INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku ATORWASTATYNA 10 ANANTA, ATORWASTATYNA 20 ANANTA (ATORVASTATIN 10 ANANTA, ATORVASTATIN 20 ANANTA)

Sk³ad:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera wapnia atorwastatynê w przeliczeniu na atorwastatynê 10 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryszta³yczna; stearynian magnezu; sodowa sól kroskarboksymetlowej celulozy; skrobia kukurydziana; hydroksypropyloceluloza; hydroksypropylo-metyloceluloza; polietylenoglikol; dwutlenek tytanu (E 171).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: tabletki o kszta³cie okr¹g³ym, dwuwypuk³e, bia³e lub prawie bia³e, powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne, jednos³adowe. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Stanowi on inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcanie HMG-CoA w mewalonat – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonat, substancję będącą prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein w osoczu krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni hepatocytów w celu wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna oraz niektóre jej metabolity są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki leku należy przeprowadzać indywidualnie, w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień absorpcji wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Biodostępność absolutna atorwastatyny wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 0,30%. Niską dostępność systemową leku przypisuje się klirensowi przedsystemowemu w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub biotransformacji przedsystemowej w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od przyjmowania atorwastatyny z posiłkiem lub oddzielnie. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku w osoczu krwi było niższe (o około 30% według parametrów Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od czasu podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu leku wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężenia krew/plazma, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm. Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-utleniania. Badania in vitro wykazały, że hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na znaczenie metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4, co potwierdza zwiększone stężenia leku w osoczu krwi u ludzi po jednoczesnym podaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednakże lek ten najprawdopodobniej nie ulega enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półwydalenia leku z osocza krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Po podaniu doustnym mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów: organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka oporności na leki 1 (MDR1) i białka oporności na raka piersi (BCRP), które mogą ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym. Stężenie atorwastatyny w osoczu jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych podmiotów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) niż u młodych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Wydawał się, że pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci jest podobny do klirensu u dorosłych przy skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w modelu farmakokinetycznym populacyjnym atorwastatyny, obejmującym dane z dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie leku w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe według Cmax i o 10% niższe według AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po zastosowaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi ani na obniżenie cholesterolu LDL, a zatem nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa. Pomimo że badania z udziałem pacjentów z nerek w stadium końcowym nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenia atorwastatyny w osoczu krwi są znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha wartości Cmax i AUC są podwyższone odpowiednio około 16- i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Tabela 1

Wpływ współpodawanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek dla metod leczenia (jednoczesne stosowanie leku z atorwastatyną w porównaniu z osobnym stosowaniem atorwastatyny).

Aby uzyskać informacje na temat klinicznej istotności, należy zapoznać się z sekcjami „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra dziennie lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

*** Jednoczesne leczenie lekami glecaprevir/pibrentasvir jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

† Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków saquinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawką stosowaną klinicznie. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego należy stosować lek z ostrożnością i w najniższej niezbędnej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współcześnie stosowanych leków

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

U dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotwornej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL-C lub wcześniejsze wystąpienie choroby niedokrwotwornej serca w rodzinie, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia choroby wieńcowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotwonnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotworną serca lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL-C, apoB oraz trójglicerydów oraz w celu zwiększenia poziomu cholesterolu HDL-C u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemia (heterozygotyczną i niepochodzącą z rodziny) oraz z dyslipidemią mieszaną (typy IIa i IIb wg klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów we krwi (typ IV wg klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III wg klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie daje wystarczających efektów.
• W celu obniżenia cholesterolu ogólnego i cholesterolu LDL-C u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako dodatek do innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. afereza LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL-C oraz apoB u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, gdy po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL-C pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL-C ≥ 160 mg/dl (4,41 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie stężenia aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Okres ciąży.

Okres karmienia piersią.

Leczenie jednoczesne lekami przeciwwirusowymi glecaprevir/pibrentasvir stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu C.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikujących dawek niazyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klaritromycyna, inhibitory proteazy HIV i itrakonazol) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substancją podstawową dla transporterów wątrobowych organicznego polipeptydu przenoszącego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka oporności na leki 1 (MDR1) i białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Jednoczesne stosowanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterów, może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny we krwi i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami, które mogą potencjalnie wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrowego i ezetymiba (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny we krwi (patrz tabela 3 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od zmienności wpływu na CYP3A4. Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C (WZW C) (np. elbasvir/grazoprevir) oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 3).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukenazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny we krwi (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Badania interakcji leków oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a zatem jednoczesne przepisywanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego pacjenta. Monitorowanie kliniczne pacjenta zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po skorygowaniu ich dawki.

Sok grejpfrutowy. Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4 i może podwyższać stężenie atorwastatyny we krwi, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”). Dlatego pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy ostrożnie stosować atorwastatynę w dawce powyżej 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacja inhibitorów proteazy. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z wieloma kombinacjami inhibitorów proteazy HIV oraz z inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby C telaprewirem w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny. Dlatego pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C telaprewir należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej niezbędnej dawce. U pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy HIV sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir lub fosamprinawir + rytonawir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg; należy stosować je z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C boceprevir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów.

Itrakonazol. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”). Dlatego pacjentom przyjmującym itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna. Atorwastatyna i jej metabolity są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/doba w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zalecenia medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie podsumowano w tabeli 3 (patrz również sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakokinetyczne”).

