Atorvastatina Krka

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ATORVASTATINA KRKA (Atorvastatin KRKA)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 30 mg, o 60 mg, o 80 mg de atorvastatina en forma de calcio de atorvastatina;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, crospovidona, polisorbato 80, hidróxido sódico, estearato magnésico, alcohol de polivinilo, talco, macrogol 3000, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 30 mg: blancos o casi blancos, redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, con bordes biselados;

Comprimidos de 60 mg: blancos o casi blancos, ovalados, biconvexos, recubiertos con película;

Comprimidos de 80 mg: blancos o casi blancos, en forma de cápsula, biconvexos, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Atorvastatina. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento contiene la sustancia activa atorvastatina. La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que determina la velocidad de conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, incluido el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol en el hígado se incorporan a las moléculas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), pasan a la sangre y se transportan a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente mediante la interacción con receptores de LDL de alta afinidad (receptores LDL).

La atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y lipoproteínas en suero mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, y consecuentemente la biosíntesis de colesterol en el hígado, así como aumenta el número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que conduce al incremento de la captación y catálisis de LDL.

La atorvastatina reduce la formación de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina provoca un aumento marcado y sostenido de la actividad de los receptores LDL, combinado con cambios favorables en la calidad de las partículas de LDL circulantes. La atorvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol (C) de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, un grupo que no siempre responde a la terapia con agentes hipolipemiantes.

Además del efecto sobre los lípidos plasmáticos, la atorvastatina presenta otros efectos que potencian su acción antiaterosclerótica. Inhibe la síntesis de isoprenoides, sustancias que actúan como factores de crecimiento para la proliferación de células musculares lisas vasculares, reduce la viscosidad plasmática y la actividad de algunos factores de coagulación y agregación. Gracias a este efecto, mejora la hemodinámica y favorece la normalización de los procesos de coagulación sanguínea. Además, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa afectan el metabolismo de los macrófagos y, por lo tanto, inhiben su activación, lo que reduce el riesgo de ruptura de placas ateroscleróticas.

Se ha demostrado que la atorvastatina reduce las concentraciones de colesterol total (30-46 %), C-LDL (41-61 %), apolipoproteína B (34-50 %) y triglicéridos (14-33 %), provocando un aumento variable del nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y apolipoproteína A en un estudio sobre dependencia dosis-respuesta. Estos resultados son coherentes con los datos obtenidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y hiperlipidemia mixta, incluidos pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente.

Se ha demostrado que la reducción de los niveles de colesterol total, C-LDL y apolipoproteína B disminuye el riesgo de complicaciones cardiovasculares y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares.

Farmacocinética.

Absorción

La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral y alcanza la concentración máxima en plasma en 1-2 horas. El grado de absorción y la concentración de atorvastatina en plasma dependen de la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad de la atorvastatina en forma de comprimidos y en forma de solución es del 95 % y del 99 %, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 12 %, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja biodisponibilidad sistémica se debe al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y a la biotransformación durante el primer paso hepático.

Distribución

El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La unión a proteínas plasmáticas es > 98 %.

Metabolismo

La atorvastatina se metaboliza ampliamente por acción del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), formando derivados orto- y para-hidroxilados y diversos productos de β-oxidación. In vitro, los metabolitos orto- y para-hidroxilados muestran actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa equivalente a la de la atorvastatina. El efecto inhibitorio del medicamento frente a la HMG-CoA reductasa está determinado aproximadamente en un 70 % por la actividad de los metabolitos circulantes. Los estudios in vitro confirman la importancia de la biotransformación de la atorvastatina.

Eliminación

La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis tras la biotransformación hepática y/o extrahígada, sin experimentar recirculación enterohepática. El período medio de semivida de eliminación de la atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas. La actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa se mantiene durante 20-30 horas debido a la presencia de metabolitos activos.

La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos, péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de efusión glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Uso en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

La concentración de atorvastatina en plasma en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) es más alta que en los más jóvenes, mientras que los efectos hipolipemiantes fueron comparables a los observados en pacientes jóvenes.

