ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ATORVASTATINA 10 ANANTA, ATORVASTATINA 20 ANANTA (ATORVASTATIN 10 ANANTA, ATORVASTATIN 20 ANANTA)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica, calcolata come atorvastatina, 10 mg o 20 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; magnesio stearato; sodio croscarmellosio; amido di mais; idrossipropilcellulosa; idrossipropilmetilcellulosa; polietilenglicole; biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti, formulazioni monocomponenti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’atorvastatina è un farmaco ipolipemizzante sintetico. È un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima responsabile della velocità di conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore dei fitosteroli, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali animali, l’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; l’atorvastatina riduce inoltre la produzione e il numero di particelle di LDL.

L’atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell’uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione dell’atorvastatina, poiché svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. Il dosaggio del farmaco, a differenza della concentrazione sistemica, correla meglio con la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e la concentrazione massima plasmatica viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione presistemica nel fegato. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in termini di Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione dei livelli di colesterolo LDL è simile sia che l’atorvastatina venga assunta con il cibo sia a digiuno. Quando l’atorvastatina viene somministrata la sera, la concentrazione plasmatica risulta inferiore (circa il 30% in meno in termini di Cmax e AUC) rispetto alla somministrazione mattutina. Tuttavia, la riduzione dei livelli di colesterolo LDL è analoga indipendentemente dall’orario di assunzione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio del farmaco è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazioni sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni effettuate nei ratti, si ritiene che l’atorvastatina possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Metabolismo. L’atorvastatina viene ampiamente metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti della β-ossidazione. Studi in vitro hanno dimostrato che l’inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina stessa. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 nel metabolismo dell’atorvastatina, coerentemente con l’aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco nell’uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo il metabolismo epatico e/o extraepatico; tuttavia, questo farmaco non sembra subire ricircolazione entericoepatica. Il tempo medio di emieliminazione plasmatica nell’uomo è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell’effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata oralmente viene escreta nelle urine.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il peptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che potrebbero limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in soggetti sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini. La clearance orale apparente dell’atorvastatina nei bambini si è dimostrata simile a quella dell’adulto, scalata alometricamente per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati provenienti da uno studio aperto della durata di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni, n = 29).

Sesso. La concentrazione plasmatica del farmaco nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta in termini di Cmax e il 10% più bassa in termini di AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente rilevante nella riduzione dei livelli di colesterolo LDL tra uomini e donne.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo LDL; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti significativamente la clearance del farmaco, poiché l’atorvastatina si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono marcatamente aumentate nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1

Effetto dei farmaci concomitanti sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Trattamento concomitante e regime di somministrazione	Atorvastatina
Trattamento concomitante e regime di somministrazione	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg SD (dose singola)	9,36	8,58
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg SD	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg SD	3,32	1,20
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (in associazione) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrate 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66
Glecaprevir 400 mg una volta al giorno/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni ***	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	3
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno/grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg due volte al giorno	95

& Rapporto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto dell’AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

*** La terapia concomitante con glecaprevir/pibrentasvir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

† A causa del meccanismo di doppia interazione con la rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non è una dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina in condizioni cliniche sarà probabilmente superiore a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale concomitante e regime di somministrazione
Atorvastatina	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg singola dose	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi noretisterone 1 mg etinilestradiolo 35 µg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o presenza di cardiopatia ischemica in età precoce nell’anamnesi familiare, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto del miocardio;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come retinopatia, albuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto del miocardio;
ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti adulti con cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto del miocardio non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
ridurre il rischio di angina.

Iperlipidemia

Negli adulti

Come complemento alla dieta, per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come complemento alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson), nei casi in cui l’aderenza alla dieta non risulti sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL), oppure quando tali terapie non siano disponibili.

Negli bambini

Come complemento alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un’appropriata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,41 mmol/l) e:

presenza in anamnesi familiare di malattie cardiovascolari in età precoce oppure
presenza in un paziente pediatrico di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Periodo di gravidanza.

Periodo di allattamento al seno.