Tabela 3.

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

*Zastosowywać z ostrożnością i w najmniejszej niezbędnej dawce.

Gefibrozył. W związku ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gefibrozylem należy unikać współstosowania atorwastatyny z gefibrozylem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inne fibryny. Ponieważ wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu innych fibryn, lek należy stosować z ostrożnością przy współstosowaniu z innymi fibrynami (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niacyna. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki atorwastatyny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Z uwagi na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione stosowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężeń atorwastatyny w osoczu krwi.

Chlorku dyltiazemu

Jednoczesny przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykryto objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającej wodorotlenek magnezu i glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym czasie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskiwany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne przepisywanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transporterów (np. cyklosporyna) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nieznany jest wpływ hamowania transporterów nagromadzających się na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny zwiększa się ryzyko rozwoju tych objawów. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fuzydowy

Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fuzydowego ze statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy obu jednocześnie) jest obecnie nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią) u pacjentów przyjmujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fuzydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fuzydowego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dygoxyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i dygoxyny stężenia równowagowe dygoxyny w osoczu krwi wzrasta (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów przyjmujących dygoxynę.

Środki zapobiegające przed czasem. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny ze środkami zapobiegającymi przed czasem zwiększało wartość AUC dla norétysteryny i etynylöstradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”). Należy wziąć pod uwagę te zwiększenia przy doborze środka zapobiegającego przed czasem dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warczaryna. Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów leczonych długoterminowo warfaryną.

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inne leki. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny i leków przeciwnadciśnieniowych oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Donoszono o rzadkich przypadkach rabdomiozy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej klasy. Obecność w wywiadzie zaburzeń funkcji nerek może być czynnikiem ryzyka rozwoju rabdomiozy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszego monitorowania w celu wykrywania zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu z podwyższeniem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteaz HIV), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiozy.

Zgłaszano rzadkie przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej (IUM) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IUM charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami; biopsja mięśnia wykazuje miopatię martwiczą bez istotnego zapalenia; obserwuje się pozytywną dynamikę po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

Należy rozważyć możliwość rozwoju miopatii u każdego pacjenta z ogólnymi mięśniaczkami, bólem lub osłabieniem mięśni oraz/lub znacznym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, uczucia bolesności lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszy im uczucie niedobytu lub podwyższona temperatura, lub jeśli objawy i dolegliwości związane z mięśniami utrzymują się po zaprzestaniu przyjmowania atorwastatyny. Lecenie należy przerwać w przypadku znacznego wzrostu stężenia CK, rozpoznania lub podejrzenia miopatii.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej klasy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny, pochodnych kwasu fibrowego, erytromycyny, klaritromycyny, inhibitora proteazy wirusa zapalenia wątroby C telaprewiru, kombinacji inhibitorów proteazy HIV, w tym sakwinawir + rytonawir, lopinawir + rytonawir, tipranawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprenawir oraz fosamprenawir + rytonawir, a także niacyny lub przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Lekarze rozważający możliwość terapii skojarzonej atorwastatyną i pochodnymi kwasu fibrowego, erytromycyną, klaritromycyną, kombinacjami sakwinawir + rytonawir, lopinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprenawir, fosamprenawir + rytonawir, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli lub lipidomodyfikującymi dawkami niacyny powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem jakichkolwiek objawów bólu, uczucia bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w każdym okresie dozowania zwiększającego dawkę któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość zastosowania niskich dawek początkowych i utrzymujących atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu wymienionych wyżej leków (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). W takich sytuacjach może być rozważane okresowe oznaczanie CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiozy, przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną, dlatego atorwastatynę i kolchicynę należy przepisywać pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Lecenie lekiem należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym, poważnym stanem wskazującym na rozwój miopatii lub w obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiozy (np. ciężka infekcja, hipotensja, operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe oraz niekontrolowane napady).

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Zgłaszano nawroty po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrwale podwyższone stężenia transaminaz surowicy (powyżej 3-krotnej górnej granicy normy, występujące dwa lub więcej razy) obserwowano u 0,7% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,2%, 0,6% i 2,3% dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Istnieją dane, że u jednego pacjenta podczas przyjmowania leku rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości testów czynności wątroby (TCW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub zaprzestaniu jego przyjmowania stężenia transaminaz wróciły do poziomów sprzed leczenia lub do zbliżonych poziomów bez negatywnych konsekwencji. 18 spośród 30 pacjentów z utrwalonym podwyższeniem wartości testów czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się uzyskać wyniki badań enzymów wątrobowych i powtarzać je w razie potrzeby klinicznej. Napływają rzadkie doniesienia po rejestracji o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiastowo przerwać leczenie. Jeśli nie zostanie ustalona alternatywna etiologia, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Lek jest przeciwwskazany w aktywnych chorobach wątroby lub utrwalonym podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynologiczna

Zgłaszano o podwyższeniu stężenia HbA1c i glukozy na czczo w surowicy krwi podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny mogą hamować syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczy i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie narusza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na zdolność rozrodczą plemnika nie został wystarczająco zbadany u wystarczającej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa, czy w ogóle wpływa, na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklotydyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego

Podczas terapii atorwastatyną w dawce 80 mg u pacjentów bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, obserwowano wyższą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w porównaniu z grupą placebo. Częstość śmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była podobna we wszystkich grupach leczenia. Częstość nieśmiertelnych udarów mózgu krwotocznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Niektóre wstępne cechy, w tym obecność przypadków udaru krwotocznego i udaru lakunarnego w momencie włączenia do badania, były powiązane z wyższą częstością udarów mózgu krwotocznych w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę.