Niños

El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de los adultos cuando se escaló alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina con datos que incluyeron niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 6 a 17 años, n = 39), en un estudio abierto de 8 semanas. Se observó una reducción progresiva de los niveles de colesterol LDL y colesterol total durante la exposición a atorvastatina y o-hidroxiatrovastatina.

Sexo

La concentración de atorvastatina en plasma en mujeres difiere de la de los hombres (la concentración máxima en plasma (Cmáx) es aproximadamente un 20 % más alta, y el área bajo la curva (AUC) es un 10 % más baja). Sin embargo, estas diferencias no tienen relevancia clínica, y el efecto hipolipemiante del medicamento en hombres y mujeres es casi idéntico.

Insuficiencia renal

La enfermedad renal no afecta la concentración en plasma ni los efectos hipolipemiantes de la atorvastatina ni de sus metabolitos activos.

Insuficiencia hepática

La concentración plasmática de atorvastatina en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica (clase B según la escala de Child-Pugh) aumenta notablemente (aproximadamente 16 veces para Cmáx y 11 veces para AUC).

Polimorfismo SLCO1B1

El metabolismo de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en el hígado, incluida la atorvastatina, ocurre con participación de la proteína transportadora OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLCO1B1 existe riesgo de exposición aumentada a atorvastatina, lo que puede provocar un mayor riesgo de rabdomiólisis (véase la sección «Precauciones de uso»). El polimorfismo del gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia con un aumento de la exposición a atorvastatina (AUC) 2,4 veces mayor que en personas sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible un trastorno genético en la captación hepática de atorvastatina en estos pacientes. El impacto sobre la eficacia es desconocido.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

En pacientes adultos sin enfermedad coronaria isquémica (ECI) clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de ECI, tales como edad avanzada, consumo de tabaco, hipertensión arterial, niveles bajos de HDL-C o antecedentes familiares de ECI prematura, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);
• reducir el riesgo de angina de pecho y la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica.

En pacientes con diabetes mellitus tipo II sin enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de ECI, tales como retinopatía, albúminuria, consumo de tabaco o hipertensión arterial, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

En pacientes con enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
• reducir el riesgo de necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica;
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
• reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

• Hipercolesterolemia primaria (homocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson). Como complemento a la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total (CT), colesterol de LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol de HDL.
• Hipertrigliceridemia (tipo IV según la clasificación de Fredrickson). Como complemento a la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero.
• Disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson). Para el tratamiento de pacientes en casos en los que la dieta no es suficientemente eficaz.
• Hipercolesterolemia familiar homocigota. Para reducir el CT y el colesterol de LDL como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos no están disponibles.
• Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años). Como complemento a la dieta para reducir los niveles de CT, colesterol de LDL y apolipoproteína B en adolescentes varones y niñas después del inicio de la menarquía, de 10 a 17 años de edad, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:
  • a) colesterol de LDL persistente ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl), o
  • b) colesterol de LDL ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) y:
    • antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, o
    • dos o más factores de riesgo cardiovascular presentes en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase aguda o elevaciones persistentes (de origen desconocido) de los niveles de transaminasas en suero sanguíneo tres veces o más por encima del límite superior normal.
• Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
• Tratamiento con medicamentos antivirales para la hepatitis C – glecaprevir/pibrentasvir.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Efecto sobre la atorvastatina de medicamentos coadministrados

La atorvastatina se metaboliza mediante CYP3A4 y es sustrato de los transportadores hepáticos, el péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflluxo glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina (ver sección «Farmacocinética»).