Trattamento concomitante con il farmaco antivirale glecaprevir/pibrentasvir per l’epatite C.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con le statine aumenta quando si somministrano contemporaneamente derivati dell’acido fibrico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e itraconazolo) (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide organico anionico trasportatore 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che potenzialmente possono indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Potenti inibitori del CYP3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 3 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell’effetto dipende dalla variabilità dell’effetto sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, per quanto possibile, la somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C (EVC) (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si dovrà considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 3).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere tabella 1). La somministrazione concomitante di eritromicina e statine è associata ad un aumento del rischio di sviluppare miopatia. Studi di interazione farmacologica sull’effetto dell’amiodarone o del verapamil sull’atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4; pertanto, la prescrizione concomitante di questi farmaci con atorvastatina può portare ad un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Di conseguenza, quando si somministra atorvastatina contemporaneamente a questi inibitori moderati del CYP3A4, si dovrà considerare la possibilità di prescrivere dosi massime più basse di atorvastatina e di effettuare un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente dopo l’inizio del trattamento con un inibitore o dopo l’aggiustamento della sua dose.

Succo di pompelmo. Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, specialmente con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno).

Claritromicina. L’AUC di atorvastatina aumentava significativamente con la somministrazione concomitante di atorvastatina (80 mg) e claritromicina (500 mg due volte al giorno) rispetto alla somministrazione di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si raccomanda cautela nell’uso di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Combinazione di inibitori della proteasi. L’AUC di atorvastatina aumentava significativamente con la somministrazione concomitante di atorvastatina con diverse combinazioni di inibitori della proteasi dell’HIV, nonché con l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C telaprevir, rispetto alla somministrazione di sola atorvastatina. Pertanto, nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV tipranavir + ritonavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C telaprevir, si deve evitare la somministrazione concomitante di atorvastatina. Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV lopinavir + ritonavir, e deve essere utilizzato alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono inibitori della proteasi dell’HIV sacinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg; la loro somministrazione deve essere effettuata con cautela (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»). Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg, e si raccomanda un attento monitoraggio clinico del paziente.

Itraconazolo. L’AUC di atorvastatina aumentava significativamente con la somministrazione concomitante di atorvastatina (40 mg) e itraconazolo (200 mg) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Ciclosporina. Atorvastatina e suoi metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell’atorvastatina. L’AUC di atorvastatina aumentava significativamente con la somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg) e ciclosporina (5,2 mg/kg/giorno) rispetto alla somministrazione di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di atorvastatina e ciclosporina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Le raccomandazioni mediche per l’uso di medicinali che interagiscono sono riassunte nella tabella 3 (vedere anche le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 3.

Interazioni tra medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Medicinali interagenti	Raccomandazioni mediche per l'uso
Ciclosporina, inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), inibitore della proteasi del virus dell'epatite C (telaprevir)	Evitare l'uso di atorvastatina
Inibitore della proteasi dell'HIV (lopinavir + ritonavir)	Usare con cautela e alla dose minima necessaria
Claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir)	Non superare la dose di 20 mg di atorvastatina al giorno
Inibitore della proteasi dell'HIV (nelfinavir) Inibitore della proteasi del virus dell'epatite C (boceprevir)	Non superare la dose di 40 mg di atorvastatina al giorno

*Utilizzare con cautela e alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil. A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina con gemfibrozil (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Altri fibrati. Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi aumenta con l’assunzione concomitante di altri fibrati, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in caso di somministrazione concomitante con altri fibrati (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Niacina. Il rischio di effetti avversi a carico dei muscoli scheletrici può aumentare quando il medicinale viene utilizzato in combinazione con niacina; pertanto, in tali condizioni, si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di atorvastatina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4. L’uso concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Anti-acidi

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante di atorvastatina non è stato alterato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore a quello ottenuto con l’assunzione di ciascun medicinale separatamente.

Azitromicina

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stata associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori dei trasportatori

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda una riduzione della dose e un adeguato monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico

L’uso sistemico concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) al momento non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di medicinali.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Digossina. L’assunzione concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’uso concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta i valori di AUC per noretisterone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Questi aumenti devono essere presi in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Warfarina. Atorvastatina non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarina.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, atorvastatina deve essere somministrata con cautela insieme a colchicina.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Altri medicinali. Studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e con terapia sostitutiva estrogenica non è associato a effetti avversi clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Muscoli scheletrici

Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta conseguente alla mioglobinuria durante l'uso di atorvastatina e di altri medicinali appartenenti a questa classe. La presenza di alterazioni della funzionalità renale anamnestica può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per individuare eventuali disturbi a carico dei muscoli scheletrici.

