Atorvastatina Krka
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Atorvastatina Krka (AtorvastatinKRKA)
Composizione:
principio attivo: atorvastatina;
ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, oppure 20 mg, oppure 40 mg di atorvastatina sotto forma di atorvastatina calcica;
eccipienti:
compresse da 10 mg, 20 mg: polividone, laurilsolfato sodico, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio;
rivestimento: talco, alcool polivinilico, macrogol 3000, diossido di titanio (E 171);
compresse da 40 mg: polividone, laurilsolfato sodico, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, croscarmellosa sodica, crosspovidone, stearato di magnesio;
rivestimento: ipromellosa, macrogol 400, diossido di titanio (E 171).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, leggermente bombate, rivestite con film.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Atorvastatina. Codice ATC C10AA05.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Il medicinale contiene la sostanza attiva atorvastatina. L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che catalizza la conversione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), rilasciate nel plasma e trasportate ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e vengono metabolizzate principalmente attraverso l'interazione con recettori specifici per le LDL (recettori LDL).
L'atorvastatina riduce le concentrazioni plasmatiche di colesterolo e di lipoproteine nel siero inibendo la HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi del colesterolo nel fegato, e aumenta il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, potenziando così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL.
L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Induce un aumento marcato e sostenuto dell'attività dei recettori LDL, associato a modifiche favorevoli nella qualità delle particelle di LDL circolanti. L'atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, un gruppo che in passato non sempre rispondeva alla terapia ipolipemizzante.
Oltre agli effetti sui lipidi plasmatici, l'atorvastatina esercita altri effetti che potenziano la sua azione antiaterosclerotica. Inibisce la sintesi degli isoprenoidi, sostanze che agiscono come fattori di crescita per la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, riduce la viscosità plasmatica e l'attività di alcuni fattori della coagulazione e dell'aggregazione. Grazie a questi effetti, migliora l'ematodinamica e favorisce la normalizzazione dei processi di coagulazione. Inoltre, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi influenzano il metabolismo dei macrofagi e ne inibiscono l'attivazione, riducendo il rischio di rottura delle placche aterosclerotiche.
È stato dimostrato che l'atorvastatina riduce i livelli di colesterolo totale (30–46%), colesterolo LDL (41–61%), apolipoproteina B (34–50%) e trigliceridi (14–33%), con un aumento variabile del colesterolo HDL e dell'apolipoproteina A, in studi sulla relazione dose-risposta. Questi risultati sono coerenti con quelli osservati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità per malattie cardiovascolari.
Farmacocinetica.
Assorbimento
L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione plasmatica massima entro 1–2 ore. Il tasso di assorbimento e la concentrazione plasmatica di atorvastatina dipendono dalla dose. La biodisponibilità dell'atorvastatina sotto forma di compresse e di soluzione è rispettivamente del 95% e del 99%. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è di circa il 12%, mentre la disponibilità sistemica dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità sistemica è dovuta al chiarimento presistemico nella mucosa gastrointestinale e al metabolismo durante il primo passaggio epatico.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio dell'atorvastatina è di circa 381 l. Il legame con le proteine plasmatiche è > 98%.
Metabolismo
L'atorvastatina è ampiamente metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), formando derivati orto- e para-idrossilati e diversi prodotti di ossidazione β. In vitro, i metaboliti orto- e para-idrossilati mostrano un'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi equivalente a quella dell'atorvastatina. L'effetto inibitorio del farmaco sulla HMG-CoA reduttasi è determinato per circa il 70% dall'attività dei metaboliti circolanti. Studi in vitro confermano l'importanza della biotrasformazione dell'atorvastatina.
Eliminazione
L'atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo biotrasformazione epatica e/o extraepatica, senza subire ricircolo enterico. Il tempo medio di emivita dell'atorvastatina nell'uomo è di circa 14 ore. L'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi persiste per 20–30 ore a causa della presenza di metaboliti attivi.
L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e il chiarimento biliare dell'atorvastatina.
Uso in particolari gruppi di pazienti
Pazienti anziani
La concentrazione plasmatica di atorvastatina in volontari sani anziani (età ≥ 65 anni) è più elevata rispetto ai soggetti più giovani, mentre gli effetti ipolipemizzanti sono comparabili a quelli osservati nei pazienti più giovani.
