziami;

tabletki 60 mg: bia³e lub prawie bia³e, owalne, dwuwypuk³e, powlekane;

tabletki 80 mg: bia³e lub prawie bia³e, w kszta³cie kapsu³y, dwuwypuk³e, powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Atorwastatyna. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Preparat zawiera substancję czynną atorwastatynę. Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA-reduktazy – enzymu determinującego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonian, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane w cząsteczki lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), które dostają się do osocza krwi i są transportowane do tkanek obwodowych. Lipoproteina o niskiej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i ulega katabolizmowi głównie poprzez oddziaływanie z wysokoafinicznymi receptorami LDL (receptorami LDL).

Atorwastatyna obniża stężenie cholesterolu we krwi oraz lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie HMG-CoA-reduktazy, a następnie biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytywania i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza produkcję LDL i liczbę cząstek LDL. Atorwastatyna wywołuje wyraźne i trwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu ze sprzyjającymi zmianami jakości cząstek LDL krążących we krwi. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu (CHOL) w LDL u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, co stanowi grupę, która nie zawsze reagowała na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów.

Oprócz wpływu na lipidy osocza, atorwastatyna wykazuje inne efekty, które nasilają jej działanie przeciwutwardzające. Hamuje syntezę izoprenoidów – substancji działających jako czynniki wzrostu dla proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, zmniejsza lepkość osocza oraz aktywność niektórych czynników krzepnięcia i agregacji. Dzięki temu działaniu poprawia hemodynamikę i sprzyja normalizacji procesów krzepnięcia krwi. Ponadto inhibitory HMG-CoA-reduktazy wpływają na metabolizm makrofagów i w ten sposób hamują ich aktywację, co zmniejsza ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej.

Wykazano, że atorwastatyna obniża stężenie całkowitego cholesterolu (30–46%), CHOL w LDL (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) oraz trójglicerydów (14–33%), powodując zmienną poprawę stężenia cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL) oraz apolipoproteiny A w badaniu oceniającym zależność dawka-efekt. Wyniki te są zgodne z danymi dotyczącymi pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, formami niezależnymi od rodziny oraz z hiperlipidemią mieszaną, w tym pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny.

Udowodniono, że obniżenie poziomów całkowitego cholesterolu, CHOL w LDL oraz apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1–2 godzinach. Stopień wchłaniania i stężenie atorwastatyny w osoczu krwi zależą od dawki atorwastatyny. Biologiczna dostępność atorwastatyny w postaci tabletek oraz roztworu wynosi odpowiednio 95% i 99%. Absolutna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a systemowa dostępność aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę – około 30%. Niska biodostępność systemowa wynika z klirensu presystemowego w nabłonku przewodu pokarmowego oraz biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Rozkład

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi > 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest w znacznym stopniu metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4), tworząc orto- i parahydroksylowane pochodne oraz różne produkty β-utlenienia. In vitro orto- i parahydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę równoważną działaniu atorwastatyny. Wpływ hamujący leku na HMG-CoA-reduktazę w przybliżeniu w 70% zależy od aktywności metabolitów krążących. Badania in vitro potwierdzają istotność biotransformacji atorwastatyny.

Wydalanie

Atorwastatyna i jej metabolity są głównie wydalane z żółcią po biotransformacji wątrobowej i/lub pozawątrobowej, jednak nie ulegają enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Aktywność hamująca wobec HMG-CoA-reduktazy utrzymuje się przez 20–30 godzin ze względu na obecność aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) oraz transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat transportera eflluksowego białka glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie w jelitach oraz klirens żółciowy atorwastatyny.

Stosowanie w określonych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u zdrowych ochotników w wieku podeszłym (≥ 65 lat) jest wyższe niż u młodszych, natomiast efekty hipolipidemiczne są porównywalne z obserwowanymi u młodszych pacjentów.

Dzieci

Przypuszczalny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych przy skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariacją w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny z danymi obejmującymi dzieci z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną (w wieku od 6 do 17 lat, n = 39), w otwartym badaniu trwającym 8 tygodni. Obserwowano kolejne obniżenie stężenia cholesterolu w LDL oraz całkowitego cholesterolu pod wpływem atorwastatyny oraz o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) jest wyższe o około 20%, a pole pod krzywą (AUC) niższe o 10%). Jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego, a efekt hipolipidemiczny leku u mężczyzn i kobiet jest niemal identyczny.