L'atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare associata a un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma. L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come il ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per i seguenti segni: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare rivela una miopatia necrotizzante senza significativo segno di infiammazione; si osserva un miglioramento con l'uso di agenti immunosoppressivi.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgie diffuse, dolore o debolezza muscolare e/o un aumento significativo della CPK. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di aumento significativo dei livelli di CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l'uso concomitante di ciclosporina, derivati dell'acido fibrato, eritromicina, claritromicina, telaprevir (inibitore della proteasi dell'epatite C), combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir e fosamprenavir + ritonavir, nonché niacina o antifungini del gruppo degli azoli. I medici che considerano la possibilità di una terapia combinata con atorvastatina e derivati dell'acido fibrato, eritromicina, claritromicina, combinazioni di saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, antifungini del gruppo degli azoli o dosi lipidomodificanti di niacina, devono attentamente valutare i potenziali benefici e i rischi e monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di aggiustamento posologico con aumento della dose di uno dei farmaci. Si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento basse di atorvastatina quando si assume contemporaneamente uno dei medicinali sopra menzionati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerata la possibilità di determinazioni periodiche della CPK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, con l'uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, l'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono colchicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Il trattamento con il medicinale deve essere temporaneamente o definitivamente interrotto in ogni paziente con una condizione acuta grave che indichi lo sviluppo di miopatia o in presenza di un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione grave acuta, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche, nonché crisi epilettiche non controllate).

In singoli casi è stato riportato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'assunzione di atorvastatina deve essere interrotta. Sono stati riportati recidive con il riutilizzo dello stesso o di un altro statina.

Funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come alcuni altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatosi almeno due volte) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina. La frequenza di tali alterazioni è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg del medicinale.

Sono disponibili dati che indicano che in un paziente è insorta itterizia durante l'assunzione del medicinale. Negli altri pazienti, l'aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica (PFE) non è stato associato a itterizia né ad altri sintomi clinici. Con la riduzione della dose, l'interruzione temporanea o la sospensione del medicinale, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli precedenti al trattamento o a valori simili, senza conseguenze negative. 18 dei 30 pazienti con aumento persistente dei parametri delle PFE hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi ridotte.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di eseguire un esame degli enzimi epatici e di ripeterlo in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente, dopo la commercializzazione, casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o itterizia durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno un'anamnesi di malattia epatica. Il medicinale è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione degli steroidi surrenalici e/o degli steroidi gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenalica. L'effetto delle statine sulla fertilità degli spermatozoi non è stato sufficientemente studiato in un numero adeguato di pazienti. Non è noto se e in che modo il medicinale influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di un medicinale della classe delle statine con farmaci che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Nel trattamento con atorvastatina alla dose di 80 mg in pazienti senza cardiopatia ischemica che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici rispetto al gruppo placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. La frequenza di ictus emorragici non fatali è stata significativamente più alta nel gruppo di pazienti trattati con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo di pazienti trattati con atorvastatina.

Nei pazienti trattati con atorvastatina di età compresa tra 65 e 75 anni, non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia del medicinale rispetto ai pazienti più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (oltre i 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell'inizio del trattamento

L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine nei pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK nei seguenti casi:

alterazione della funzionalità renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi ereditari del sistema muscolare nell'anamnesi familiare o personale;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (oltre i 70 anni), la necessità di tali misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli del medicinale nel plasma può verificarsi, in particolare in caso di interazioni e in popolazioni di pazienti particolari, inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischi-benefici attesi del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se al livello iniziale si osserva un aumento significativo della CK (oltre 5 volte il LSN), è necessario effettuare una determinazione ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, è necessario determinare il livello di CK in questo paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve anche considerare l'opportunità di interrompere il trattamento se l'aumento del livello di CK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare il trattamento con un'altra statina, a condizione che venga utilizzata la dose minima possibile e che il paziente sia attentamente monitorato.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, agenti antivirali per il trattamento dell'epatite C (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba aumenta anche il rischio di miopatie. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con l'atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.

Se è necessario effettuare un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali sopra indicati, si deve attentamente valutare il rapporto tra benefici e rischi. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel plasma, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla dose minima. Inoltre, quando si utilizzano potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico somministrato per via sistemica, né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutto il periodo di somministrazione dell'acido fusidico. In pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Al paziente si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico a lungo termine di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'assunzione di atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per rilevare qualsiasi segno o sintomo che possa indicare miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato) sono stati descritti casi eccezionali di sviluppo di malattia polmonare interstiziale. I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio. La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere parte integrante di un trattamento complessivo per pazienti con alto rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche vascolari a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta povera in grassi saturi e colesterolo e con altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per la cardiopatia ischemica, l'assunzione del medicinale può essere iniziata contemporaneamente all'adozione di una dieta.