Bambini
La clearance apparente orale dell'atorvastatina nei bambini è risultata simile a quella dell'adulto, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell'atorvastatina, basato su dati che includevano bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 6-17 anni, n = 39), in uno studio aperto della durata di 8 settimane. È stato osservato un riduzione progressiva dei livelli di colesterolo LDL e colesterolo totale in funzione dell'esposizione ad atorvastatina e al suo metabolita o-idrossiatorvastatina.
Sesso
La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (la concentrazione massima plasmatica (Cmax) è circa il 20% più alta, mentre l'area sotto la curva (AUC) è circa il 10% più bassa). Tuttavia, queste differenze non hanno rilevanza clinica e l'effetto ipolipemizzante del farmaco è quasi identico in uomini e donne.
Insufficienza renale
Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica o gli effetti ipolipemizzanti dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Insufficienza epatica
La concentrazione plasmatica di atorvastatina nei pazienti con epatopatia cronica alcolica (classe B secondo la scala di Child-Pugh) aumenta notevolmente (circa 16 volte per la Cmax e 11 volte per l'AUC).
Polimorfismo SLCO1B1
Il metabolismo epatico di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 esiste un rischio di maggiore esposizione all'atorvastatina, che può aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il polimorfismo genetico che codifica per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un'esposizione all'atorvastatina (AUC) 2,4 volte maggiore rispetto a soggetti senza tale variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è possibile un difetto genetico nell'assorbimento epatico dell'atorvastatina. L'effetto sull'efficacia non è noto.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Prevenzione delle malattie cardiovascolari
Ai pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta (MCI), ma con diversi fattori di rischio per MCI, come età avanzata, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o presenza di MCI precoce nell'anamnesi familiare, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di infarto del miocardio;
- ridurre il rischio di ictus;
- ridurre il rischio di angina pectoris e la necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica.
Ai pazienti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo di MCI, come retinopatia, albuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di infarto del miocardio;
- ridurre il rischio di ictus.
Ai pazienti con malattia coronarica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:
- ridurre il rischio di infarto del miocardio non fatale;
- ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
- ridurre il rischio di necessità di procedure di rivascolarizzazione miocardica;
- ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
- ridurre il rischio di angina pectoris.
Ipelipidemia
- Ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson). Come terapia aggiuntiva alla dieta, per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (CT), colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo HDL.
- Ipertrigliceridemia (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson). Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero.
- Disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson). Per il trattamento di pazienti nei casi in cui l'aderenza alla dieta non è sufficientemente efficace.
- Ipercolesterolemia familiare omodisomica. Per ridurre il CT e il colesterolo LDL come terapia aggiuntiva ad altri metodi ipolipemizzanti (ad esempio afèresi LDL) o quando tali metodi terapeutici non sono disponibili.
- Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10–17 anni). Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di CT, colesterolo LDL e apolipoproteina B nei ragazzi adolescenti e nelle ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni, di età compresa tra 10 e 17 anni, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:
- a) colesterolo LDL ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl) oppure
- b) colesterolo LDL ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) e:
- presenza nell'anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
- presenza in pazienti pediatrici di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
- Malattie epatiche in fase acuta o aumento persistente (di origine sconosciuta) dei livelli di transaminasi nel siero di tre volte o più rispetto al limite superiore della norma.
- Gravidanza, allattamento al seno e donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.
- Durante il trattamento dell'epatite C con farmaci antivirali – glecaprevir/pibrentasvir.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Effetto sui medicinali concomitanti sull'atorvastatina
L'atorvastatina è metabolizzata tramite il CYP3A4 ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide di trasporto anionico organico 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp) e della proteina resistente al cancro al seno (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»).
L'assunzione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e ad un maggiore rischio di miopatia. Tale rischio può aumentare anche con l'assunzione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono causare miopatia, come derivati dell'acido fibrinico ed ezetimibe (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Inibitori del CYP3A4
È noto che potenti inibitori del CYP3A4 causano un aumento significativo della concentrazione di atorvastatina (vedi tabella 1 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Si raccomanda, ove possibile, di evitare l'uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali per il trattamento dell'epatite C (ad esempio elbasvir/grazoprevir), antifungini azolici e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, simprevir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi medicinali con atorvastatina, si raccomanda di considerare l'uso di dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 1).
Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1). L'assunzione concomitante di eritromicina e statine è associata a un aumento del rischio di miopatia. Studi di interazione farmacologica sull'effetto di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina può portare ad un aumento dell'effetto di quest'ultima. Di conseguenza, nell'assunzione concomitante di atorvastatina e questi inibitori moderati del CYP3A4, si raccomanda di considerare la riduzione delle dosi massime di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo l'aggiustamento della sua dose (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Induttori del CYP3A4
L'assunzione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad esempio efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore epatico OATP1B1), l'assunzione concomitante di atorvastatina e rifampicina è raccomandata, poiché l'assunzione di atorvastatina a lungo intervallo dopo la rifampicina è associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, l'effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina nelle cellule epatiche è sconosciuto e, in caso di impossibilità di evitare l'assunzione concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dell'efficacia del trattamento del paziente.
Inibitori dei trasportatori proteici
Gli inibitori dei trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all'atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono inibitori dei trasportatori coinvolti nella distribuzione dell'atorvastatina, tra cui OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, portando a un aumento (vedi tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori accumulativi sull'esposizione all'atorvastatina nelle cellule epatiche è sconosciuto. Se non è possibile evitare la prescrizione concomitante di questi medicinali, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell'efficacia dell'atorvastatina (vedi tabella 1).
L'uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir contemporaneamente alla ciclosporina (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrinico
L'uso di fibrati come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare con l'assunzione concomitante di derivati dell'acido fibrinico e atorvastatina. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa possibile di atorvastatina per raggiungere la dose terapeutica e un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Ezetimibe
L'uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, con l'assunzione concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.
Colestipolo
La concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti è risultata inferiore (rapporto concentrazioni atorvastatina: 0,74) con l'assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l'effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo supera l'effetto ottenuto con l'assunzione di ciascun farmaco singolarmente.
Acido fusidico
L'assunzione sistemica concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.
Se necessario l'uso sistemico di acido fusidico, si raccomanda di sospendere l'assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Colchicina
Con l'assunzione concomitante di atorvastatina e colchicina sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi; pertanto, si raccomanda cautela nell'associazione di atorvastatina con colchicina.
Daptomicina
Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l'assunzione concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Effetto dell'atorvastatina sui medicinali concomitanti
Digossina
Con l'assunzione concomitante di dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, le concentrazioni di equilibrio di digossina aumentano leggermente. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti che assumono digossina.
Contraccettivi orali
L'assunzione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali ha portato ad un aumento della concentrazione plasmatica di noretindrone ed etinilestradiolo.
Warfarin
In uno studio clinico su pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, l'assunzione concomitante di 80 mg di atorvastatina al giorno con warfarin ha causato una riduzione minima (circa 1,7 secondi) del tempo di protrombina nei primi 4 giorni di terapia, ma questo parametro è tornato alla normalità entro i successivi 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, prima di iniziare la terapia con atorvastatina e con frequenza sufficiente all'inizio del trattamento, è necessario determinare il tempo di protrombina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici per confermare l'assenza di variazioni significative. Una volta stabilito un tempo di protrombina stabile, il parametro può essere monitorato a intervalli come raccomandato normalmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la terapia con atorvastatina viene interrotta o la dose modificata, tale procedura deve essere ripetuta. Nei pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a emorragie o variazioni del tempo di protrombina.
