Atorwastatyna Krka

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Atorwastatyna Krka (AtorvastatinKRKA)

Sk³ad:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny w postaci wapnia atorwastatyny;

substancje pomocnicze:

tabletki 10 mg, 20 mg: povidon, laurylosiarczan sodu, wêglan wapnia, celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, sodowa sol kroskarboksymetlowej celulozy, stearyna magnezu;

pow³oka: talk, alkohol polowinylowy, makrogol 3000, tlenek tytanu (E 171);

tabletki 40 mg: povidon, laurylosiarczan sodu, wêglan wapnia, celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, sodowa sol kroskarboksymetlowej celulozy, kropowidon, stearyna magnezu;

pow³oka: hipromeloza, makrogol 400, tlenek tytanu (E 171).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: bia³e, okr¹g³e, lekko wypuk³e tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Atorwastatyna. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Preparat zawiera substancję czynną atorwastatynę. Atorwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem enzymu HMG-CoA reduktazy, który decyduje o szybkości przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonat, będący prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane w cząsteczki lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), przechodzą do osocza krwi i są transportowane do tkanek obwodowych. Lipoproteina o niskiej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i ulega katabolizmowi głównie poprzez oddziaływanie z wysokoafinicznymi receptorami LDL (receptorami LDL).

Atorwastatyna obniża stężenia cholesterolu we krwi oraz lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie HMG-CoA reduktazy, a następnie biosyntezę cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza produkcję LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołuje wyraźny i trwały wzrost aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystnymi zmianami jakości cząsteczek LDL krążących we krwi. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu (CH) LDL u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, co stanowi grupę, która nie zawsze reagowała na terapię lekami hipolipidemicznymi.

Oprócz wpływu na lipidy osocza, atorwastatyna wykazuje inne efekty, które wzmocniają jej działanie przeciwaplastyczne. Hamuje syntezę izoprenoidów – substancji działających jako czynniki wzrostu dla proliferacji komórek mięśnia gładkiego naczyń, zmniejsza lepkość osocza oraz aktywność niektórych czynników krzepnięcia i agregacji. Dzięki temu działaniu poprawia hemodynamikę i sprzyja normalizacji procesów krzepnięcia krwi. Ponadto inhibitory HMG-CoA reduktazy wpływają na metabolizm makrofagów i w ten sposób hamują ich aktywację, co zmniejsza ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej.

Wykazano, że atorwastatyna obniża stężenie całkowitego cholesterolu (30–46%), CH LDL (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) oraz triglicerydów (14–33%), wywołując zmienne zwiększenie poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz apolipoproteiny A w badaniu oceniającym zależność dawka–efekt. Otrzymane wyniki są zgodne z danymi dotyczącymi pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, formami nieodziedzicznymi hipercholesterolemii oraz hiperlipidemią mieszaną, w tym pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny.

Wykazano, że obniżenie poziomów całkowitego cholesterolu, CH LDL oraz apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1–2 godzinach. Stopień wchłaniania i stężenie atorwastatyny w osoczu krwi zależą od dawki atorwastatyny. Biologiczna dostępność atorwastatyny w formie tabletów oraz w formie roztworu wynosi odpowiednio 95% i 99%. Bezwzględna biologiczna dostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a systemowa dostępność aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%. Niska systemowa dostępność wynika z klirensu presystemowego w błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Rozkład

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi > 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest w dużym stopniu metabolizowana pod wpływem cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4), tworząc pochodne orto- i parahydroksylowane oraz różne produkty β-utlenienia. In vitro orto- i parahydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą HMG-CoA reduktazę równoważną działaniu atorwastatyny. Około 70% efektu hamującego preparatu wobec HMG-CoA reduktazy zależy od aktywności krążących metabolitów. Badania in vitro potwierdzają istotność biotransformacji atorwastatyny.