Niewydolność nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie w osoczu krwi ani efekty hipolipidemiczne atorwastatyny oraz jej aktywnych metabolitów.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholową (klasa B według skali Childa-Pugh) istotnie wzrasta (około 16-krotnie dla Cmax i 11-krotnie dla AUC).

Polimorfizm SLCO1B1

Metabolizm wszystkich inhibitorów HMG-CoA-reduktazy w wątrobie, w tym atorwastatyny, odbywa się przy udziale białka transportowego OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wiąże się ze zwiększeniem ekspozycji na atorwastatynę (AUC) o 2,4 razy wyższe niż u osób bez tej wersji genotypu (c.521TT). Genetyczne zaburzenie wchłaniania atorwastatyny przez wątrobę jest również możliwe u tych pacjentów. Wpływ na skuteczność nie jest znany.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Dorosłym pacjentom bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca (ChNS), ale z wieloma czynnikami ryzyka ChNS, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom LPWZ lub wcześniejsza ChNS w wywiadzie rodzinnym, lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej oraz konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego.

Pacjentom z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju ChNS, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Pacjentom z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotną serca lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hipolipidemia

• Pierwotna hipercholesterolemia (rodzinna heterozygotyczna i nieryzyczna) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych stężeń cholesterolu całkowitego (ChC), cholesterolu LPNŻ, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu LPWZ.
• Hipertriglicerydemia (typ IV według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w celu leczenia pacjentów z podwyższonymi stężeniami trójglicerydów w surowicy.
• Pierwotna dysbetalipoproteynemia (typ III według klasyfikacji Fredricksona). W celu leczenia pacjentów w przypadkach, gdy przestrzeganie diety nie przynosi wystarczającego efektu.
• Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia. W celu obniżenia ChC i cholesterolu LPNŻ jako uzupełnienie innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. aferezy LPNŻ) lub w przypadku braku dostępności takich metod leczenia.
• Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci (w wieku 10–17 lat). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia stężenia ChC, cholesterolu LPNŻ i apolipoproteiny B u chłopców-adolescentów i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat, gdy po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:
  • a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl) lub
  • b) cholesterol LPNŻ ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) oraz:
    • w wywiadzie rodzinnym występuje wcześniejsza choroba układu sercowo-naczyniowego lub
    • u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Choroba wątroby w fazie ostrej lub trwałe podwyższenie (nieznanego pochodzenia) stężenia transaminaz w surowicy krwi trzy lub więcej razy.
• Ciężarnym, karmiącym piersią oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji.
• W leczeniu przeciwwirusowym zapalenia wątroby typu C lekami – glecaprevir/pibrentaswir.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współdziałających leków na atorwastatynę

Atorwastatyna metabolizowana jest przez CYP 3A4 i jest substratem transporterów wątrobowych, organicznego transporteru anionowego polipeptydu 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat eflluksowego transporteru białka glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności nowotworu piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie w jelitach i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie leków, które są inhibitorami CYP 3A4 lub transporterów białkowych, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi oraz do zwiększenia ryzyka miopatii. To ryzyko może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrowego i ezetymib (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP 3A4

Wiadomo, że silne inhibitory CYP 3A4 powodują znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (np. cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu C (np. elbasvir/grazoprevir), azole przeciwdrgawkowe oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, simprevir, atazanawir, indynawir, darunawir). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się odpowiedni kliniczny nadzór nad stanem pacjenta (patrz tabela 1).

Średnie inhibitory CYP 3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fentekonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Badania interakcji leków oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP 3A4, a zatem jednoczesne przepisywanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia działania atorwastatyny. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP 3A4 należy rozważyć możliwość zmniejszenia maksymalnych dawek atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie klinicznego nadzoru nad stanem pacjenta po rozpoczęciu leczenia inhibitorem lub po skorygowaniu jego dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP 3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, dziurawiec) może prowadzić do niestabilnego obniżenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A oraz hamowanie wątrobowego transportera OATP1B1) jednoczesne stosowanie atorwastatyny i ryfampicyny jest zalecane, ponieważ przyjmowanie atorwastatyny po długim odstępie czasu po ryfampicynie wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Jednak wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany, a w przypadku niemożności uniknięcia jednoczesnego przyjmowania należy uważnie obserwować skuteczność leczenia pacjenta.

Inhibitory białek transporterowych

Inhibitory białek transporterowych (np. cyklosporyna, letermovir) mogą zwiększać poziom ogólnoustrojowego narażenia na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermovir są inhibitorami transporterów biorących udział w dystrybucji atorwastatyny, w tym OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększenia (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów akumulujących na narażenie na atorwastatynę w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki oraz prowadzenie klinicznego nadzoru nad skutecznością atorwastatyny (patrz tabela 1).