U pacjentów otrzymujących atorwastatynę w wieku 65–75 lat nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentów, tak samo jak nie odnotowano żadnych różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi a młodszych pacjentów, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ wiek (od 65 roku życia) jest czynnikiem predyspozycyjnym do rozwoju miopatii, należy przepisywać lek pacjentom starszym z ostrożnością.

Niewydolność wątroby

Lek jest przeciwwskazany pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym z utrwalonym podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom predysponowanym do rozwoju rabdomiozy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiozy należy oznaczyć poziom CK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśniowych dziedzicznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• przebytych wcześniej przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• przebytych wcześniej chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (od 70 roku życia) konieczność podjęcia wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predyspozycyjnych do rozwoju rabdomiozy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu, możliwe m.in. w wyniku interakcji i stosowania u szczególnych populacji pacjentów, w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenić stosunek ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia i prowadzić monitorowanie kliniczne pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest znacznie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym obserwuje się znaczne podwyższenie CK (przekroczenie GGN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedobytu lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć możliwość przerwania leczenia, jeśli podwyższenie poziomu CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują przykry uczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywnym statynem przy jednoczesnym zastosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie GGN więcej niż 10-krotnie) lub stwierdza się rozpoznanie rabdomiozy (lub istnieje podejrzenie rozwoju rabdomiozy).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiozy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, tipranawir/rytonawir i inne. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby C (boceprevir, telaprewir, elbaswir/grazoprewir), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem również wzrasta ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych wyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżyć dawkę atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydykowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po zaprzestaniu leczenia kwasem fusydykowym. Pacjentom, u których stosowanie doustne kwasu fusydykowego jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres stosowania kwasu fusydykowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydykowy i statyny w kombinacji, odnotowano przypadki rabdomiozy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe poszukanie pomocy medycznej w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydykowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fusydykowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydykowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod dokładnym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiozy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub sygnałów wskazujących na miopatię.

Choroba płuc międzywistowata

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w długotrwałym leczeniu) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby płuc międzywistowatej. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zespół złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatej należy przerwać leczenie statynami.

Wypełniacze

Skład leku zawiera laktozę. Nie należy przyjmować tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy. Terapia lekami modyfikującymi lipidemia powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanym hipercholesterolemia. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt ograniczania spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nielików leczniczych był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca można rozpocząć przyjmowanie leku jednoczesnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyna nie była badana w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy poziomu lipoprotein jest podwyższenie stężenia chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ocena ryzyka

Lek jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i prawdopodobnie syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie leku należy przerwać, gdy tylko stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obliczane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień w potwierdzonych klinicznie ciążach wynosi odpowiednio 2–4% i 15–20%.

Kontrasepcja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej kontrasepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Perspektywne obserwacje około 100 przypadków ciąży u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazały, że częstość wad wrodzonych płodu, poronień oraz wewnątrzmacicznego zgonu/śmierci noworodków nie przekraczała częstości oczekiwanej dla populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. W 89% ciężarnych, u których prowadzono perspektywne obserwacje, leczenie lekiem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobiety wymagające leczenia lekiem nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wywiera bardzo niewielki wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa preparatu wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znaczącego obniżenia stężenia cholesterolu LPONP (ponad 45 %) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania atorwastatyny wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Preparat można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie dnia, niezależnie od posiłku. Dawki początkowe i utrzymanie terapii należy dobierać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dobrać dawki należy przeanalizować poziom lipidów po 2–4 tygodniach i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa preparatu wynosi 10 mg/dobę, typowy zakres dawek to od 10 do 20 mg doustnie raz dziennie. Dawki preparatu należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg na dobę. Preparat należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPONP) lub w przypadku niedostępności innych metod hipolipidemicznych.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Preparat można stosować w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie przepisywać ostrożnie (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LPONP przy stosowaniu preparatu; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki preparatu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia preparatem u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir) lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (telaprewir). Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol lub pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir lub fosamprynawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną atorwastatyny należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki preparatu.

U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C elbaswir/grazoprewir jednocześnie z atorwastatyną, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C boceprevir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg, a także zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki preparatu (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

U pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, a mianowicie u nastoletnich chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania, nie stwierdzono istotnego wpływu preparatu na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego dziewcząt (patrz punkty „Działania niepożądane”, „Sposób stosowania i dawki”). Nastolatków dziewcząt należy poinstruować o odpowiednich metodach antykoncepcji w trakcie leczenia preparatem (patrz punkt „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w leczeniu dzieci poniżej 10. roku życia. W związku z tym stosowanie preparatu u pacjentów z tej grupy wiekowej nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania preparatu z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego zwiększenia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Działania niepożądane.

W tabeli 4 podsumowano częstość występowania klinicznych niepożądanych reakcji, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u 2 % pacjentów lub więcej i częstszych niż w grupie placebo, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n=8755) na podstawie danych z 17 badań kontrolowanych placebo.