Wydalanie

Atorwastatyna i jej metabolity są głównie wydalane z żółcią po hepatalnej i/lub pozawątrobowej biotransformacji, jednak nie ulegają enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półwydalania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Aktywność hamująca wobec HMG-CoA reduktazy utrzymuje się przez 20–30 godzin ze względu na obecność aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów: organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) oraz transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat effluksowego transportera białka P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny.

Stosowanie w określonych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥ 65 lat) jest wyższe niż u młodszych, natomiast efekty hipolipidemiczne są porównywalne z obserwowanymi u młodszych pacjentów.

Dzieci

Wyobrażalny klirens atorwastatyny po doustnym podaniu u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu allometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w danych obejmujących dzieci z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną (w wieku od 6 do 17 lat, n = 39), w otwartym badaniu trwającym 8 tygodni. Obserwowano ciągłe obniżenie poziomu cholesterolu LDL oraz całkowitego cholesterolu pod wpływem atorwastatyny oraz o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) jest wyższe o około 20%, a pole pod krzywą (AUC) niższe o 10%). Jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego, a efekt hipolipidemiczny preparatu u mężczyzn i kobiet jest niemal identyczny.

Niewydolność nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi ani na efekty hipolipidemiczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholową (klasa B według skali Childa–Pugha) znacząco wzrasta (około 16-krotnie dla Cmax i 11-krotnie dla AUC).

Polimorfizm SLCO1B1

Metabolizm wszystkich inhibitorów HMG-CoA reduktazy w wątrobie, w tym atorwastatyny, przebiega z udziałem białka transportowego OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wiąże się ze zwiększeniem ekspozycji na atorwastatynę (AUC) o 2,4 raza wyższym niż u osób bez tego wariantu genotypu (c.521TT). Genetyczne zaburzenie wchłaniania atorwastatyny przez wątrobę jest również możliwe u tych pacjentów. Wpływ na skuteczność nie jest znany.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

Dorosłym pacjentom bez klinicznie wyrażonej choroby wieńcowej (CHS), ale z wieloma czynnikami ryzyka CHS, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL lub wcześniejsza występowanie CHS w rodzinie, lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej i potrzeby przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego.

Pacjentom z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby wieńcowej, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju CHS, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Pacjentom z klinicznie wyrażoną chorobą wieńcową lek wskazany jest do:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia niezgonnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zgonnego i niezgonnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka potrzeby przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hipolipidemia

• Pierwotna hipercholesterolemia (heterozygotyczna rodzinna i nierycynowa) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LPNP, apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu LPW.
• Hipertriglicerydemia (typ IV według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów we krwi.
• Pierwotna dysbetalipoproteinemie (typ III według klasyfikacji Fredricksona). W leczeniu pacjentów w przypadkach, gdy przestrzeganie diety nie jest wystarczająco skuteczne.
• Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia. W celu obniżenia TC i cholesterolu LPNP jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. aferezy LPNP) lub gdy te metody leczenia są niedostępne.
• Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci (wiek 10–17 lat). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów TC, cholesterolu LPNP i apolipoproteiny B u chłopców-adolescentów i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat, jeśli po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:
  • a) cholesterol LPNP pozostaje ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl) lub
  • b) cholesterol LPNP ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) oraz:
    • w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe lub
    • dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych występuje u dziecka.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Choroby wątroby w fazie ostrej lub trwałe podwyższenie (nieznanej etiologii) poziomów transaminaz we krwi o trzy lub więcej razy.
• Ciężarnym, karmiącym piersią kobietom oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji.
• W leczeniu zapalenia wątroby typu C lekami przeciwwirusowymi – glekaprevir/pibrentasvir.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ leków stosowanych równocześnie na atorwastatynę

Atorwastatyna metabolizowana jest przez CYP 3A4 i jest substratem transporterów wątrobowych, organicznego transporteru anionowego polipeptydu 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna identyfikowana jest również jako substrat eflukswego transporteru białka glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie w jelitach i wątrobowy klirens atorwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Równoczesne stosowanie leków, które są inhibitorami CYP 3A4 lub transporterów białkowych, może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny we krwi i zwiększenia ryzyka miopatii. To ryzyko może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrowego i ezetymib (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP 3A4

Wiadomo, że silne inhibitory CYP 3A4 prowadzą do istotnego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (np. cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawirdyną, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu C (np. elbasvir/grazoprevir), azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi i inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, simewirą, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny. Zaleca się odpowiedni kontrolę kliniczną stanu pacjenta (patrz tabela 1).