Limitazioni d'uso

L'atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia principale dei lipoproteini è l'aumento dei livelli di chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Valutazione del rischio

Il medicinale è controindicato in gravidanza, poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, possibilmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l'atorvastatina può avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione del medicinale deve essere interrotta non appena viene confermata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

L'atorvastatina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

I dati limitati pubblicati di studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento ≥ 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di fondo. Nell'89% delle donne seguite con osservazione prospettiva, il trattamento con il medicinale era iniziato prima della gravidanza e interrotto durante il I trimestre dopo la scoperta della gravidanza.

Periodo di allattamento

Il medicinale è controindicato durante l'allattamento. Non sono disponibili informazioni sull'effetto del medicinale sul bambino allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se l'atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro medicinale di questa classe passa nel latte materno; l'atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine potenzialmente possono causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con il medicinale non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Ha un'influenza molto lieve sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell'atorvastatina è compreso tra 10 e 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dai pasti. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta ottenuta. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 mg/die; il range posologico abituale è compreso tra 10 e 20 mg, per via orale, una volta al giorno. La dose deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico. Gli aggiustamenti posologici devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg al giorno. Il medicinale deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

Il medicinale può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione tra inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere prescritta con cautela (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Posologia nei pazienti con compromissione della funzione renale

Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l'uso del medicinale; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Farmacocinetica»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare il trattamento con il medicinale nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell'epatite C (telaprevir). L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, e deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria del medicinale.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C elbasvir/grazoprevir e atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C boceprevir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose di 40 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria del medicinale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

Nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, ovvero ragazzi adolescenti e ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi del medicinale sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi, né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere le sezioni «Effetti indesiderati», «Modalità e posologia di somministrazione»). Le ragazze adolescenti devono essere informate sui metodi contraccettivi adeguati da utilizzare durante il trattamento con il medicinale (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

L'efficacia e la sicurezza dell'atorvastatina nel trattamento di bambini di età inferiore a 10 anni non sono state studiate. Pertanto, l'uso del medicinale in questa fascia d'età non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell'elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento del chiarimento dell'atorvastatina con emodialisi.

Effetti indesiderati.

La tabella 4 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, osservate in almeno il 2% dei pazienti e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Reazioni avverse cliniche verificatesi in più del 2% dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza maggiore rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

Tabella 4

Reazione indesiderata*	Qualsiasi dose N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188		40 mg N=604		80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Diaria	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Dolore alle estremità	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Infezione delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Dolore muscolo-scheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Crampi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Dolore faringo-laringeo	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* Reazione indesiderata > 2 % in qualsiasi dose rispetto al gruppo placebo

Tra le altre reazioni indesiderate vi sono:

disturbi generali: dolore toracico, edema del viso, febbre, astenia, rigidità del collo, debolezza, reazioni di fotosensibilità, edemi generalizzati, malessere, piressia, edema periferico, affaticamento;
sistema nervoso: insonnia, capogiri, parestesia, sonnolenza, amnesia, disturbi del sonno, incubi, riduzione del libido, labilità emotiva, disturbi della coordinazione, neuropatia periferica, torticollo, paralisi del nervo facciale, ipercinesia, depressione, ipoestesia, ipertensione, cefalea, disgeusia;
apparato gastrointestinale: gastroenterite, alterazione della funzionalità epatica, colite, vomito, nausea, gastrite, secchezza orale, emorragie rettali, esofagite, glossite, ulcere orali, anoressia, aumento dell'appetito, stomatite, cheilite, ulcere duodenali, disfagia, enterite, melena, sanguinamento gengivale, ulcere gastriche, tenesmo, stomatite ulcerosa, epatite, pancreatite, ittero colestatico, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stitichezza, meteorismo, disagio epigastrico, eruttazione, colestasi;
sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artrite, miopatia, mialgia, miosite, crampi muscolari; borsiti, tenosinoviti, miastenia, contrattura tendinea, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine), dolore articolare, dolore alla schiena, rabdomiolisi;
metabolismo e nutrizione: edema periferico, iperglicemia, aumento del livello della creatinfosfochinasi, gotta, aumento di peso, ipoglicemia, anoressia, aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento del livello della fosfatasi alcalina nel sangue;
fegato e colecisti: insufficienza epatica;
pelle e tessuto connettivo: alopecia, prurito, dermatite da contatto, secchezza cutanea, aumento della sudorazione, acne, orticaria, eczema, seborrea, ulcere cutanee, eruzioni cutanee, angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; reazione lichenoide indotta da farmaco;
apparato respiratorio, torace e mediastino: dolore alla gola e alla laringe, bronchite, rinite, polmonite, dispnea, asma, epistassi, nasofaringite;
sangue e sistema linfatico: ecchimosi, anemia, linfadenopatia, trombocitopenia, petecchie;
sistema immunitario: reazioni allergiche; anafilassi;
organi di senso: ambliopia, parosmia, perdita del gusto, alterazione del gusto;
occhio: visione offuscata, disturbi visivi, secchezza oculare, alterazioni della rifrazione, cataratta, emorragie oculari, glaucoma, annebbiamento della vista;
orecchio e labirinto: acufene, sordità;
apparato urinario e riproduttivo: infezione del tratto urinario, ematuria, albuminuria, minzione frequente, cistite, disuria, calcolosi urinaria, nicturia, epididimite, mastopatia, emorragie vaginali, emorragia uterina, aumento delle ghiandole mammarie, metrorragia, nefrite, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, ritenzione urinaria acuta, impotenza, disturbi dell'eiaculazione, leucocituria, ginecomastia;
sistema cardiovascolare: palpitazioni, vasodilatazione, sincope, emicrania, ipotensione ortostatica, flebite, aritmia, attacco di angina, ipotensione, vasculite;
modifiche dei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue; non comune: risultato positivo del test per la presenza di leucociti nell'urina.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina sono stati osservati aumenti dell'attività delle transaminasi nel siero. Queste alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell'attività delle transaminasi nel siero (superiori a 3 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati nell'0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti che assumevano atorvastatina è stato osservato un aumento dell'attività della creatinchinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nell'0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il limite normale.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici: infezione del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Pediatria (10-17 anni). Nei pazienti trattati con atorvastatina sono state osservate reazioni avverse simili a quelle del gruppo placebo. L'effetto avverso più comune osservato in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla causalità, è stato l'insorgere di infezioni.