Kliniczne niepożądane reakcje występujące u więcej niż 2 % pacjentów otrzymujących leczenie dowolną dawką atorwastatyny i częstsze niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

Tabela 4

* Niepożądane reakcje > 2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo

Do innych niepożądanych reakcji należą:

• zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, gorączka, osłabienie, sztywność mięśni szyi, słabość, reakcje fotouczulenia, obrzęki uogólnione, uczucie niedoboru samopoczucia, piressja, obrzęki obwodowe, zmęczenie;
• zaburzenia układu nerwowego: bezsenność, zawroty głowy, parestezje, senność, amnezja, zaburzenia snu, koszmary sennego, obniżenie libidum, niestabilność emocjonalna, zaburzenia koordynacji, neuropatia obwodowa, kręciwka, porażenie nerwu twarzowego, hiperkineza, depresja, hipestezja, nadciśnienie, ból głowy, dysgezja;
• zaburzenia układu pokarmowego: gastroenteritis, zaburzenia funkcji wątroby, kolitis, wymioty, nudności, gastritis, suchość w ustach, krwawienia z odbytu, zapalenie przełyku, glossitis, owrzodzenia jamy ustnej, anoreksja, zwiększony apetyt, stomatytis, cheilitis, owrzodzenia dwunastnicy, dysfagia, enteritis, melena, krwawienie dziąseł, owrzodzenia żołądka, tenesmy, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, żółtaczka cholestatyczna, biegunka, ból brzucha, dyspepsja, zaparcia, wzdęcia, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, cholestaza;
• zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artretyz, miopatia, mialgia, mięsitis, skurcze mięśni; burzycz, zapalenie pochwy ścięgnistej, miastenia, kontraktura ścięgien, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, zwiększona zmęczalność mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna), ból stawów, ból pleców, rabdomioliza;
• zaburzenia metabolizmu i odżywiania: obrzęki obwodowe, hiperglikemia, wzrost stężenia kreatynofosfokinazy, podagra, przyrost masy ciała, hipoglikemia, anoreksja, podwyższenie transaminaz, odchylenia od normy badań czynności wątroby, podwyższenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi;
• zaburzenia wątroby i pęcherza żółciowego: niewydolność wątroby;
• zaburzenia skóry i tkanki łącznej: łysienie, swędzenie, kontaktowe zapalenie skóry, suchość skóry, zwiększona potliwość, trądzik, pokrzywka, egzema, seborea, owrzodzenia skóry, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym wielopostaciowa rumień), zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz; reakcja likenoidalna wywołana lekiem;
• zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: ból w gardle i krtani, zapalenie oskrzeli, rinitis, zapalenie płuc, duszność, astma, krwawienie z nosa, zapalenie nosa i gardła;
• zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: siniaki, anemia, limfadenopatia, trombocytopenia, plamki krwawieniowe;
• zaburzenia układu odpornościowego: reakcje alergiczne; anafilaksja;
• zaburzenia narządów zmysłów: ambliopia, parosmia, utrata smaku, zniekształcenie smaku;
• zaburzenia narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, suchość oczu, zaburzenia refrakcji, zaćma, krwawienia do oka, jaskra, zamazanie widzenia;
• zaburzenia narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach, głuchota;
• zaburzenia układu moczowego i rozrodczego: infekcja układu moczowego, hematuria, albuminuria, częste oddawanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego, dysuria, kamica moczowa, nikturia, zapalenie wyrostka jąder, mastopatia, krwawienia z pochwy, krwawienie maciczne, powiększenie piersi, metrorragia, zapalenie nerek, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, ostre zatrzymanie moczu, impotencja, zaburzenia ejakulacji, leukocyturia, ginekomastia;
• zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: kołatanie serca, rozszerzenie naczyń, stany omdleniowe, migrena, hipotensja ortostatyczna, zapalenie żył, arytmia, napad duszności bolesnej, hipotensja, zapalenie naczyń;
• zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kreatynofosfokinazy we krwi; rzadko: dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi, przekraczający górną granicę normy więcej niż 3-krotnie. Zgodne to jest z obserwacjami przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie.

Reakcje niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar.

Dzieci (10–17 lat). U pacjentów stosujących atorwastatynę odnotowano objawy niepożądane podobne do tych występujących u pacjentów w grupie placebo. Najczęstszym objawem niepożądany, obserwowanym w obu grupach, niezależnie od związku przyczynowego, były infekcje.

Doświadczenie po rejestracji leku.

W okresie po rejestracji atorwastatyny wykryto poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano na zasadzie dobrowolnej z populacji o nieznanej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zarejestrowanych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe wysypki (w tym wielopostaciowa rumień egzudatywna, zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz), rabdomioliza, mięsitis, zwiększona zmęczalność, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba śródmiąższowa płuc.

Nadeszły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nadeszły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (takich jak utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych niepożądanych reakcji i były odwracalne po zaprzestaniu przyjmowania statyn, miały różny czas do początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisywano takie niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnej; wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe reakcje niepożądane.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja; miastenia gravis (częstość występowania tego zaburzenia nieznana).

Zaburzenia układu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Zaburzenia narządów wzroku: miastenia oczna (częstość występowania tego zaburzenia nieznana).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alanino-aminotransferazy, podwyższenie aktywności kreatynofosfokinazy we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Ananta Medikear Limited.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Chak 17 ML, Agro food park Road, RIICO Industrial Area, Udaig Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), Indie.