La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de CYP3A4 o de transportadores puede aumentar la concentración plasmática de atorvastatina y elevar el riesgo de miopatía. Este riesgo también puede aumentar con la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que pueden causar miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores de CYP3A4

Se sabe que los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento significativo de la concentración de atorvastatina (ver tabla 1 e información detallada a continuación). Debe evitarse, siempre que sea posible, la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del virus de la hepatitis C (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir), antifúngicos azólicos y los inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, simprevir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, debe considerarse el uso de dosis iniciales y máximas más bajas de atorvastatina. Se recomienda realizar un control clínico adecuado del paciente (ver tabla 1).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción farmacológica para evaluar el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, por lo que su administración concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento del efecto de esta última. Por tanto, al administrar atorvastatina concomitantemente con estos inhibidores moderados de CYP3A4, debe considerarse la conveniencia de reducir las dosis máximas de atorvastatina. También se recomienda realizar un control clínico del paciente tras iniciar el tratamiento con el inhibidor o tras ajustar su dosis (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Inductores de CYP3A4

La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hipérico) puede provocar una disminución inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina (inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador hepático OATP1B1), se recomienda la administración concomitante de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina con un gran intervalo tras la rifampicina se asocia con una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, el efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido, y si no es posible evitar la administración concomitante, debe observarse cuidadosamente la eficacia del tratamiento del paciente.

Inhibidores de proteínas transportadoras

Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a la atorvastatina. La ciclosporina y el letermovir son inhibidores de transportadores que participan en la distribución de la atorvastatina, incluyendo OATP1B1/1B3, P-gp y BCRP, lo que conduce a un aumento (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de los transportadores de acumulación sobre la exposición a la atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un control clínico de la eficacia de la atorvastatina (ver tabla 1).

No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico

El uso de fármacos fibratos como monoterapia se asocia con eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de tales eventos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si no es posible evitar la administración concomitante, debe usarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar la dosis terapéutica y debe controlarse adecuadamente el estado del paciente (ver sección «Precauciones de uso»).

Ezetimiba

El uso de ezetimiba como monoterapia se asocia con eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba concomitantemente con atorvastatina, el riesgo de tales eventos aumenta. Se recomienda realizar un control clínico adecuado en estos pacientes.

Colestipol

La concentración de atorvastatina y sus metabolitos en plasma fue menor (relación de concentración de atorvastatina: 0,74) al administrar atorvastatina con colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto de cada uno de estos medicamentos por separado.

Ácido fusídico

La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluso con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Colchicina

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, debe administrarse atorvastatina con precaución junto con colchicina.

Daptomicina

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) con daptomicina. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto de la atorvastatina sobre medicamentos coadministrados

Digoxina

Con la administración concomitante de dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones en estado estacionario de digoxina aumentaron ligeramente. Debe controlarse adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales provocó un aumento de la concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol.

Warfarina

En un estudio clínico en pacientes con tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de 80 mg de atorvastatina diarios con warfarina provocó una disminución leve (aproximadamente 1,7 segundos) del tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, aunque este parámetro regresó a la normalidad en los siguientes 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque se han notificado únicamente casos muy raros de interacciones anticoagulantes clínicamente significativas, antes de iniciar la terapia con atorvastatina y con frecuencia al comienzo del tratamiento, debe determinarse el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos para confirmar la ausencia de cambios significativos. Una vez que se haya establecido un tiempo de protrombina estable, el parámetro puede controlarse con intervalos como los recomendados habitualmente para pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos. Si se suspende el tratamiento o se modifica la dosis de atorvastatina, este procedimiento debe repetirse. En pacientes que no toman anticoagulantes, el tratamiento con atorvastatina no se asoció con hemorragia ni cambios en el tiempo de protrombina.

Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina. Tabla 1

1 Índice de relación entre los casos de uso de combinaciones de medicamentos con atorvastatina y monoterapia con atorvastatina.

2 Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

3 Contiene uno o varios componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar la concentración de medicamentos metabolizados por CYP3A4 en el plasma sanguíneo. El consumo de un solo vaso de 240 ml de zumo de pomelo también provocó una reducción del 20,4 % en el AUC del metabolito ortohidroxilado activo. Una ingesta elevada de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día durante 5 días) aumentó el AUC de la atorvastatina en 2,5 veces y el AUC de los inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y sus metabolitos) en 1,3 veces.