Średnie inhibitory CYP 3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i fluconazol) mogą podnosić stężenie atorwastatyny we krwi (patrz tabela 1). Równoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się z zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii. Badania interakcji leków w celu oceny wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP 3A4, a zatem jednoczesne przepisywanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia wpływu atorwastatyny. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP 3A4 należy rozważyć celowość zmniejszenia maksymalnych dawek atorwastatyny. Zaleca się również kontrolę kliniczną stanu pacjenta po rozpoczęciu leczenia inhibitorem lub po korekcie jego dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP 3A4

Równoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele bałtyckie) może prowadzić do niestabilnego obniżenia stężenia atorwastatyny we krwi. Dzięki mechanizmowi podwójnej interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i inhibicja wątrobowego transportera OATP1B1) jednoczesne stosowanie atorwastatyny i ryfampicyny jest zalecane, ponieważ przyjmowanie atorwastatyny po długim okresie od ryfampicyny wiąże się ze znaczącym obniżeniem stężeń atorwastatyny we krwi. Jednak wpływ ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany, i w przypadku niemożności uniknięcia jednoczesnego przyjmowania należy uważnie obserwować skuteczność leczenia pacjenta.

Inhibitory białek transporterów

Inhibitory białek transporterów (np. cyklosporyna, letermowir) mogą podnosić poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w dystrybucji atorwastatyny, w tym OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do podwyższenia (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów akumulujących na ekspozycję atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki i przeprowadzenie kontroli klinicznej skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Stosowanie atorwastatyny nie jest zalecane pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują letermowir i cyklosporynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrowego

Stosowanie fibratów jako monoterapii wiąże się z rozwojem zaburzeń układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może wzrosnąć przy jednoczesnym przyjmowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego stosowania, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny w celu osiągnięcia dawki terapeutycznej i odpowiednio kontrolować stan pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu jako monoterapii wiąże się z rozwojem zaburzeń układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych zjawisk wzrasta. Zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną stanu takich pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej metabolitów we krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Jednak działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Kwas fusydowy

Przy jednoczesnym stosowaniu systemowym kwasu fusydowego ze statynami może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) jest obecnie nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów przyjmujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kolchicyna

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ atorwastatyny na leki stosowane równocześnie

Digoksyna

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny stężenia równowagowe digoksyny nieznacznie wzrastają. Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Antykoncepcja doustna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z antykoncepcją doustną prowadziło do podwyższenia stężenia noretynodrelu i etynylestradiolu we krwi.

Warczaryna

W badaniu klinicznym u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną jednoczesne stosowanie 80 mg atorwastatyny dziennie z warfaryną prowadziło do niewielkiego zmniejszenia (około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach terapii, jednak ten parametr wrócił do normy w ciągu następnych 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż zgłaszano jedynie bardzo rzadkie przypadki klinicznie istotnych interakcji przeciwzakrzepowych. Przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną i dość często na początku terapii pacjentom przyjmującym antykoagulancy kumarynowe należy określić czas protrombinowy w celu potwierdzenia braku istotnej zmiany parametru. Gdy tylko ustalony zostanie stabilny czas protrombinowy, parametr można kontrolować w odstępach zgodnie z zalecanymi zasadami dla pacjentów przyjmujących antykoagulancy kumarynowe. W przypadku przerwania terapii lub zmiany dawki atorwastatyny procedurę tę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie przyjmowali antykoagulantów, terapia atorwastatyną nie była związana z krwawieniem ani ze zmianami czasu protrombinowego.