Effetto dei medicinali concomitanti sulla farmacocinetica dell'atorvastatina Tabella 1
| Trattamenti concomitanti e regime di dosaggio |
Atorvastatina Krka |
||
| Dosaggio (mg) |
Rapporto AUC1 |
Raccomandazioni cliniche2 |
|
| Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
10 mg una volta al giorno per 7 giorni |
8,3 |
L’associazione con medicinali contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni») |
| Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 8 giorni (dal giorno 14 al giorno 21) |
40 mg una volta al giorno, dose singola al giorno 20 |
9,4 |
Se l’associazione con atorvastatina è necessaria, la dose non deve superare i 10 mg al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. |
| Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, per 10 giorni |
Dose singola di 20 mg |
7,9 |
|
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile |
10 mg una volta al giorno per 28 giorni |
8,7 |
|
| Lopinavir 400 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
20 mg una volta al giorno per 4 giorni |
5,9 |
Se l’associazione con atorvastatina è necessaria, si raccomanda una riduzione della dose di atorvastatina. Per dosi superiori a 20 mg si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. |
| Claritromicina 500 mg due volte al giorno, per 9 giorni |
80 mg una volta al giorno per 8 giorni |
4,5 |
|
| Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ritonavir (300 mg due volte al giorno per 5-7 giorni, aumento della dose a 400 mg al giorno 8), per 4-18 giorni, assunto 30 minuti dopo l’atorvastatina |
40 mg una volta al giorno per 4 giorni |
3,9 |
Se l’associazione con atorvastatina è necessaria, si raccomanda una riduzione della dose di atorvastatina. Per dosi superiori a 40 mg si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. |
| Darunavir 300 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 9 giorni |
10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
3,4 |
|
| Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 4 giorni |
Dose singola di 40 mg |
3,3 |
|
| Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
2,5 |
|
| Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
2,3 |
|
| Elbasvir 50 mg una volta al giorno/grazoprevir 200 mg una volta al giorno, per 13 giorni |
Dose singola di 10 mg |
1,95 |
La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno quando somministrata con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir. |
| Simeprevir 150 mg una volta al giorno per 10 giorni |
Dose singola di 40 mg |
2,12 |
La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno quando somministrata con medicinali contenenti simeprevir. |
| Letermovir 480 mg una volta al giorno, per 10 giorni |
Dose singola di 20 mg |
3,29 |
La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno quando somministrata con medicinali contenenti letermovir. |
| Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
10 mg una volta al giorno per 28 giorni |
1,74 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Succo di pompelmo3 240 ml una volta al giorno |
Dose singola di 40 mg |
1,37 |
Non è raccomandato l’uso contemporaneo di grandi quantità di succo di pompelmo con atorvastatina. |
| Diltiazem 240 mg una volta al giorno, per 28 giorni |
Dose singola di 40 mg |
1,51 |
Dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente. |
| Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni |
Dose singola di 10 mg |
1,33 |
Si raccomanda la riduzione della dose massima e il monitoraggio clinico del paziente. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola |
Dose singola di 80 mg |
1,18 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, per 2 settimane |
10 mg una volta al giorno per 2 settimane |
1 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Colestipolo 10 g due volte al giorno, per 24 settimane |
40 mg una volta al giorno per 8 settimane |
0,744 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Sospensione di un antiacido5 contenente idrossido di magnesio e alluminio 30 ml quattro volte al giorno, per 17 giorni |
10 mg una volta al giorno per 15 giorni |
0,66 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Efavirenz 600 mg una volta al giorno, per 14 giorni |
10 mg per 3 giorni |
0,59 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| Rifampicina 600 mg una volta al giorno, per 7 giorni (somministrazione concomitante) |
Dose singola di 40 mg |
1,12 |
Se non è possibile evitare l’associazione, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. |
| Rifampicina 600 mg una volta al giorno, per 5 giorni (somministrazione separata) |
Dose singola di 40 mg |
0,20 |
|
| Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni |
Dose singola di 40 mg |
1,35 |
Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico del paziente. |
| Fenofibrato 160 mg una volta al giorno, per 7 giorni |
Dose singola di 40 mg |
1,03 |
Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico del paziente. |
| Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, per 7 giorni |
Dose singola di 40 mg |
2,3 |
Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico del paziente. La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno durante il trattamento concomitante con boceprevir. |
1 Rapporto tra l'uso della combinazione di farmaci con atorvastatina e la monoterapia con atorvastatina.
2 Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».
3 Contiene uno o più componenti in grado di inibire il CYP3A4 e che possono aumentare la concentrazione plasmatica di farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Il consumo di un singolo bicchiere (240 ml) di succo di pompelmo ha determinato una riduzione del 20,4% dell'AUC del metabolita ortoidrossi attivo. Un'elevata quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) ha aumentato l'AUC dell'atorvastatina di 2,5 volte e l'AUC degli inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e suoi metaboliti) di 1,3 volte.