Stosowanie atorwastatyny nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermovir jednoczesnie z cyklosporyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrowego

Stosowanie fibratów jako monoterapii wiąże się z rozwojem zaburzeń ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego stosowania, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny w celu osiągnięcia dawki terapeutycznej oraz odpowiednio monitorować stan pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu jako monoterapii wiąże się z rozwojem zaburzeń ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych zjawisk wzrasta. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego klinicznego nadzoru nad stanem takich pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Hipolipidemiczne działanie kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Kwas fusydowy

Przy jednoczesnym stosowaniu systemowym kwasu fusydowego ze statynami może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) jest obecnie nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów przyjmujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest stosowanie systemowe kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kolchicyna

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiedni kliniczny monitoring (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ atorwastatyny na leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny stężenia równowagowe digoksyny nieznacznie wzrastają. Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Antykoncepcje doustne

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z antykoncepcjami doustnymi prowadziło do zwiększenia stężenia noretynodrelu i etynylestradiolu w osoczu krwi.

Warczaryna

W badaniu klinicznym u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną jednoczesne stosowanie 80 mg atorwastatyny dziennie z warfaryną prowadziło do niewielkiego skrócenia (około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach terapii, jednak ten wskaźnik powracał do normy w ciągu następnych 15 dni leczenia atorwastatyną. Choć zgłaszano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie istotnych interakcji przeciwzakrzepowych. Przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną oraz dość często na początku terapii pacjentom przyjmującym przeciwzakrzepowe kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy w celu potwierdzenia braku istotnej zmiany tego wskaźnika. Gdy raz ustali się stabilny czas protrombinowy, wskaźnik można kontrolować w odstępach, które zazwyczaj zaleca się dla pacjentów przyjmujących przeciwzakrzepowe kumaryny. W przypadku przerwania terapii lub zmiany dawki atorwastatyny procedurę tę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych, terapia atorwastatyną nie była związana z krwawieniem ani ze zmianami czasu protrombinowego.

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na farmakokinetykę atorwastatyny Tabela 1

1 Wskaźnik stosunku liczby przypadków stosowania leków w połączeniu z atorwastatyną do monoterapii atorwastatyną.

2 Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”.

3 Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4, które mogą zwiększyć stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 we krwi. Spożycie jednej szklanki soku grejpfrutowego o pojemności 240 ml również spowodowało zmniejszenie AUC aktywnego metabolitu ortohydroksy o 20,4 %. Duża ilość soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 l na dobę przez 5 dni) zwiększała AUC atorwastatyny 2,5-krotnie oraz AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i jej metabolitów) 1,3-krotnie.

4 Pojedyncza próbka pobrana 8–16 godzin po podaniu dawki leku.

5 Towarzyszy temu zmniejszenie stężenia atorwastatyny we krwi o około 35 %, jednak działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie ulega zmianie.

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych równocześnie Tabela 2

1 Wskaźnik stosunku między zastosowaniem leków w połączeniu z atorwastatyną a monoterapią atorwastatyną.

2 Przy jednoczesnym stosowaniu kilku dawek atorwastatyny i fenazonu zmiany klirensu fenazonu są niewielkie lub nieodnotowane.

Szczególne środki ostrożności.

Miopatia i rabdomioza

Lek może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej wartości górnej granicy normy) oraz rabdomiozę (z ostrym niedostatecznością nerek spowodowanym mioglobinurią lub bez niej). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiozy podczas stosowania statyn, w tym atorwastatyny.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek powyżej 65 roku życia, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, stosowanie współbieżne z niektórymi innymi lekami oraz zastosowanie podwyższonych dawek leku Atorwastatyna Krka (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki ostrożności zmniejszające ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiozy

Ekspozycja na lek Atorwastatyna Krka może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności nowotworowej piersi [BCRP], organicznego transportera polipeptydowego anionów [OATP1B1/OATP1B3], glikoproteiny P [P-gp]), co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiozy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacją typranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania leku jest zalecana pacjentom przyjmującym niektóre leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli lub antybiotyki z grupy makrolidów (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiozy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (> 1 g/dzień) niazyny, fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledypaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z zastosowania tych leków przeważają nad zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii i rabdomiozy (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie) pacjentom przyjmującym atorwastatynę (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy przerwać stosowanie leku Atorwastatyna Krka, jeśli stwierdzono znaczny wzrost stężenia CK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej wystąpienia. Objawy mięśniowe oraz wzrost CK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Atorwastatynę Krka należy tymczasowo odstawić pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem klinicznym z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiozą (np. sepsa; wstrząs; ciężka hipowolemia; poważna operacja chirurgiczna; uraz; ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; niekontrolowana padaczka).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiozy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki leku Atorwastatyna Krka. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych dolegliwości bólowych mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała.