Wpływ leków stosowanych równocześnie na farmakokinetykę atorwastatyny Tabela 1

1 Wskaźnik stosunku liczby przypadków stosowania leków w połączeniu z atorwastatyną do liczby przypadków monoterapii atorwastatyną.

2 Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz punkty «Szczególne wskazania» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji».

3 Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4, które mogą zwiększyć stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 we krwi. Spożycie jednej szklanki soku grejpfrutowego o pojemności 240 ml również prowadziło do zmniejszenia AUC aktywnego metabolitu ortohydroksy o 20,4%. Duża ilość soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększała AUC atorwastatyny 2,5-krotnie oraz AUC aktywnych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (atorwastatyny i jej metabolitów) 1,3-krotnie.

4 Pojedyncza próbka pobrana 8–16 godzin po podaniu dawki leku.

5 Towarzyszy mu obniżenie stężenia atorwastatyny we krwi o około 35%, jednak działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych równocześnie Tabela 2

1 Wskaźnik stosunku liczby przypadków stosowania leków w połączeniu z atorwastatyną do liczby przypadków monoterapii atorwastatyną.

2 Przy jednoczesnym stosowaniu kilku dawek atorwastatyny i fenazonu zmiany klirensu fenazonu są nieznaczne lub nieodnotowane.

Szczególne ostrzeżenia.

Miopatia i rabdomioliza

Lek może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu z podwyższeniem kinazy kreatynowej (KK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy) oraz rabdomiolizę (z ostra niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii lub bez niej). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym atorwastatyny.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek powyżej 65 roku życia, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, stosowanie równoczesne z niektórymi innymi lekami oraz zastosowanie podwyższonych dawek leku Atorwastatyna Krka (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrożność mająca na celu uniknięcie lub zmniejszenie ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy

Ekspozycja na lek Atorwastatyna Krka może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności nowotworów piersi [BCRP], organicznego transportera polipeptydowego anionów [OATP1B1/OATP1B3], białka P-glikoproteiny [P-gp]), co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekiem Atorwastatyna Krka cyklosporyny, gemfibrozylu, kombinacji tipranawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania leku jest zalecana pacjentom przyjmującym pewne leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze azolowe lub antybiotyki makrolidowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lekami lipidomodyfikującymi (> 1 g/dzień) niacyną, fibranami, kolchicyną oraz kombinacją ledypaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z zastosowania tych leków przeważają nad zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania soków grejpfrutowych w dużych ilościach (powyżej 1,2 litra dziennie) pacjentom przyjmującym atorwastatynę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy przerwać stosowanie leku Atorwastatyna Krka, jeśli występuje wyraźnie podwyższony poziom KK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej rozwoju. Objawy mięśniowe i podwyższenie poziomu KK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Należy tymczasowo odstawić Atorwastatynę Krka pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa; wstrząs; ciężkie niedowodnienie; poważna operacja chirurgiczna; uraz; ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; niekontrolowana padaczka).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki leku Atorwastatyna Krka. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych dolegliwości bólowych mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedoból lub podwyższenie temperatury ciała.

Miopatia nekrotyczna immunoposredniczona

Zgłaszano rzadkie przypadki miopatii nekrotycznej immunoposredniczonej (MNI) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami. Klinicznie MNI charakteryzuje się trwałą słabością mięśni proksymalnych i podwyższoną kinazą kreatynową w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyczną i poprawę pod wpływem leczenia immunosupresyjnego. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań neurologicznych i serologicznych. Może być wymagane leczenie immunosupresyjne. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju MNI przed rozpoczęciem stosowania innego statyny. Jeśli rozpoczęto terapię innym statynem, konieczna jest kontrola objawów i oznak MNI.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych i okresowe powtarzanie tych badań. Pacjentom, u których występują objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy wykonać badanie funkcji wątroby. U pacjentów, u których stwierdza się podwyższenie poziomu transaminaz, należy kontrolować funkcję wątroby, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Jeśli występuje trwałe podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy krwi 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy (GGN), zaleca się przerwanie leczenia lekiem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Zapobieganie udarowi poprzez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu (SPARCL)