4 Campione singolo prelevato 8-16 ore dopo l'assunzione della dose del farmaco.
5 Associato a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%, ma senza alterazione dell'effetto ipolipemizzante dell'atorvastatina.
Influenza dell'atorvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci assunti contemporaneamente Tabella 2
| Atorvastatina |
Medicinale concomitante e regime di somministrazione |
||
| Medicinale/dose (mg) |
Rapporto AUC1 |
Raccomandazioni cliniche |
|
| 80 mg una volta al giorno per 10 giorni |
Digossina 0,25 mg una volta al giorno, per 20 giorni |
1,15 |
Si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| 40 mg una volta al giorno per 22 giorni |
Contraccettivi orali una volta al giorno, per 2 mesi
|
1,28 1,19 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| 80 mg una volta al giorno per 15 giorni |
Fenazone 600 mg dose singola2 |
1,03 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| 10 mg una volta al giorno |
Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 7 giorni |
1,08 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| 10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
0,73 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
| 10 mg una volta al giorno per 4 giorni |
Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 14 giorni |
0,99 |
Non ci sono raccomandazioni specifiche. |
1 Indice del rapporto tra l'uso concomitante di farmaci in associazione con atorvastatina e la monoterapia con atorvastatina.
2 Quando atorvastatina e fenazone vengono somministrati contemporaneamente in più dosi, le variazioni della clearance del fenazone sono trascurabili o assenti.
Caratteristiche di impiego.
Miopatia e rabdomiolisi
Il medicinale può causare miopatia (dolore muscolare, dolorabilità o debolezza in combinazione con un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma) e rabdomiolisi (con insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria o senza di essa). Sono stati riportati rari casi letali di rabdomiolisi in seguito all’uso di statine, compresa l’atorvastatina.
Fattori di rischio per lo sviluppo della miopatia
I fattori di rischio per lo sviluppo della miopatia includono età ≥ 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, uso concomitante con alcuni altri farmaci e l’uso di dosi elevate del medicinale Atorvastatina Krka (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Misure per evitare o ridurre il rischio di miopatia e rabdomiolisi
L’esposizione al medicinale Atorvastatina Krka può aumentare a causa di interazioni con altri farmaci attraverso l’inibizione del CYP3A4 (citocromo P450 3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], peptide di trasporto anionico organico [OATP1B1/OATP1B3], glicoproteina P [P-gp]), aumentando così il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandato l’uso concomitante con ciclosporina, gemfibrozil, combinazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. È raccomandata una modifica della dose del medicinale per i pazienti che assumono determinati agenti antivirali, antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l’uso concomitante di atorvastatina e dosi lipidomodificanti (> 1 g/die) di niacina, fibrati, colchicina e combinazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio dell’uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Non è raccomandato il consumo concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono atorvastatina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Il trattamento con il medicinale Atorvastatina Krka deve essere interrotto se si osserva un aumento significativo dei livelli di CK o se si diagnostica o sospetta miopatia. I sintomi muscolari e l’aumento dei livelli di CK regrediscono dopo la sospensione dell’atorvastatina. Si deve sospendere temporaneamente l’Atorvastatina Krka nei pazienti con una condizione acuta o grave ad alto rischio di insufficienza renale dovuta a rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; intervento chirurgico maggiore; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).
I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all’inizio del trattamento o in seguito a un aumento della dose del medicinale Atorvastatina Krka. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura.
Miopatia necrotizzante mediata da immunologia
Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. Clinicamente, l’IMNM si caratterizza per una debolezza muscolare prossimale persistente e un aumento della creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che rivela miopatia necrotizzante e miglioramento con l’uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve valutare attentamente il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare un’altra statina. Se si inizia un’altra statina, è necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di IMNM.