4 Muestra única tomada entre 8 y 16 horas después de la administración de la dosis del medicamento.

5 Acompañado por una disminución de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina, aunque el efecto hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos coadministrados Tabla 2

1 Índice del ratio entre los casos de uso de la combinación de medicamentos con atorvastatina y la monoterapia con atorvastatina.

2 Al administrar simultáneamente varias dosis de atorvastatina y fenazona, los cambios en el aclaramiento de la fenazona son insignificantes o no se han detectado.

Características de la aplicación.

Miopatía y rabdomiólisis

El medicamento puede provocar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinados con un aumento de la creatincinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal) y rabdomiólisis (con insuficiencia renal aguda debida a mioglobinuria o sin ella). Se han notificado casos raros de fallecimiento como consecuencia de rabdomiólisis durante el tratamiento con estatinas, incluyendo atorvastatina.

Factores de riesgo de desarrollo de miopatía

Los factores de riesgo de desarrollo de miopatía incluyen edad de 65 años o más, hipotiroidismo no controlado, disfunción renal, administración concomitante con ciertos medicamentos y el uso de dosis elevadas del medicamento Atorvastatina KRKA (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Medidas para evitar o reducir el riesgo de desarrollo de miopatía y rabdomiólisis

La exposición al medicamento Atorvastatina KRKA puede aumentar debido a interacciones con otros fármacos mediante la inhibición del enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3], glucoproteína P [P-gp]), lo que incrementa el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante con el medicamento Atorvastatina KRKA de ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda modificar la dosis del medicamento en pacientes que toman ciertos antivirales, agentes antifúngicos azoles o antibióticos macrólidos (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de atorvastatina con dosis modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina, fibratos, colchicina y la combinación ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si el beneficio del uso de estos medicamentos supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

No se recomienda la ingesta concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) en pacientes que toman atorvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Debe suspenderse la administración del medicamento Atorvastatina KRKA si se observa un aumento significativo del nivel de CK o si se diagnostica miopatía o se sospecha su aparición. Los síntomas musculares y el aumento del nivel de CK desaparecen tras la suspensión de atorvastatina. Debe suspenderse temporalmente Atorvastatina KRKA en pacientes con estado agudo o grave con alto riesgo de insuficiencia renal debida a rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis; shock; hipovolemia grave; cirugía mayor; traumatismo; alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves; epilepsia no controlada).

Debe informarse a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis del medicamento Atorvastatina KRKA. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Miopatía necrotizante inmunomediada

Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI) durante o después del tratamiento con ciertas estatinas. Clínicamente, la MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y aumento de la creatincinasa en suero, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas; presencia de anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que revela miopatía necrotizante y mejoría con el uso de inmunosupresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede requerirse terapia inmunosupresora. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de MNI antes de iniciar otro estatina. Si se inicia tratamiento con otro estatina, debe monitorearse la aparición de signos y síntomas de MNI.

Efecto sobre el hígado

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, se recomienda obtener los resultados de los análisis de enzimas hepáticos y realizar controles periódicos posteriormente. A los pacientes que presenten síntomas que sugieran afectación hepática, se les debe realizar análisis de función hepática. A los pacientes con aumento de transaminasas se les debe controlar la función hepática hasta que las anomalías se resuelvan. Si se produce un aumento persistente de los niveles séricos de transaminasas en 3 veces o más el límite superior normal (LSN), se recomienda suspender el tratamiento con el medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención del accidente cerebrovascular mediante reducción intensiva del colesterol (SPARCL)

En un análisis post hoc de subtipos de accidente cerebrovascular en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) y con accidente cerebrovascular reciente o ataque isquémico transitorio (AIT), se observó una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico con atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. El riesgo aumentado fue especialmente notable en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar al momento de la inclusión en el estudio. En pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar, el balance entre riesgo y beneficio con atorvastatina 80 mg no está definido; por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hueso muscular

La atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en casos aislados puede afectar al músculo esquelético y provocar mialgia, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis —un estado potencialmente mortal caracterizado por un aumento notable de la creatincinasa (CK) (> 10 veces el valor normal), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden conducir a insuficiencia renal.