Zgłaszano, że w analizie podtypów udarów po operacji u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CNS) z niedawnym udarem lub przejściowym atakiem niedokrwiennym (TAN) obserwowano wyższy poziom udarów krwotocznych przy stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększony ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub infarktem lakunarnym w momencie włączenia do badania. Dla pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub infarktem lakunarnym bilans ryzyka i korzyści przy stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest ustalony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie przeanalizować potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w pojedynczych przypadkach może wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować mięsienie, mięśniówkę i miopatię, które mogą postępować do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się wyraźnie podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej (KK) (> 10-krotnie powyżej normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o miopatii immunoposredniczonej (MIP) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko HMG-CoA-reduktazie oraz poprawa pod wpływem leczenia immunosupresyjnego. MIP klinicznie charakteryzuje się trwałą słabością mięśni proksymalnych i podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

Miastenia gravis

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Zgłaszano nawroty po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom KK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśni genetycznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibranów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (powyżej 70 roku życia) konieczność wykonania tych działań należy ocenić z uwzględnieniem innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi możliwe jest, w szczególności w wyniku interakcji i stosowania u określonych grup pacjentów, w tym pacjentów z chorobami genetycznymi (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia oraz prowadzenie monitoringu klinicznego pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom KK jest znacznie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej

Poziomu kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu KK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie początkowym stwierdza się znaczne podwyższenie KK (przekroczenie GGN więcej niż 5-krotnie), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

• Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedoból lub gorączka.
• W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom KK u pacjenta. Jeśli poziom KK jest znacznie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.
• Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli podwyższenie poziomu KK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.
• Po ustąpięciu objawów i normalizacji poziomu KK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia alternatywnym statynem przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki atorwastatyny i starannym nadzorze nad stanem pacjenta.
• Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli występuje klinicznie istotne podwyższenie poziomu KK (przekroczenie GGN więcej niż 10-krotnie) lub jeśli stwierdzono diagnozę rabdomiolizy (lub istnieje podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków są silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letenawir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, tipranawir/rytonawir itp. Ryzyko miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby C (np. boceprevir, telaprevir, elbaswir/grazoprevir, ledipaswir/sofosbuvir), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych powyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko ich jednoczesnego stosowania. Jeśli pacjenci przyjmują leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny i prowadzenie odpowiedniego monitoringu klinicznego pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Atorwastatyny nie należy stosować razem z doustnymi lub parenteralnymi lekami kwasu fusydowego ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydydowym. Pacjentom, u których leczenie kwasem fusydydowym jest konieczne, terapię statynami należy przerwać przez cały okres leczenia kwasem fusydydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali kwas fusydydowy i statyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości.

Terapię statynami można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fusydydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczna jest długotrwała terapia kwasem fusydydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, możliwość jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i prowadzić pod stałą opieką medyczną.

Ryzyko rozwoju miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku Atorwastatyna Krka pacjentom przyjmującym daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddani starannemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub oznak mogących wskazywać na miopatię.

Choroba płucna międzybłoniowa

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie przy długotrwałym leczeniu) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby płucnej międzybłoniowej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólną dekompensację (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby płucnej międzybłoniowej należy przerwać leczenie statynami.

Dzieci

Dane trzech lat badań opartych na ocenie ogólnego rozwoju dziecka wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost, masę ciała i dojrzewanie płciowe (według skali Tannera) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom HbA1c i glukozy w surowicy krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować poziom hiperwentylacji, przy którym wskazane jest odpowiednie leczenie cukrzycy. Jednak to ryzyko jest przeważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego w wyniku stosowania statyn i dlatego nie stanowi podstawy do przerwania leczenia statynami. Zgodnie z krajowymi standardami, należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biochemiczne pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie).