Miopatia martwicza uwarunkowana immunologicznie

Zgłaszano rzadkie przypadki miopatii martwiczej uwarunkowanej immunologicznie (IMNM) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami. Klinicznie IMNM charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo odstawienia leczenia statynami; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśnia wykazuje miopatię martwiczą oraz poprawę po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Może istnieć konieczność wykonania dodatkowych badań nerwowo-mięśniowych i serologicznych. Może być wymagana terapia lekami immunosupresyjnymi. Należy dokładnie ocenić ryzyko rozwoju IMNM przed rozpoczęciem stosowania innej statyny. Jeśli rozpoczęto leczenie inną statyną, konieczna jest kontrola objawów i oznak IMNM.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych i okresowe powtarzanie tych badań później. Pacjentom, u których występują objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy wykonać badania funkcji wątroby. Pacjentom, u których stwierdzono wzrost stężenia transaminaz, należy kontrolować funkcję wątroby, aż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku trwałego wzrostu stężenia transaminaz surowicy krwi powyżej 3-krotnej wartości górnej granicy normy (GGR) zaleca się przerwanie leczenia lekiem (patrz punkt „Efekty uboczne”).

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby.

Zapobieganie udarowi mózgu poprzez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu (SPARCL)

Zgłaszano, że w analizie podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CNS) po niedawno przebytym udarze mózgu lub przejściowym ataku niedokrwiennym (TIA) obserwowano wyższy poziom udarów krwotocznych przy stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększony ryzyko był szczególnie widoczny u pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub infarktem lakunarnym w momencie włączenia do badania. Dla pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub infarktem lakunarnym bilans ryzyka i korzyści z przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest ustalony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie przeanalizować potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt „Efekty uboczne”).

Mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w pojedynczych przypadkach może wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować mięsienie, mięcioz, miopatię, które mogą postępować do rabdomiozy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) (> 10-krotnie powyżej normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o miopatii martwiczej uwarunkowanej immunologicznie (IMNM) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami, dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko HMG-CoA-reduktazie oraz poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. IMNM klinicznie charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo odstawienia leczenia statynami.

Miastenia gravis

W pojedynczych przypadkach statyny indukowały de novo lub nasilały istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz punkt „Efekty uboczne”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Zgłaszano nawroty po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiozy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiozy należy oznaczyć stężenie CK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób dziedzicznych układu mięśniowego w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (powyżej 70 roku życia) konieczność wykonania tych środków należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiozy.

Zwiększenie stężenia leku we krwi możliwe jest, w szczególności w wyniku interakcji lub stosowania u szczególnych grup pacjentów, w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza GGR więcej niż 5-krotnie), leczenie nie należy rozpoczynać.

Oznaczanie stężenia kinazy kreatynowej

Stężenie kinazy kreatynowej nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym stwierdzono znaczne podwyższenie CK (przekroczenie GGR więcej niż 5-krotnie), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

• Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać ból mięśni, skurcze lub osłabienie, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.
• W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie CK u pacjenta. Jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza GGR więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.
• Należy rozważyć przerwanie leczenia również wtedy, gdy wzrost CK nie przekracza 5-krotnej wartości GGR, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.
• Po ustąpieniu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym zastosowaniu minimalnej możliwej dawki atorwastatyny i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.
• Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli stwierdza się klinicznie istotne podwyższenie stężenia CK (przekroczenie GGR więcej niż 10-krotnie) lub jeśli stawia się rozpoznanie rabdomiozy (lub podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiozy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny we krwi. Przykładami takich leków są silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letanawir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir/rytonawir itp. Ryzyko wystąpienia miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby C (np. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaswir/sofosbuvir), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, erytromycyną, niacyną i ezetymibem zwiększa się również ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych wyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko ich jednoczesnego stosowania. Jeśli pacjenci przyjmują leki zwiększające stężenie atorwastatyny we krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do najniższej możliwej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny oraz prowadzenie odpowiedniego klinicznego monitorowania stanu pacjentów (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Atorwastatyny nie należy stosować razem z lekami zawierającymi kwas fuzydowy w formie dożylnej lub doustnej ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których leczenie kwasem fuzydowym jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać przez cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiozy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów, którzy jednoczesnie przyjmowali kwas fuzydowy i statyny (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub bolesności.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fuzydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie kwasem fuzydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, możliwość jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i prowadzić pod stałym nadzorem medycznym.