Existen informes muy raros de miopatía necrótica inmunomediada (MNI) durante o después del tratamiento con ciertas estatinas, presencia de anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa y mejoría con inmunosupresores. La MNI se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y aumento de la creatincinasa en suero, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.

Miastenia gravis

En casos aislados, las estatinas han inducido miastenia gravis de novo o han exacerbado una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse la administración de atorvastatina. Se han notificado recurrencias con la reutilización del mismo o de otro estatina.

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en casos de:

• disfunción renal;
• hipotiroidismo;
• trastornos musculares hereditarios en el historial familiar o personal;
• episodios previos de efectos tóxicos de estatinas o fibratos sobre los músculos;
• enfermedad hepática previa y/o abuso de alcohol.

En pacientes de edad avanzada (más de 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento del nivel del medicamento en plasma es posible, especialmente por interacciones y en grupos especiales de pacientes, incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias (véase las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico del paciente.

Si antes de iniciar el tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), no debe comenzarse el tratamiento.

Determinación del nivel de creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el LSN), debe repetirse la determinación tras 5–7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

• Los pacientes deben saber que deben informar inmediatamente sobre aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.
• Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK del paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), debe suspenderse el tratamiento.
• Debe considerarse la conveniencia de suspender el tratamiento si el aumento de CK no alcanza 5 veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.
• Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar tratamiento con otra estatina, utilizando la dosis mínima posible de atorvastatina y con estrecha vigilancia del paciente.
• El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el LSN) o si se diagnostica rabdomiólisis (o se sospecha su desarrollo).

Administración concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar la concentración de atorvastatina en plasma. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, lopinavir, inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, entre otros. El riesgo de miopatía también puede aumentar con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, antivirales para la hepatitis C (por ejemplo, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimiba. La administración concomitante con gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba también aumenta el riesgo de miopatías. Siempre que sea posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario administrar atorvastatina junto con estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el balance riesgo-beneficio. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina y realizar un monitoreo clínico adecuado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

La atorvastatina no debe usarse junto con medicamentos sistémicos de ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes que requieran tratamiento con ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas concomitantemente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si presentan signos de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En casos excepcionales, cuando se requiera terapia prolongada con ácido fusídico (por ejemplo, para tratar infecciones graves), la posibilidad de administración concomitante de atorvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo supervisión médica continua.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el medicamento Atorvastatina KRKA en pacientes que toman daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe controlarse el nivel de creatincinasa 2–3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Entre las manifestaciones de esta enfermedad se incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Niños

Datos de estudios de tres años basados en la evaluación del desarrollo general del niño indican que no hay efecto clínicamente significativo de atorvastatina sobre el crecimiento, peso corporal y maduración sexual (según la escala de Tanner) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de HbA1c y glucosa en suero, y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento específico para la diabetes. Sin embargo, este riesgo está compensado por la reducción del riesgo vascular con el uso de estatinas, por lo que no constituye motivo para suspender el tratamiento con estatinas. De acuerdo con las normas nacionales, debe realizarse monitoreo clínico y bioquímico en pacientes de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión).

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

La terapia con medicamentos modificadores de lípidos debe ser un componente integral del tratamiento combinado en pacientes con alto riesgo de enfermedades vasculares ateroscleróticas debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento a la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, el medicamento puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Limitaciones de uso

No se ha estudiado el medicamento en condiciones donde la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Contraindicaciones»). Si una paciente decide embarazarse durante el tratamiento con atorvastatina, debe suspender el medicamento al menos un mes antes del embarazo planeado.

Embarazo

La atorvastatina está contraindicada durante el embarazo, ya que no se ha establecido su seguridad y no existen estudios controlados de su uso en mujeres embarazadas. Se han notificado casos raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estudios en animales mostraron efectos tóxicos sobre la función reproductiva.