Effetti sul fegato
Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di eseguire un’analisi degli enzimi epatici e di ripeterla periodicamente in seguito. Ai pazienti che sviluppano sintomi indicativi di danno epatico, si deve eseguire un’analisi della funzionalità epatica. Nei pazienti con aumento dei livelli di transaminasi, si deve monitorare la funzionalità epatica finché le anomalie non si risolvono. Se si verifica un aumento persistente dei livelli sierici di transaminasi pari o superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), si raccomanda di interrompere il trattamento con il medicinale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)
È stato riportato che in un’analisi post-operatoria dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia ischemica (CAD) e con ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) recenti, si è osservato un tasso più elevato di ictus emorragico con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. Il rischio aumentato è stato particolarmente evidente nei pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare all’inclusione nello studio. Per i pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare, il bilancio rischio-beneficio con l’assunzione di atorvastatina 80 mg non è definito; pertanto, prima di iniziare il trattamento, si deve valutare attentamente il potenziale rischio di ictus emorragico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
Apparato muscolare scheletrico
L’atorvastatina, come altre inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in singoli casi può influire sul muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire fino alla rabdomiolisi – uno stato potenzialmente letale caratterizzato da un marcato aumento della creatinchinasi (CK) (> 10 volte il normale), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare all’insufficienza renale.
Sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotica mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine; risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi e miglioramento con l’uso di immunosoppressori. Clinicamente, l’IMNM si caratterizza per una debolezza muscolare prossimale persistente e un aumento della creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Miastenia grave
In singoli casi è stato riportato che le statine possano indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina. Sono stati riportati ricadute con il riutilizzo della stessa o di un’altra statina.
Prima dell’inizio del trattamento
L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK nei seguenti casi:
- compromissione della funzionalità renale;
- ipofunzione della tiroide;
- disturbi ereditari del sistema muscolare nell’anamnesi personale o familiare;
- precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
- precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.
Per i pazienti anziani (oltre i 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.
Un aumento dei livelli del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni o in gruppi particolari di pazienti, inclusi pazienti con malattie ereditarie (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
In tali casi, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell’inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione del livello di creatinchinasi
Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se all’inizio si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve effettuare un dosaggio di controllo dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.
Durante il trattamento
- I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l’insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.
- In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK del paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.
- Si deve considerare l’opportunità di interrompere il trattamento anche se l’aumento del livello di CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.
- Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un’altra statina, utilizzando la dose minima possibile e con un attento monitoraggio del paziente.
- Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.
Uso concomitante con altri medicinali
Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letinavir e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc. Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, agenti antivirali per l’epatite C (ad esempio, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con l’atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.
Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali sopra citati, si deve valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel plasma, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l’uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina e un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
L’atorvastatina non deve essere utilizzata in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali il trattamento con acido fusidico è considerato necessario, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano contemporaneamente acido fusidico e statine (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni di debolezza muscolare, dolore o sensibilità.
La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.
In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la possibilità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.
Il rischio di sviluppare miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il medicinale Atorvastatina Krka nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell’uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.
Malattia polmonare interstiziale
Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato) sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetta malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.
Bambini
I dati di studi triennali basati sulla valutazione dello sviluppo generale del bambino indicano l’assenza di effetti clinicamente significativi dell’atorvastatina sulla crescita, sul peso corporeo e sulla maturazione sessuale (secondo la scala di Tanner) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
Diabete
Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di HbA1c e di glucosio nel siero e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia che richiede un trattamento appropriato per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio vascolare derivante dall’uso delle statine e pertanto non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine. Secondo le linee guida nazionali, si deve effettuare un monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione).
Componenti ausiliari
Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi-Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
La terapia con farmaci modificatori dei lipidi deve essere un componente integrante della terapia complessiva nei pazienti con un rischio significativamente aumentato di malattie vascolari aterosclerotiche dovute all’ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta che limita l’assunzione di grassi saturi e colesterolo, nonché con altre misure non farmacologiche, non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per la cardiopatia ischemica, l’assunzione del medicinale può essere iniziata contemporaneamente all’adozione di una dieta.
Limitazioni d’uso
Il medicinale non è stato studiato in condizioni in cui l’anomalia principale dei lipoproteine è l’aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Durante il trattamento, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se una paziente decide di rimanere incinta durante il trattamento con atorvastatina, deve interrompere l’assunzione del medicinale almeno un mese prima della gravidanza pianificata.