Właściciel zezwolenia.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania właściciela zezwolenia i/lub przedstawiciela właściciela zezwolenia.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Atorwastatyna 10 Ananta,

Atorwastatyna 20 Ananta

(ATORVASTATIN 10 ANANTA,

ATORVASTATIN 20 ANANTA)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera 10 mg lub 20 mg wapnia atorwastatyny, przeliczając na atorwastatynę;

dodatkowe substancje: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu; sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy; skrobia kukurydziana; hydroksypropylowa celuloza; hydroksypropylometyloceluloza; polietylenoglikol; dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie lipidów we krwi, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATX C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna 20 Ananta jest syntetycznym lekiem hipolipidemicznym. Jest on inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcanie HMG-CoA w mewalonian – początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna 20 Ananta jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonian, substancję będącą prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL; atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna, jak również niektóre jej metabolity, są farmakologicznie aktywne u ludzi. Główne miejsce działania atorwastatyny to wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dawkowanie indywidualne należy dostosować w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna 20 Ananta jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Bezpośrednia biodostępność atorwastatyny wynosi około 14%, a systemowa biodostępność aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 30%. Niską dostępność systemową leku wiąże się z klirensu przedsystemowego w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9% w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”), obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest podobne niezależnie od przyjmowania atorwastatyny z posiłkiem lub oddzielnie. Po podaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30% według parametrów Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednakże obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu leku wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężeń krew/osocze, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metabolizm. Atorwastatyna 20 Ananta jest intensywnie metabolizowana do orto- i parahydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Badania in vitro wykazały, że hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Oколо 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na istotną rolę metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4, co potwierdza zwiększone stężenia leku we krwi po jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie, jednak lek ten najwyraźniej nie ulega enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półtrwania leku we krwi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Mniej niż 2% dawki leku wydaje się z moczem po podaniu doustnym.

Atorwastatyna 20 Ananta jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również uznawana za substrat białka oporności na leki 1 (MDR1) i białka oporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i żółciowy klirens atorwastatyny.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Stężenie atorwastatyny we krwi jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych osób starszych (powyżej 65 roku życia) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL przy stosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów starszych w porównaniu z młodszy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci. Wyobrażalny klirens po doustnym podaniu atorwastatyny u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariacją w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, w danych obejmujących dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w wieku od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym 8-tygodniowym badaniu.

Płeć. Stężenie leku we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe według Cmax i o 10% niższe według AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL przy stosowaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na obniżenie cholesterolu LDL, a zatem nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa. Pomimo że badania nie były prowadzone u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenia atorwastatyny we krwi są znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholowej. Wartości parametrów Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugha. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugha wartości Cmax i AUC są zwiększane odpowiednio około 16- i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych jednoczesnie na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek metod leczenia (jednoczesne stosowanie leku z atorwastatyną w porównaniu ze stosowaniem atorwastatyny oddzielnie).

Aby uzyskać informację o znaczeniu klinicznym, należy zapoznać się z rozdziałami „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) oraz/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra na dobę lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

***Jednoczesne leczenie lekami glekaprewir/pibrentaswir jest przeciwwskazane (zob. rozdział „Przeciwwskazania”).

† Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawkowanie kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest dawkowaniem stosowanym klinicznie. Zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższe niż zaobserwowane w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować ostrożnie i w najniższej niezbędnej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę współrzecznie stosowanych leków

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, należy zapoznać się z sekcją „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

U dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL lub wcześnie występująca choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia choroby wieńcowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka jej rozwoju, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperylipidemia

U dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu HDL u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nieryzycową) oraz z mieszana dyslipidemią (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów we krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteynemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie przynosi wystarczającego efektu.
• Do obniżania cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów z homozgotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. aferezy LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiedniej terapii dietetycznej wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL nadal wynosi ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,41 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześnie rozwijające się choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomów transaminaz wątrobowych nieznanej etiologii.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Okres ciąży.

Okres karmienia piersią.

Jednoczesne leczenie lekami przeciwwirusowymi glekaprevir/pibrentasvir przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikujących dawek niacyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klaritromycyna, inhibitory proteazy HIV i itrakonazol) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Właściwości farmakologiczne”).

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych organicznego anionowego polipeptydu transportującego 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka odporności na leki 1 (MDR1) i białka odporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami CYP3A4 lub transporterów może prowadzić do wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami, które mogą potencjalnie wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrowego i ezetymib (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Silne inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu krwi (patrz tabela 3 oraz szczegółowe informacje poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od zmienności wpływu na CYP3A4. Należy unikać, jeśli to możliwe, jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) (np. elbasvir/grazoprevir) oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 3).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fluconazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Badania interakcji leków oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a zatem jednoczesne przepisywanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny i prowadzenia monitorowania klinicznego pacjenta. Monitorowanie kliniczne pacjenta zaleca się również po rozpoczęciu leczenia inhibitorem lub po dostosowaniu jego dawki.

Sok grejpfrutowy. Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy ostrożnie stosować atorwastatynę w dawce powyżej 20 mg (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacja inhibitorów proteazy. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy HIV, a także z inhibitorem proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C telaprewirem, w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny. Dlatego pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV typarnawir + rytonawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C telaprewir należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy HIV sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir lub fosamprinawir + rytonawir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg; stosowanie należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku stosowania pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C boceprevir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów.