El tratamiento con atorvastatina puede reducir los niveles intrauterinos de mevalonato, necesario para la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, por lo que la interrupción del tratamiento con medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo no debería tener un impacto significativo en los resultados del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.

Por lo tanto, no debe administrarse atorvastatina a mujeres embarazadas ni a aquellas que planean o sospechan estar embarazadas. El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse durante el embarazo o si no se confirma que la mujer no está embarazada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Período de lactancia

No se sabe si atorvastatina y sus metabolitos pasan a la leche materna humana, aunque se sabe que pequeñas cantidades de atorvastatina o sus metabolitos pasan a la leche de ratas. Debido al riesgo potencial de efectos adversos graves, las mujeres que toman atorvastatina deben suspender la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

La atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

En estudios en animales, la atorvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La atorvastatina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, se debe determinar el grado de hipercolesterolemia y controlar el cumplimiento de una dieta adecuada, la actividad física, la reducción del peso corporal en pacientes con obesidad y el tratamiento de otros problemas médicos subyacentes. Durante la administración del medicamento, el paciente debe seguir una dieta estándar que reduzca los niveles de colesterol.

Hiperlipidemia (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson)

La dosis recomendada inicial de atorvastatina es de 10 mg o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción significativa del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única a cualquier hora del día, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o el ajuste de la dosis, deben evaluarse los niveles de lípidos entre 2 y 4 semanas después y ajustarse la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (dosis superiores a 20 mg no se han estudiado en este grupo de pacientes). Las dosis deben ajustarse individualmente. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de al menos 4 semanas.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. Atorvastatina KRKA debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Tratamiento hipolipemiante combinado

El medicamento puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosificación en pacientes con disfunción renal

La enfermedad renal no afecta ni a las concentraciones plasmáticas ni a la reducción del C-LDL con atorvastatina; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Dosificación en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol o ciertos inhibidores de la proteasa

Debe evitarse el tratamiento con atorvastatina en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir + ritonavir), o inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (telaprevir). Debe administrarse atorvastatina con precaución en pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, utilizando la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dosis terapéutica del medicamento debe limitarse a 20 mg, y deben realizarse controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH nelfinavir o el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con el medicamento debe limitarse a una dosis máxima de 40 mg. Cuando se administre atorvastatina junto con otros inhibidores de la proteasa, se recomienda realizar controles clínicos apropiados para garantizar el uso de la dosis mínima necesaria (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el C-LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético persisten:

• a) C-LDL ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl), o

• b) C-LDL ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) y:

  o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular precoz en parientes de primer o segundo grado, o

  o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina está respaldada por estudios:

• Estudio clínico controlado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y adolescentes (después del inicio de la menarquia) de 10 a 17 años. Los pacientes tratados con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo de la atorvastatina sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
• Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un objetivo de C-LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de la atorvastatina para reducir el C-LDL generalmente corresponden a los observados en adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.

Es necesario asesorar a las niñas después del inicio de la menarquia sobre anticoncepción, si es pertinente para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia del tratamiento con atorvastatina no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica de la atorvastatina en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 niños.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con este medicamento. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con los datos obtenidos durante los estudios clínicos de otro fármaco, y puede no coincidir con las frecuencias observadas en la práctica clínica.

Según los datos de estudios clínicos en pacientes que recibieron atorvastatina, las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento con atorvastatina y que ocurrieron con una frecuencia mayor que en el grupo placebo (> 2 %) fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticos (0,4 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 % en comparación con placebo), independientemente de la causa, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n = 8755), fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).

Entre otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo se incluyen:

Alteraciones generales: sensación de malestar, fiebre.

Del sistema gastrointestinal: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis.

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: dolor musculoesquelético, fatiga muscular aumentada, dolor en el cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura de tendón).

Del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia.

Del sistema nervioso: frecuencia desconocida: pesadillas.

Del sistema respiratorio: epistaxis.