Esperienza post-commercializzazione.

Durante l'uso post-commercializzazione dell'atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni indesiderate. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Tra le reazioni indesiderate associate al trattamento con atorvastatina, segnalate dopo l'immissione in commercio indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state riportate rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immunomediata associata all'uso di statine (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Sono state riportate rare segnalazioni post-commercializzazione di disturbi cognitivi (come perdita di memoria, oblio, amnesia, alterazioni della memoria, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti gli statini. In generale non sono stati considerati reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione della terapia con statine, presentavano tempi variabili di insorgenza (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (la durata mediana era di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Apparato emolinfatico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Metabolismo e nutrizione: aumento di peso.

Sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia; miastenia grave (frequenza sconosciuta).

Apparato gastrointestinale: dolore addominale.

Orecchio e labirinto: acufene.

Occhio: miastenia oculare (frequenza sconosciuta).

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento.

Modifiche dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 blister in scatola.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Ananta Medicare Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Chak 17 ML, Agro food park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente.

Ananta Medicare Ltd.

Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

ATORVASTATINA 10 ANANTA,

ATORVASTATINA 20 ANANTA

(ATORVASTATIN 10 ANANTA,

ATORVASTATIN 20 ANANTA)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica in quantità equivalente a 10 mg o 20 mg di atorvastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; magnesio stearato; sodio croscarmellosso; amido di mais; idrossipropilcellulosa; idrossipropilmetilcellulosa; polietilenglicole; diossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti, formulazioni monocomponente. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’atorvastatina è un medicinale ipolipemizzante sintetico. È un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima responsabile della velocità di trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali su animali, l’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine di bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l’assorbimento e il catabolismo delle LDL; l’atorvastatina riduce inoltre la produzione e il numero di particelle di LDL.

L’atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell’uomo. Il fegato è il principale sito d’azione dell’atorvastatina, in quanto svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. Il dosaggio del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, correla meglio con la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e la concentrazione massima plasmatica viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al catabolismo pre-sistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione pre-sistemica epatica. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione dei livelli di colesterolo LDL è simile sia che l’atorvastatina venga assunta con il cibo sia a digiuno. Quando l’atorvastatina viene somministrata la sera, la sua concentrazione plasmatica è inferiore (di circa il 30% in termini di Cmax e AUC) rispetto alla somministrazione al mattino. Tuttavia, la riduzione dei livelli di colesterolo LDL è simile indipendentemente dall’orario di assunzione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio del farmaco è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazionale sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di studi su ratti, si ritiene che l’atorvastatina possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego»).