Ryzyko rozwoju miopatii i/lub rabdomiozy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku Atorwastatyna Krka pacjentom przyjmującym daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować stężenie kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub oznak mogących wskazywać na miopatię.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie przy długotrwałym leczeniu) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt „Efekty uboczne”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Dzieci

Dane z trzechletnich badań opartych na ocenie ogólnego rozwoju dziecka wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost, masę ciała i dojrzewanie płciowe (według skali Tannera) (patrz punkt „Efekty uboczne”).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom HbA1c i glukozy w surowicy krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować poziom hiperglikemii, przy którym wskazane jest odpowiednie leczenie cukrzycy. Jednak korzyści z obniżenia ryzyka naczyniowego wynikające z zastosowania statyn przeważają nad tym ryzykiem i dlatego nie stanowią podstawy do przerwania leczenia statynami. Zgodnie z krajowymi standardami należy prowadzić kliniczne i biochemiczne monitorowanie pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie).

Składniki pomocnicze

Lek zawiera laktozę. Nie należy przyjmować tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Terapia lekami modyfikującymi poziom lipidów powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanych hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt osiągnięty dzięki przestrzeganiu diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowaniu innych nielików stosowanych niefarmakologicznych środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca można rozpocząć przyjmowanie leku jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Nie badano leku w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy poziomu lipoprotein jest podwyższony poziom chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjentka podczas leczenia atorwastatyną planuje zajść w ciążę, powinna przerwać przyjmowanie leku nie później niż miesiąc przed planowanym zajściem w ciążę.

Ciąża

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży, ponieważ nie została potwierdzona jej bezpieczność i nie ma kontrolowanych badań dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynym na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą.

Leczenie atorwastatyną może zmniejszyć wewnątrzmaczyną poziom mewalonianu, niezbędnego do biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca to proces przewlekły, dlatego przerwa w przyjmowaniu leków hipolipidemicznych w okresie ciąży nie powinna mieć istotnego wpływu na wyniki długoterminowego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.

Dlatego atorwastatynę nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym lub podejrzewającym ciążę. Leczenie atorwastatyną należy przerwać w okresie ciąży lub dopóki nie zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego, jednak wiadomo, że niewielka ilość atorwastatyny lub jej metabolitów przenika do mleka szczurów. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych kobiety przyjmujące atorwastatynę powinny przerwać karmienie piersią (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały, że atorwastatyna nie wpływa na płodność samców ani samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Atorwastatyna ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy określić poziom hipercholesterolemii oraz kontrolować przestrzeganie odpowiedniej diety, aktywność fizyczną, redukcję masy ciała u pacjentów z otyłością oraz leczenie innych podstawowych problemów medycznych. Podczas przyjmowania leku pacjent powinien przestrzegać standardowej diety obniżającej poziom cholesterolu.

Hiperlipidemia (heterozygotyczna rodzinna i nierycza) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia poziomu cholesterolu LPNŻ (ponad 45 %) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymującą należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub dostosowaniu dawki leku należy przeanalizować poziomy lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci (wiek 10–17 lat)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg/dobę; maksymalna zalecana dawka to 20 mg/dobę (dawki przekraczające 20 mg nie były badane u tej grupy pacjentów). Dawki leku należy dobrać indywidualnie. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią wynosi od 10 do 80 mg na dobę. Atorwastatyna Krka należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. aferezy LPNŻ) lub w przypadku, gdy inne metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Lek można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibranów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dozowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu atorwastatyny; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkty „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dozowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol lub pewne inhibitory proteazy

Należy unikać leczenia atorwastatyną pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir), lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (telaprewir). Należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować ją w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir lub fosamprynawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg oraz przeprowadzać odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C boceprevir leczenie lekiem należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteazy zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki leku (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl) lub