Gravidanza
L’atorvastatina è controindicata durante la gravidanza, poiché non è stata stabilita la sicurezza e non esistono studi controllati sull’uso di atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici sulla funzione riproduttiva.
Il trattamento con atorvastatina può ridurre i livelli intrauterini di mevalonato, necessari per la biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, pertanto l’interruzione del trattamento con farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza non dovrebbe avere un impatto significativo sui risultati del trattamento a lungo termine dell’ipercolesterolemia primaria.
Pertanto, l’atorvastatina non deve essere utilizzata durante la gravidanza né in donne che pianificano o sospettano di essere in stato di gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto durante la gravidanza o finché non si esclude la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
Allattamento
Non è noto se l’atorvastatina e i suoi metaboliti passino nel latte materno umano, ma è noto che una piccola quantità di atorvastatina o dei suoi metaboliti passa nel latte delle ratti. A causa del potenziale rischio di effetti collaterali seri, le donne che assumono atorvastatina devono interrompere l’allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
Fertilità
Negli studi sugli animali, l’atorvastatina non ha influenzato la fertilità di maschi o femmine.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
L’atorvastatina ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Modalità e posologia di somministrazione.
Posologia
Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario determinare il grado di ipercolesterolemia e controllare l’aderenza a una dieta appropriata, all’attività fisica, alla riduzione del peso corporeo nei pazienti con obesità e al trattamento di altre patologie di base. Durante l’assunzione del medicinale, il paziente deve seguire una dieta standard ipocolesterolemizzante.
Ipelipidemia (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson)
La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione marcata dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. L’intervallo posologico del medicinale va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l’inizio del trattamento e/o dopo l’aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente corretta.
Ipelipidemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)
La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg/die; la dose massima raccomandata è di 20 mg/die (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). La dose deve essere adattata individualmente. Gli aggiustamenti posologici devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.
Ipelipidemia familiare omozigote
La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. Atorvastatina Krka deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.
Terapia ipolipemizzante concomitante
Il medicinale può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L’associazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Posologia nei pazienti con compromissione renale
La malattia renale non influenza né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l’uso di atorvastatina; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati inibitori della proteasi
Si deve evitare il trattamento con atorvastatina nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell’HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (telaprevir). Si deve prescrivere atorvastatina con cautela nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, utilizzando la dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica del medicinale deve essere limitata a 20 mg e devono essere effettuati adeguati controlli clinici per assicurare l’uso della dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, il trattamento con il medicinale deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad altri inibitori della proteasi, si raccomanda di effettuare appropriati controlli clinici per garantire l’uso della dose minima necessaria (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Popolazione pediatrica
Ipelipidemia familiare eterozigote
La sicurezza e l’efficacia dell’atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osservano:
-
a) colesterolo LDL ≥ 4,91 mmol/l (≥ 190 mg/dl) oppure
-
b) colesterolo LDL ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) e:
o antecedenti familiari di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure
o presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.
L’indicazione all’uso di atorvastatina è supportata da studi clinici:
- Uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo dell’atorvastatina sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi, né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
- Uno studio aperto, non controllato, della durata di tre anni, che ha coinvolto 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un valore obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l’efficacia dell’atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono generalmente sovrapponibili a quelle osservate negli adulti, nonostante i limiti derivanti dal disegno dello studio non controllato.
È necessaria una consulenza sulle misure contraccettive per le ragazze post-menarca, se appropriato per la paziente.
Non è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine con atorvastatina, iniziato nell’infanzia, riduca l’incidenza e la mortalità da malattie cardiovascolari nell’età adulta.
La sicurezza e l’efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.
Ipelipidemia familiare omozigote
L’efficacia clinica dell’atorvastatina alle dosi fino a 80 mg/die per un anno è stata valutata in uno studio non controllato in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, al quale sono stati inclusi 8 bambini.
Sovradosaggio.
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con il medicinale. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. A causa dell’elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non si prevede un significativo aumento della clearance dell’atorvastatina con l’emodialisi.
Effetti indesiderati.
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con i dati ottenuti da studi clinici di altri farmaci e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.