Metabolismo. L’atorvastatina è ampiamente metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti di ossidazione beta. Studi in vitro hanno dimostrato che l’inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina stessa. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante nei confronti della HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 nel metabolismo dell’atorvastatina, in accordo con l’aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco in seguito alla co-somministrazione con eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo il metabolismo epatico e/o extraepatico, ma il farmaco non sembra subire ricircolo enterico-epatico. Il tempo medio di dimezzamento plasmatico dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell’attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell’effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata viene eliminato nelle urine.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il peptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro mammario (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Popolazioni speciali

Anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in soggetti sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano un grado maggiore di riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego»).

Bambini. La clearance orale apparente dell’atorvastatina nei bambini si è dimostrata simile a quella dell’adulto, scalata allometricamente per massa corporea, poiché la massa corporea è stata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati che includevano bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni, n = 29), in uno studio aperto della durata di 8 settimane.

Sesso. La concentrazione plasmatica del farmaco nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta in termini di Cmax e il 10% più bassa in termini di AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella riduzione dei livelli di colesterolo LDL tra uomini e donne.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo LDL, pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale terminale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo la clearance del farmaco, poiché l’atorvastatina è fortemente legata alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono notevolmente aumentate nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1

Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Trattamenti concomitanti e regime di somministrazione	Atorvastatina
Trattamenti concomitanti e regime di somministrazione	Dose (mg)	Rapporto AUC&	Rapporto Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg due volte al giorno / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg dose singola	9,36	8,58
#Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg dose singola	7,88	10,60
#Saquinavir 400 mg due volte al giorno/ ritonavir 400 mg due volte al giorno, 15 giorni	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,93	4,31
#Claritromicina 500 mg due volte al giorno, 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg due volte al giorno/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	3,45	2,25
#Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 4 giorni	40 mg dose singola	3,32	1,20
#Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	1,74	2,22
#Succo di pompelmo, 240 ml una volta al giorno*	40 mg una volta al giorno	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una volta al giorno, 28 giorni	40 mg una volta al giorno	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno	1,33	1,38
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg una volta al giorno	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg quattro volte al giorno, 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 2 settimane	1,00	0,89
Colestipolo 10 g due volte al giorno, 24 settimane	40 mg una volta al giorno per 8 settimane	Non applicabile	0,74**
Maalox TC® 30 ml quattro volte al giorno, 17 giorni	10 mg una volta al giorno per 15 giorni	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 7 giorni (somministrazione concomitante) †	40 mg una volta al giorno	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una volta al giorno, 5 giorni (dosi separate) †	40 mg una volta al giorno	0,20	0,60
#Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,35	1,00
#Fenofibrate 160 mg una volta al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tre volte al giorno, 7 giorni	40 mg una volta al giorno	2,32	2,66
Glecaprevir 400 mg una volta al giorno / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni ***	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	3
#Elbasvir 50 mg una volta al giorno / grazoprevir 200 mg una volta al giorno, 13 giorni	10 mg due volte al giorno	95

& Rapporto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto Cmax fino a 1,71) con un eccessivo consumo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

*** La terapia concomitante con glecaprevir/pibrentasvir è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

† A causa del meccanismo di doppia interazione del rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non è una dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina nelle condizioni cliniche sarà probabilmente superiore a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose più bassa necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Atorvastatina	Medicinale concomitante e regime di dosaggio
Atorvastatina	Medicinale/dose (mg)	Rapporto AUC	Rapporto Cmax
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	Antipirina 600 mg in dose singola	1,03	0,89
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	#Digossina 0,25 mg una volta al giorno, 20 giorni	1,15	1,20
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivi orali una volta al giorno, 2 mesi noretisterone 1 mg etinilestradiolo 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una volta al giorno	Tipranavir 500 mg due volte al giorno/ritonavir 200 mg due volte al giorno, 7 giorni	1,08	0,96
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,73	0,82
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno/ritonavir 100 mg due volte al giorno, 14 giorni	0,99	0,94

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o familiarità per cardiopatia ischemica precoce, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus;
ridurre il rischio di procedure di rivascolarizzazione e di angina.

ridurre il rischio di infarto miocardico;
ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti adulti con cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
ridurre il rischio di procedure di rivascolarizzazione;
ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
ridurre il rischio di angina.

Iperlipidemia

In adulti

Come coadiuvante alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
Come coadiuvante alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson), quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come coadiuvante ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL), o quando tali terapie non sono disponibili.

In bambini

Come coadiuvante alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un’appropriata terapia dietetica, i risultati degli esami siano i seguenti:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,41 mmol/l) e:

storia familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Gravidanza.

Allattamento.