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę. Nie należy przyjmować tego preparatu pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Terapia lekami modyfikującymi lipidy powinna być jednym ze składników kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób naczyniowych z powodu hipercholesterolemii. Leczenie farmakologiczne jest zalecane jako uzupełnienie diety, gdy efekt osiągnięty poprzez przestrzeganie diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowanie innych nieliekowych środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca przyjmowanie preparatu można rozpocząć równocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Nie badano preparatu w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy u lipoprotein jest podwyższenie poziomu chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjentka zaczynająca leczenie atorwastatyną planuje zajść w ciążę, powinna przerwać przyjmowanie leku nie później niż miesiąc przed planowanym zajściem w ciążę.

Ciąża

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa przyjmowania i brakuje kontrolowanych badań stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym działaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą.

Leczenie atorwastatyną może zmniejszyć wewnątrzmaciczny poziom mevalonianu, niezbędnego do biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza to proces przewlekły, dlatego przerwanie przyjmowania leków hipolipidemicznych w czasie ciąży nie powinno mieć istotnego wpływu na wyniki długoterminowego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.

Dlatego atorwastatynę nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym lub podejrzewającym ciążę. Leczenie atorwastatyną należy przerwać w czasie ciąży lub gdy nie ustali się, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka matki, jednak wiadomo, że niewielka ilość atorwastatyny lub jej metabolitów przenika do mleka szczurów. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, kobiety przyjmujące atorwastatynę powinny przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały, że atorwastatyna nie wpływała na płodność samców ani samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Atorwastatyna ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy określić stopień hipercholesterolemii oraz kontrolować przestrzeganie odpowiedniej diety, aktywność fizyczną, redukcję masy ciała u pacjentów z otyłością oraz leczenie innych podstawowych problemów medycznych u pacjentów. Podczas przyjmowania leku pacjent powinien przestrzegać standardowej diety obniżającej poziom cholesterolu.

Hiperlipidemia (heterozygotyczna rodzinna i nierycza) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia poziomu cholesterolu LPONZ (ponad 45%), leczenie może być rozpoczęte od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce o dowolnej porze dnia niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymaną należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub dostosowaniu dawki leku należy przeanalizować poziomy lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci (w wieku 10–17 lat)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg/dobę; maksymalna zalecana dawka to 20 mg/dobę (dawki przekraczające 20 mg nie były badane u tej grupy pacjentów). Dawki leku należy dobrać indywidualnie. Korektę dawki należy przeprowadzać z odstępem co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią wynosi od 10 do 80 mg na dobę. Atorwastatyna Krka należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. aferezy LPONZ) lub w przypadku braku dostępności innych metod hipolipidemicznych.

Łączna terapia hipolipidemiczna

Lek można stosować łącznie z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinacji inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie unikać lub stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dozowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPONZ przy stosowaniu atorwastatyny; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dozowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia atorwastatyną pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir) lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (telaprewir). Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować w najmniejszej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir lub fosampranawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg oraz przeprowadzać odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najmniejszej koniecznej dawki. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C boceprevir leczenie lekiem należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteazy zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najmniejszej koniecznej dawki leku (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPONZ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietetycznego występują:

• a) cholesterol LPONZ pozostaje ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl) lub
• b) cholesterol LPONZ ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) oraz:

o w wywiadzie rodzinnym występuje rodzinna hipercholesterolemia lub wczesne choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub

o występują dwa lub więcej inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny potwierdzono na podstawie badań:

• Zrandomizowane badanie kliniczne z placebo trwające 6 miesięcy z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil niepożądanych reakcji jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąsko zakrojonym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost lub dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• Trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPONZ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPONZ były zazwyczaj zgodne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

Konieczna jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną rozpoczynanego w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłym życiu.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10. roku życia z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

Homozigotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Kliniczną skuteczność atorwastatyny w dawkach do 80 mg/dobę przez 1 rok oceniono w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią, w którym wzięło udział 8 dzieci.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania lekiem. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo oraz, w razie potrzeby, podejmować środki wspierające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny za pomocą dializy hemodyfuzyjnej.