De la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

De los órganos de la visión: frecuencia desconocida: visión borrosa, alteraciones visuales, miastenia ocular.

De los órganos del oído y equilibrio: acúfenos.

Del sistema vascular: vasculitis.

Del sistema urinario: leucocituria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: ginecomastia.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (≥ 1/100, ≤ 1/10), no frecuente (≥ 1/1000, ≤ 1/100), raro (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), muy raro (≤ 1/10000), frecuencia desconocida (≤ 1/100000).

Del sistema inmunitario: frecuente: reacciones alérgicas; muy raro: nasofaringitis, anafilaxia.

Del sistema nervioso: frecuente: cefalea; no frecuente: parestesia, vértigo, hipoestesia, disgeusia, amnesia; raro: neuropatía periférica; frecuencia desconocida: miastenia grave.

De los órganos respiratorios, tórax y mediastino: frecuente: dolor de garganta y faringe.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático: raro: trombocitopenia.

De los órganos del oído y equilibrio: no frecuente: acúfenos.

Del metabolismo y nutrición: no frecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Del tracto gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; no frecuente: pancreatitis, vómitos.

Alteraciones hepatobiliares: muy raro: insuficiencia hepática.

De la piel y tejidos subcutáneos: no frecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; raro: angioedema, dermatitis ampollar, incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos.

Del sistema musculoesquelético: frecuente: mialgia, artralgia, dolor en extremidades, espasmos musculares, hinchazón articular; no frecuente: dolor de espalda, dolor en el cuello, debilidad muscular; raro: miopatía, miositis, rabdomiólisis, rotura muscular, tendinopatía (a veces complicada con rotura de tendón) y orina de color rojo-marrón; muy raro: síndrome lúpico; frecuencia desconocida: miopatía necrotizante inmunomediada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Alteraciones generales: no frecuente: astenia, dolor torácico, edemas periféricos, fatiga.

Indicadores de laboratorio: frecuente: alteraciones en los resultados de pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de creatincinasa en sangre; no frecuente: presencia de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de transaminasas en suero (más de 3 veces el límite superior normal) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento fue dependiente de la dosis y reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatincinasa en suero superior a 3 veces el límite superior normal. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos.

En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que excedieron más de 10 veces el límite superior normal (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

Pediatría (10–17 años)

Los niños de 10 a 17 años que recibieron atorvastatina tuvieron un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al del grupo placebo. Las reacciones adversas más comunes detectadas en ambos grupos, independientemente de la evaluación de causalidad, fueron infecciones. Los datos de estudios de tres años según la clasificación de Tanner, basados en la evaluación del desarrollo general del niño, indican ausencia de efecto clínicamente significativo de la atorvastatina sobre la estatura, el peso corporal y la maduración sexual. El perfil de seguridad y tolerabilidad de la atorvastatina en niños fue similar al de pacientes adultos.

La base de datos del perfil de seguridad incluye a 520 niños que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 pacientes tenían < 6 años, 121 pacientes tenían entre 6 y 9 años, y 392 pacientes tenían entre 10 y 17 años. Según los datos disponibles, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños son análogas a las de adultos.

Experiencia poscomercialización con atorvastatina

Dado que los informes sobre estas reacciones se recibieron de forma voluntaria de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible evaluar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina, independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollares (incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga aumentada, rotura de tendón, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Se han recibido informes poscomercialización raros sobre trastornos cognitivos (como pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han registrado con todas las estatinas. En general, no se consideraron reacciones adversas graves y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con un tiempo variable hasta la aparición (desde 1 día hasta varios años) y desaparición (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Durante el uso de ciertas estatinas se han descrito eventos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante el tratamiento a largo plazo.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas.

Del sistema hematopoyético y linfático: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico).

Del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.

Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.

Del oído y laberinto: acúfenos.

De la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda.

Alteraciones generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.

Alteraciones en los resultados de laboratorio: aumento de la actividad de alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de creatinfosfocinasa en sangre.

Si ocurren reacciones adversas graves, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 ó 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.