Trattamento concomitante con il farmaco antivirale glecaprevir/pibrentasvir per l’epatite C.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con le statine aumenta se si somministrano contemporaneamente derivati dell’acido fibrinico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e itraconazolo) (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide organico anionico trasportatore 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

L’uso concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può inoltre aumentare con l’uso concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrinico ed ezetimibe (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Potenti inibitori del CYP3A4. L’uso concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere la tabella 3 e le informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell’effetto dipende dalla variabilità dell’effetto sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l’uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C (EPC) (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, compresi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 3).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere tabella 1). L’uso concomitante di eritromicina e statine è associato ad un aumento del rischio di sviluppare miopatia. Studi di interazione farmacologica sull’effetto di amiodarone o verapamil su atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di questi farmaci con atorvastatina può portare ad un aumento dell’esposizione ad atorvastatina. Di conseguenza, nell’uso concomitante di atorvastatina e di questi inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di prescrivere dosi massime più basse di atorvastatina e di effettuare un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento con un inibitore o dopo l’aggiustamento della sua dose.

Claritromicina. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l’uso concomitante di atorvastatina (80 mg) e claritromicina (500 mg due volte al giorno) rispetto all’uso di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si deve usare atorvastatina con cautela a dosi superiori a 20 mg (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Combinazione di inibitori della proteasi. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l’uso concomitante di atorvastatina con diverse combinazioni di inibitori della proteasi dell’HIV, nonché con l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C telaprevir, rispetto all’uso di sola atorvastatina. Pertanto, nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV tipranavir + ritonavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C telaprevir, si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina. Il medicinale deve essere prescritto con cautela nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV lopinavir + ritonavir e deve essere utilizzato alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono inibitori della proteasi dell’HIV sacinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg; il loro uso deve essere effettuato con cautela (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico.

Itraconazolo. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l’uso concomitante di atorvastatina (40 mg) e itraconazolo (200 mg) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si deve usare cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ciclosporina. Atorvastatina e i suoi metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina. L’AUC di atorvastatina aumenta significativamente con l’uso concomitante di atorvastatina (10 mg) e ciclosporina (5,2 mg/kg/giorno) rispetto all’uso di sola atorvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina e ciclosporina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Le raccomandazioni mediche per l’uso di medicinali che interagiscono sono riassunte nella tabella 3 (vedere anche le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 3.

Interazioni tra medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Medicinali interagenti	Raccomandazioni mediche per l'uso
Ciclosporina, inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), inibitore della proteasi del virus dell'epatite C (telaprevir)	Evitare l'uso di atorvastatina
Inibitore della proteasi dell'HIV (lopinavir + ritonavir)	Usare con cautela e alla dose minima necessaria
Claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir)	Non superare la dose di 20 mg di atorvastatina al giorno
Inibitore della proteasi dell'HIV (nelfinavir) Inibitore della proteasi del virus dell'epatite C (boceprevir)	Non superare la dose di 40 mg di atorvastatina al giorno

*Utilizzare con cautela e alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil. A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina con gemfibrozil (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Altri fibrati. Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi aumenta con l’assunzione concomitante di altri fibrati, il medicinale deve essere utilizzato con cautela quando somministrato contemporaneamente ad altri fibrati (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Niacina. Il rischio di effetti indesiderati a carico dei muscoli scheletrici può aumentare quando il medicinale è utilizzato in combinazione con niacina; pertanto, in tali condizioni si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di atorvastatina (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4. L’uso concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante di atorvastatina e rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Gli studi condotti non hanno evidenziato segni di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di antiacido contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato alterato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina 0,74) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo ha superato l’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco separatamente.

Azitromicina

L’assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stata associata a modifiche della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori dei trasportatori

Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un adeguato monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, compresa la rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di sviluppare tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico

Con l’uso sistemico concomitante di acido fusidico e statine, il rischio di sviluppare miopatia, compresa rabdomiolisi, può aumentare. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) attualmente non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.

Digossina. Con l’assunzione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina all’equilibrio aumentano (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’assunzione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta l’AUC di noretisterone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Questi aumenti devono essere presi in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Warfarina. L’atorvastatina non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarina.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia, compresa rabdomiolisi, con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si deve prescrivere atorvastatina con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Altri medicinali. Studi clinici hanno mostrato che l’assunzione concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e il suo utilizzo durante terapia sostitutiva con estrogeni non sono associati ad effetti indesiderati clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Muscoli scheletrici

Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta conseguente a mioglobinuria durante l'uso di atorvastatina e di altri medicinali di questa classe. La presenza di anamnesi di compromissione della funzionalità renale può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per individuare eventuali alterazioni a carico dei muscoli scheletrici.