Itrakonazol. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom przyjmującym itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna. Atorwastatyna i jej metabolity są substratami transportera OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. Wartości AUC atorwastatyny znacząco wzrastały przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/doba w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących wzajemnie podsumowano w tabeli 3 (patrz także sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Tabela 3.

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

*Stosować ostrożnie i w najniższej niezbędnej dawce.

Gefibrozył. Ze względu na zwiększony ryzyko miopatii/ rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gefibrozylem należy unikać współdziałania atorwastatyny z gefibrozylem (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Inne fibraty. Ponieważ znane jest zwiększone ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z innymi fibratami, lek należy stosować ostrożnie w połączeniu z innymi fibratami (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Niacyna. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrosnąć przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki atorwastatyny (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Z uwagi na mechanizm podwójnego oddziaływania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione stosowanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znaczącym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Chlorek dyltiazemu

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dyltiazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie stwierdzono objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny oraz zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym czasie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskany przy przyjmowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne przepisywanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów akumulujących na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy

Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy obu typów jednocześnie) jest obecnie nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów, którzy otrzymywali kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Digoksyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu krwi wzrastają (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Środki zapobiegające przed czasem. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami zapobiegającymi przed czasem zwiększało wartość AUC dla noretysteryny i etynilostradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”). Należy wziąć pod uwagę te zwiększenia przy wyborze doustnego środka zapobiegającego przed czasem dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warczarin. Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów leczonych długoterminowo warczaryną.

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę z kolchycyną.

Daptomycyna. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Inne leki. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie krwi oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności.

Mięśnie szkieletowe

Rzadko zgłaszano przypadki rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej klasy. W przypadku pacjentów z wywiadem zaburzeń funkcji nerek istnieje ryzyko rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszego monitorowania pod kątem zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może powodować miopatię, charakteryzującą się bólem mięśni lub osłabieniem mięśni w połączeniu z wzrostem stężenia kreatyniny fosfokinazy (CK) powyżej 10-krotnie wyższego od górnej granicy normy. Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol i inhibitory proteaz HIV) zwiększa ryzyko miopatii/rabdomiolizy.

Zgłaszano rzadkie przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej (IMM) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IMM charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kreatyniny kinazy w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię martwiczą bez istotnego zapalenia; obserwuje się pozytywną dynamikę po zastosowaniu środków immunosupresyjnych.

Należy rozważyć możliwość rozwoju miopatii u każdego pacjenta z ogólnymi mialgiami, bólem mięśni lub osłabieniem mięśni i/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni nieznanego pochodzenia, szczególnie jeśli towarzyszy im uczucie niedobytu lub podwyższenie temperatury ciała, lub jeśli objawy i dolegliwości choroby mięśni utrzymują się po zaprzestaniu przyjmowania atorwastatyny. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego wzrostu stężenia CK, rozpoznania lub podejrzenia miopatii.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej klasy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny, pochodnych kwasu fibrowego, erytromycyny, klaritromycyny, inhibitora proteazy wirusa zapalenia wątroby C telaprewiru, kombinacji inhibitorów proteazy HIV, w tym sakwinawir + rytonawir, lopinawir + rytonawir, tipranawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir i fosampranawir + rytonawir, a także niacyny lub przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego atorwastatyną i pochodnymi kwasu fibrowego, erytromycyną, klaritromycyną, kombinacjami sakwinawir + rytonawir, lopinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosampranawir, fosampranawir + rytonawir, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli lub lipidomodyfikującymi dawkami niacyny powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów bólu, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w każdym okresie dozowania w kierunku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość stosowania niskich dawek początkowych i utrzymania atorwastatyny przy jednoczesnym przyjmowaniu wspomnianych wyżej leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W takich sytuacjach może być rozważane okresowe oznaczanie CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną, dlatego atorwastatynę z kolchicyną należy przepisywać pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leczenie lekiem należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym stanem ciężkim wskazującym na rozwój miopatii lub przy obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe oraz niekontrolowane napady drgawkowe).

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują de novo lub nasilają istniejącą już miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Zgłaszano nawroty po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrwalone podwyższenie (ponad 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy, występujące dwa lub więcej razy) stężenia transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Istnieją dane, że u jednego pacjenta podczas przyjmowania leku rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (PZW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub zaprzestaniu jego stosowania stężenia transaminaz powracały do poziomów przed leczeniem lub do poziomów zbliżonych do tych wartości bez negatywnych skutków. 18 spośród 30 pacjentów ze stałym podwyższeniem wartości badań czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Napływają rzadkie doniesienia po rejestracji o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie stwierdzono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, którzy nadużywają alkoholu i/lub mają w wywiadzie choroby wątroby. Lek jest przeciwwskazany w przypadku aktywnej choroby wątroby lub trwałego podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynologiczna

Zgłaszano podwyższenie stężenia HbA1c i stężenia glukozy we krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny.

Statyny przeszkadzają w syntezie cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczowych i/lub gonadalnych steroidów. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża podstawowego stężenia kortyzolu w osoczu ani nie narusza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na zdolność zapłodnienia nasienia nie był badany u wystarczającej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa, i czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać poziom lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklosporyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu

Podczas terapii atorwastatyną w dawce 80 mg u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przejściowego niedokrwienia mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, obserwowano wyższą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w porównaniu z grupą placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia. Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Niektóre wstępne cechy, w tym występowanie przypadków krwotocznego i lukowego udaru mózgu podczas włączenia do badania, były związane z wyższą częstością przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę.