• b) cholesterol LPNŻ ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) oraz:

  o w wywiadzie rodzinnym występuje rodzinna hipercholesterolemia lub wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w pierwszym lub drugim stopniu pokrewieństwa lub

  o występują dwa lub więcej inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• Badanie kliniczne kontrolowane placebo trwające 6 miesięcy z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost chłopców, dojrzewanie płciowe lub długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• Trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNŻ były zazwyczaj zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń planu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w kwestii antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczynanej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg/dobę przez 1 rok oceniono w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią, w które włączono 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania lekiem. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo oraz w razie potrzeby podejmować działania wspierające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi podczas badań klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych u pacjentów przyjmujących atorwastatynę najczęściej obserwowane niepożądane reakcje prowadzące do przerwania leczenia atorwastatyną, występujące częściej niż w grupie placebo (> 2 %), to: miastenia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

Najczęstsze efekty uboczne (≥ 2 % w porównaniu z placebo) niezależnie od przyczyny u pacjentów leczonych atorwastatyną (n = 8755) to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), artralgia (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas placebo-kontrolowanych badań należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedowolności, gorączka.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona męczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna).

Zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: częstość nieznana: koszmary sennne.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: pokrzywka.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: częstość nieznana: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, miastenia oczna.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: szum w uszach.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ze strony układu moczowego: leukocyuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: często (≥ 1/100, ≤ 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, ≤ 1/100), rzadko (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10000), częstość nieznana (≤ 1/100000).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadko: zapalenie nosa i gardła, anafilaksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często: ból głowy; nieczęsto: parestezja, zawroty głowy, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadko: neuropatia obwodowa; częstość nieznana: miastenia gravis.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często: ból gardła i krtani.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: nieczęsto: dźwięki w uszach.

Zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania: nieczęsto: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często: zaparcia; nieczęsto: zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: nieczęsto: wysypka skórna, swędzenie, łysienie; rzadko: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe, w tym rumień wielopostaciowy egzulatywny, zespół Stevensa–Johsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, reakcja lihenoidowa wywołana lekiem.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: często: miastenia, artralgia, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów; nieczęsto: ból pleców, ból szyi, osłabienie mięśni; rzadko: miopatia, mięsienie, rabdomioliza, pęknięcie mięśnia, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna) oraz czerwono-brązowe zabarwienie moczu; bardzo rzadko: zespół toczeń; częstość nieznana: immunoo pośredniczona miopatia nekrotyzująca (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia ogólne: nieczęsto: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Badania laboratoryjne: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi; nieczęsto: obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Te zmiany były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi przekraczający normę więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom z innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w badaniach klinicznych.

U 0,4 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano poziomy przekraczające górny limit normy więcej niż 10-krotnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Efekty uboczne występujące podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar.

Dzieci (10–17 lat)

Dzieci w wieku od 10 do 17 lat przyjmujące atorwastatynę miały profil bezpieczeństwa i tolerancji podobny do grupy placebo. Najczęstsze efekty uboczne stwierdzone w obu grupach, niezależnie od oceny przyczynowości, to infekcje. Dane z trzechletnich badań według skali Tanner’a, oparte na ocenie ogólnego rozwoju dziecka, wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost, masę ciała i dojrzewanie płciowe. Profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci był podobny do profilu u dorosłych pacjentów.

Baza danych dotycząca profilu bezpieczeństwa obejmuje 520 dzieci przyjmujących atorwastatynę, w tym 7 pacjentów w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku od 6 do 9 lat oraz 392 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, typ i nasilenie efektów ubocznych u dzieci są analogiczne do dorosłych.

Doświadczenie po rejestracji atorwastatyny

Ponieważ zgłoszenia dotyczące tych reakcji pochodzą z systemu dobrowolnego, z populacji nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym wielopostaciowy rumień egzulatywny, zespół Stevensa–Johsona i toksyczny epidermalny nekrolioza), rabdomioliza, mięsienie, zwiększona męczliwość, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Postrzegano rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie pośredniczonej miopatii nekrotyzującej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Po rejestracji pojawiały się rzadkie doniesienia o zaburzeniach poznawczych (takich jak utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związanych ze stosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze były rejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych niepożądanych reakcji i były odwracalne po odstawieniu statyn, miały różny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisywano niepożądane zjawiska takie jak zaburzenia funkcji seksualnej; wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe efekty uboczne.

Zaburzenia ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i labiryntu: szum w uszach.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedowolność, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alanino-aminotransferazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynofosfokinazowej we krwi.

W przypadku wystąpienia poważnych efektów ubocznych należy przerwać leczenie lekiem.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Eksperckiego Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub po 9 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.