In base ai dati degli studi clinici nei pazienti trattati con atorvastatina, gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento con atorvastatina e si sono verificati con una frequenza superiore al gruppo placebo (> 2 %) sono stati: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), nausea (0,4 %), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4 %) e degli enzimi epatici (0,4 %).
Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 2 % rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti trattati con atorvastatina (n = 8755), sono stati: nasofaringite (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolore agli arti (6,0 %) e infezione delle vie urinarie (5,7 %).
Altri effetti indesiderati riportati durante studi controllati con placebo comprendono:
Disturbi generali: malessere, piressia.
Patologie del sistema gastrointestinale: disturbo gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia.
Patologie del sistema nervoso: frequenza sconosciuta: incubi.
Patologie dell’apparato respiratorio: epistassi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.
Patologie dell’occhio: frequenza sconosciuta: visione offuscata, disturbi visivi; frequenza sconosciuta: miastenia oculare.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: tinnito.
Patologie vascolari: vasculite.
Patologie del sistema urinario: leucocituria.
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.
La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (≤ 1/10000), frequenza non nota (≤ 1/100000).
Patologie del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto raro: nasofaringite, anafilassi.
Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: parestesia, capogiri, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro: neuropatia periferica; frequenza non nota: miastenia grave.
Patologie dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: comune: dolore alla gola e alla laringe.
Patologie del sistema emolinfopoietico: raro: trombocitopenia.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: non comune: tinnito.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.
Patologie gastrointestinali: comune: costipazione; non comune: pancreatite, vomito.
Patologie epatobiliari: molto raro: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro: angioedema, dermatite bollosa, inclusa eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide indotta da farmaco.
Patologie del sistema muscoloscheletrico: comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti, crampi muscolari, gonfiore articolare; non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, debolezza muscolare; raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine) e colorazione urinaria rossastra-brunastra; molto raro: lupus eritematoso; frequenza non nota: miopatia necrotizzante mediata da immunologia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Disturbi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento.
Esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di creatinchinasi nel sangue; non comune: presenza di leucociti nell’urina.
Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati aumenti dell’attività delle transaminasi sieriche. Tali alterazioni sono generalmente lievi, transitorie e non richiedono intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell’attività delle transaminasi sieriche (oltre 3 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati nel 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Questo aumento ha mostrato un andamento dose-dipendente ed è risultato reversibile in tutti i pazienti.
Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina è stato osservato un aumento dell’attività della creatinchinasi sierica superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi negli studi clinici.
Nel 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.
Popolazione pediatrica (10–17 anni)
I bambini di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina hanno mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità simile a quello del gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comuni osservati in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di causalità, sono state infezioni. I dati di studi di tre anni basati sulla valutazione dello sviluppo generale secondo Tanner indicano l’assenza di effetti clinicamente significativi dell’atorvastatina sulla crescita, sul peso corporeo e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità dell’atorvastatina nei bambini è risultato simile a quello osservato negli adulti.
Il database del profilo di sicurezza comprende 520 bambini trattati con atorvastatina, di cui 7 pazienti di età < 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni e 392 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, frequenza, tipo e gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono analoghi a quelli negli adulti.
Esperienza post-commercializzazione con atorvastatina
Poiché le segnalazioni di questi effetti sono state spontanee e provenienti da una popolazione di dimensioni sconosciute, non sempre è possibile stimare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l’uso del farmaco.
Tra gli effetti indesiderati riportati in associazione con il trattamento con atorvastatina, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, figurano: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.
Sono stati riportati casi rari di miopatia necrotizzante mediata da immunologia associata all’uso di statine (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Sono stati riportati rari casi post-commercializzazione di disturbi cognitivi (come perdita di memoria, amnesia, confusione mentale) associati all’uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutte le statine. In generale non sono stati considerati effetti indesiderati gravi, sono risultati reversibili dopo l’interruzione della terapia con statine, con tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (durata mediana di 3 settimane).
Con l’uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come alterazioni della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante trattamenti a lungo termine.
Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati.
Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.
Patologie del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.
Patologie del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.
Patologie gastrointestinali: dolore addominale.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: tinnito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.
Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.
Alterazioni degli esami di laboratorio: aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi nel sangue.
In caso di effetti indesiderati gravi, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.
Scadenza. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.