Wśród pacjentów przyjmujących atorwastatynę w wieku 65–75 lat nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentami, podobnie jak nie odnotowano żadnych różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami starszymi a młodszych pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ starszy wiek (od 65 lat) jest czynnikiem predyspozycji do rozwoju miopatii, lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom starszym.

Niewydolność wątroby

Lek jest przeciwwskazany pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałym podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom CK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśni dziedzicznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• przebytych wcześniej przypadkach toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• przebytych wcześniej chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (od 70 lat) konieczność przeprowadzenia wyżej wymienionych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predyspozycji do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi może mieć miejsce, w szczególności w przypadku interakcji i stosowania u określonych populacji pacjentów, w tym pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenić stosunek ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia i prowadzić monitorowanie kliniczne pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie poziomu kreatyniny kinazy

Poziom kreatyniny kinazy nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub przy obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wstępnym obserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie GGN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania rozwoju bólu mięśni, drgawek mięśni lub osłabienia mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im niedobytu lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć przerwanie leczenia, jeśli podwyższenie poziomu CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po zniknięciu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie GGN więcej niż 10-krotnie) lub stawia się rozpoznanie rabdomiolizy (lub istnieje podejrzenie rozwoju rabdomiolizy).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawirdyna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir/rytonawir i inne. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby C (boceprevir, telaprewir, elbaswir/grazoprewir), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem również wzrasta ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wspomnianymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Ponadto zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym systemowo ani w ciągu 7 dni po zaprzestaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie systemowe kwasu fusydowego jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy przyjmowali kwas fusydowy i statyny w kombinacji, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe systemowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie i prowadzić pod dokładnym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania stosowania atorwastatyny pacjentom, którzy przyjmują daptomycynę, jeśli tylko korzyść z jednoczesnego stosowania nie przewyższa ryzyka. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kreatyniny kinazy 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być pod dokładnym nadzorem w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub sygnałów wskazujących na miopatię.

Choroba płuc międzywistowata

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w długotrwałym leczeniu) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby płuc międzywistowatej. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zły stan samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku pojawienia się podejrzenia na chorobę płuc międzywistowatą należy przerwać leczenie statynami.

Wypełniacze

Skład leku zawiera laktozę. Ten lek nie powinien być przyjmowany przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy. Leczenie lekami lipidomodyfikującymi powinno być jednym z elementów kompleksowej terapii u pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń z powodu hipercholesterolemii. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, gdy efekt osiągnięty dzięki przestrzeganiu diety ograniczającej spożycie tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowaniu innych nielikarskich środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca przyjmowanie leku można rozpocząć jednoczesnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyna nie była badana w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy dotyczącym lipoprotein jest podwyższenie stężenia chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ocena ryzyka

Lek jest przeciwwskazany kobietom w ciąży, ponieważ nie została ustalona jego skuteczność u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie leku należy przerwać, gdy tylko potwierdzona zostanie ciąża (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryzyko tła obliczone dla istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczone ryzyko tła istotnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontrahencja

Atorwastatyna może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skutecznej kontrahencji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane z badań obserwacyjnych, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka powstawania istotnych wad wrodzonych lub poronień.

Napływają rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Badanie prospektywne około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość przypadków wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmaczynowych/niemowląt martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej dla ogólnej populacji. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. W 89 % ciężarnych, u których prowadzono obserwację prospektywną, leczenie lekiem rozpoczęło się przed ciążą i zostało przerwane w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobiety wymagające leczenia lekiem nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Wywiera bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów, którzy wymagają znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LPN (ponad 45%), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania atorwastatyny wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie i niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawki początkową i utrzymującą należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po dostosowaniu dawki należy ocenić poziomy lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 mg/dobę, typowy zakres dawek to 10–20 mg doustnie raz dziennie. Dawki leku należy dobrać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Lek należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPN) lub wtedy, gdy inne metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Lek można stosować w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Połączenie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie przepisywać z ostrożnością (patrz punkty: „Szczególne środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu krwi, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LPN przy stosowaniu leku; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkty: „Szczególne środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia lekiem u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteaz HIV (tipranawir + rytonawir) lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (telaprewir). Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol lub pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprzenawir lub fosamprzenawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną atorwastatyny należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najmniejszej koniecznej dawki leku.

U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C elbaswir/grazoprewir jednocześnie z atorwastatyną, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom przyjmującym inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C boceprevir leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg, a także zaleca się przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych w celu zapewnienia stosowania najmniejszej koniecznej dawki leku (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

U pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, a mianowicie u nastoletnich chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji, nie zaobserwowano istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty: „Działania niepożądane”, „Sposób stosowania i dawki”). Nastolatków dziewcząt należy poinstruować o odpowiednich metodach antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem (patrz punkt „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny w leczeniu dzieci poniżej 10. roku życia nie zostały zbadane. W związku z tym stosowanie leku u pacjentów z tej grupy wiekowej nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania atorwastatyną. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspierające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego zwiększenia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Efekty uboczne.

W tabeli 4 podsumowano częstość występowania niepożądanych reakcji klinicznych niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u 2% lub więcej pacjentów oraz z częstością wyższą niż w grupie placebo, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n=8755) na podstawie danych z 17 badania kontrolowanych placebo.