Efekty uboczne.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji zaobserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi podczas badań klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych u pacjentów przyjmujących atorwastatynę najczęściej obserwowane były następujące niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania atorwastatyny, występujące częściej niż w grupie placebo (> 2 %): mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

Najczęstsze efekty uboczne (≥ 2 % w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów leczonych atorwastatyną (n = 8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), artralgia (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas placebo-kontrolowanych badań należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedobytu, gorączka.

Zaburzenia układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczalność mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenia od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia.

Zaburzenia układu nerwowego: częstość nieznana: koszmary sennne.

Zaburzenia układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Zaburzenia narządów wzroku: częstość nieznana: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia; częstość nieznana: miastenia oczna.

Zaburzenia narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach.

Zaburzenia układu naczyniowego: zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu moczowego: leukocyuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: często (≥ 1/100, ≤ 1/10), rzadko (≥ 1/1000, ≤ 1/100), rzadko (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10000), częstość nieznana (≤ 1/100000).

Zaburzenia układu immunologicznego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadko: zapalenie nosa i gardła, anafilaksja.

Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: parestezja, zawroty głowy, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadko: neuropatia obwodowa; częstość nieznana: miastenia gravis.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często: ból gardła i krtani.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia narządów słuchu i równowagi: rzadko: szumy w uszach.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: rzadko: wysypki skórne, świąd, łysienie; rzadko: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe, w tym rumień wielopostaciowy egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja lihenopodobna wywołana lekiem.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: często: mialgia, artralgia, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów; rzadko: ból pleców, ból szyi, osłabienie mięśni; rzadko: miopatia, miozja, rabdomioliza, pęknięcie mięśnia, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna) oraz czerwono-brązowe zabarwienie moczu; bardzo rzadko: zespół toczeń; częstość nieznana: immunozależna miopatia nekrotyzująca (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ogólne: rzadko: osłabienie, ból klatki piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Wyniki badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi; rzadko: obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Te zmiany były zazwyczaj niewielkie, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz surowicy krwi (przekroczenie ULN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej surowicy krwi przekraczający normę więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom zastosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych.

U 0,4 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę zaobserwowano poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Efekty uboczne, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu.

Dzieci (10–17 lat)

Dzieci w wieku od 10 do 17 lat przyjmujące atorwastatynę miały profil bezpieczeństwa i tolerancji podobny do profilu placebo. Najczęstsze efekty uboczne stwierdzone w obu grupach, niezależnie od oceny przyczynowości, to infekcje. Dane z trzechletnich badań według skali Tanner, oparte na ocenie ogólnego rozwoju dziecka, wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost, masę ciała i dojrzewanie płciowe. Profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Baza danych profilu bezpieczeństwa obejmuje 520 dzieci przyjmujących atorwastatynę, w tym 7 pacjentów w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku od 6 do 9 lat oraz 392 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, typ i nasilenie efektów ubocznych u dzieci są analogiczne do dorosłych.

Doświadczenie po rejestracji atorwastatyny

Ponieważ zgłoszenia dotyczące tych reakcji były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypki pęcherzykowe (w tym wielopostaciowy rumień egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz), rabdomioliza, miozja, zwiększona zmęczalność, pęknięcie ścięgna, wątrobową niewydolność śmiertelna i nieśmiertelna, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Zgłaszane były rzadkie przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotyzującej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszane były rzadkie po-rejestracyjne przypadki zaburzeń poznawczych (takich jak utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związane ze stosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie były one poważnymi niepożądanymi reakcjami i były odwracalne po zaprzestaniu stosowania statyn, miały różny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisywano niepożądane zjawiska takie jak zaburzenia funkcji seksualnych; wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe efekty uboczne.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból klatki piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobyt, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninoaminotransferazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynofosfokinazy we krwi.

W przypadku wystąpienia poważnych efektów ubocznych należy przerwać leczenie lekiem.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Eksperckiego Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub po 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.