Niepożądane reakcje kliniczne występujące u więcej niż 2% pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną w dowolnej dawce oraz z częstością wyższą niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

Tabela 4

* Niepożądane reakcje > 2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo

Do innych niepożądanych reakcji należą:

• zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, gorączka, astenia, sztywność mięśni szyi, osłabienie, reakcje fotouczulenia, obrzęki uogólnione, uczucie niedobytu, piressja, obrzęki obwodowe, zmęczenie;
• zaburzenia układu nerwowego: bezsenność, zawroty głowy, parestezja, senność, amnezja, zaburzenia snu, koszmary sennicze, obniżenie libidum, niestabilność emocjonalna, zaburzenia koordynacji, neuropatia obwodowa, kręcz karku, porażenie nerwu twarzowego, hiperkineza, depresja, hipestezja, nadciśnienie, ból głowy, dysgezja;
• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: gastroenteryt, zaburzenia funkcji wątroby, kolity, wymioty, nudności, zapalenie żołądka, suchość w ustach, krwawienia z odbytu, zapalenie przełyku, zapalenie języka, owrzodzenia jamy ustnej, anoreksja, zwiększony apetyt, stomatyt, zapalenie warg, owrzodzenia dwunastnicy, dysfagia, enteryt, melena, krwawienie z dziąseł, owrzodzenia żołądka, tenesmy, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, żółtaczka cholesteryczna, biegunka, ból brzucha, dyspepsja, zaparcia, wzdęcia, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, cholestaza;
• zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artretyzm, miopatia, mialgia, miążyk, skurcze mięśni; zapalenie burs, zapalenie ścięgien, miastenia, kontraktura ścięgien, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, zwiększona zmęczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem powikłana zerwaniem ścięgna), ból stawów, ból pleców, rabdomioliza;
• zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania: obrzęki obwodowe, hiperglikemia, wzrost poziomu kreatynofosfokinazy, dnia, przyrost masy ciała, hipoglikemia, anoreksja, podwyższenie transaminaz, odchylenia od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi;
• zaburzenia ze strony wątroby i pęcherza żółciowego: niewydolność wątroby;
• zaburzenia ze strony skóry i tkanki łącznej: łysienie, świąd, kontaktowe zapalenie skóry, suchość skóry, zwiększona potliwość, trądzik, pokrzywka, egzema, seborę, owrzodzenia skóry, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzykowe (w tym zespół wielopostaciowej erytemy), zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz; reakcja likenoidalna wywołana lekiem;
• zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy mostkowej: ból w gardle i krtani, zapalenie oskrzeli, katar, zapalenie płuc, duszność, astma, krwawienie z nosa, zapalenie nosa i gardła;
• zaburzenia ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: siniaki, anemia, chętkość węzłów chłonnych, trombocytopenia, plamki krwotoczne;
• zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne; anafilaksja;
• zaburzenia ze strony narządów zmysłów: ambliopia, parosmia, utrata smaku, zniekształcenie smaku;
• zaburzenia ze strony narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, suchość oczu, zaburzenia refrakcji, zaćma, krwawienia do oka, jaskra, zamazanie widzenia;
• zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach, głuchota;
• zaburzenia ze strony układu moczowego i rozrodczego: infekcja układu moczowego, hematuria, albuminuria, częste oddawanie moczu, zapalenie pęcherza, dysuria, choroba kamica moczowa, nikturia, zapalenie jąder, mastopatia, krwawienia z pochwy, krwawienie maciczne, powiększenie piersi, metroragia, zapalenie nerek, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, ostre zatrzymanie moczu, impotencja, zaburzenia ejakulacji, leukocyturia, ginekomastia;
• zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: kołatanie serca, rozszerzenie naczyń, stany omdleniowe, migrena, hipotensja ortostatyczna, zapalenie żył, arytmia, napad dławicy piersiowej, hipotensja, zapalenie naczyń;
• zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kreatynofosfokinazy we krwi; rzadko: dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Te zmiany były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie górnej granicy normy więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kreatynokinazy w surowicy krwi, przekraczający górną granicę normy więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w badaniach klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę stwierdzono poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie.

Reakcje niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar.

Dzieci (10–17 lat). U pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano działania niepożądane podobne do tych występujących u pacjentów w grupie placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanych, które występowało w obu grupach, niezależnie od związku przyczynowego, były infekcje.

Doświadczenie po rejestracji leku.

Podczas stosowania atorwastatyny po rejestracji leku zaobserwowano poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzykowe wysypki (w tym wielopostaciowa erytema egzudatywna, zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz), rabdomioliza, miążyk, zwiększona zmęczliwość, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba śródmiąższowa płuc.

Nadeszły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nadeszły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (takich jak utrata pamięci, bezpamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych reakcji niepożądanych i były odwracalne po przerwaniu przyjmowania statyn, miały różny czas od początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) do ustąpienia (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnej; wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane.

Ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Ze strony metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja; miastenia gravis (częstość występowania tej choroby nieznana).

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Ze strony narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Ze strony narządów wzroku: miastenia oczna (częstość występowania tej choroby nieznana).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artrologia, ból pleców.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobyt, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alanino-aminotransferazy, podwyższenie aktywności kreatynofosfokinazy we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, District Chittor – 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce położenia wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Stajszn Kort, Imperiał Warf, Taunmed Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.