L’atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare in associazione ad un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiori a 10 volte il limite superiore della norma. L’uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono stati riportati casi rari di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM) – una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero che persistono nonostante l’interruzione della terapia con statine; biopsia muscolare che evidenzia miopatia necrotizzante senza marcata infiammazione; miglioramento clinico con l’uso di agenti immunosoppressivi.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgie diffuse, dolore o debolezza muscolare e/o un significativo aumento della CPK. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, dolore o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, oppure se i sintomi muscolari persistono dopo l’interruzione dell’atorvastatina. La terapia con il medicinale deve essere interrotta in caso di significativo aumento dei livelli di CPK, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l’uso concomitante di ciclosporina, derivati dell’acido fibrico, eritromicina, claritromicina, telaprevir (inibitore della proteasi dell’epatite C), combinazioni di inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir e fosamprenavir + ritonavir, nonché niacina o antimicotici azolici. I medici che considerano la terapia combinata con atorvastatina e derivati dell’acido fibrico, eritromicina, claritromicina, combinazioni di saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, antimicotici azolici o dosi lipidomodificanti di niacina, devono attentamente valutare i potenziali benefici e i rischi, e monitorare attentamente i pazienti per eventuali manifestazioni di dolore, dolore muscolare o debolezza, specialmente nei primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di aggiustamento posologico con aumento della dose di uno dei farmaci. Si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento più basse di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a questi medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerata la possibilità di determinazioni periodiche della CPK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, l’associazione di atorvastatina con colchicina deve essere prescritta con cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La terapia con il medicinale deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in ogni paziente con una condizione acuta grave che indichi lo sviluppo di miopatia, o in presenza di fattori di rischio per insufficienza renale conseguente a rabdomiolisi (ad esempio infezione grave acuta, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche, nonché crisi convulsive non controllate).

In singoli casi sono stati riportati casi di miastenia grave de novo o di peggioramento di miastenia grave preesistente o miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione di atorvastatina deve essere interrotta. Sono stati riportati casi di recidiva con la riassunzione dello stesso o di un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Aumenti persistenti (oltre 3 volte il limite superiore della norma, verificatisi 2 o più volte) dei livelli sierici di transaminasi sono stati osservati nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina. La frequenza di questi eventi era rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% alle dosi di 10, 20, 40 e 80 mg.

Esistono dati che indicano che in un paziente l’assunzione del medicinale ha causato ittero. Negli altri pazienti, l’aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica (PFE) non era associato a ittero né ad altri sintomi clinici. Dopo riduzione della dose, interruzione temporanea o sospensione del trattamento, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli precedenti il trattamento o a valori simili, senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumento persistente dei parametri delle prove di funzionalità epatica hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi ridotte.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di effettuare esami per valutare gli enzimi epatici e di ripetere i test in caso di necessità clinica. Sono stati riportati rari casi post-commercializzazione di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa l’atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene identificata un’etiologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica. Il medicinale è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l’uso di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione degli steroidi surrenalici e/o degli steroidi gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l’atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenale. L’effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato adeguatamente studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto se e in che modo il farmaco influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di farmaci della classe delle statine con medicinali che possono ridurre i livelli o l’attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Con il trattamento con atorvastatina alla dose di 80 mg in pazienti senza cardiopatia ischemica ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici rispetto al gruppo placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. La frequenza di ictus emorragici non fatali è stata significativamente più alta nel gruppo che assumeva atorvastatina rispetto al gruppo placebo. Alcune caratteristiche iniziali, inclusa la presenza di ictus emorragici e lacunari all’inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo che assumeva atorvastatina.

Nei pazienti trattati con atorvastatina di età compresa tra 65 e 75 anni, non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia rispetto ai pazienti più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani; tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l’età avanzata (≥65 anni) è un fattore di rischio per miopatia, il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell’inizio del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine in pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CPK in caso di:

compromissione della funzionalità renale;
ipofunzione della tiroide;
disturbi ereditari del sistema muscolare nell’anamnesi personale o familiare;
precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (≥70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco può verificarsi, in particolare in caso di interazioni o in popolazioni particolari di pazienti, inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio atteso del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell’inizio del trattamento il livello di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se al livello basale si osserva un aumento significativo della CPK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve effettuare una determinazione ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l’insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CPK nel paziente. Se il livello di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l’opportunità di interrompere il trattamento anche se l’aumento del livello di CPK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CPK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o di iniziare un’altra statina, utilizzando la dose minima possibile e con un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CPK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine trasportatrici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc. L’uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, agenti antivirali per l’epatite C (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimibe aumenta anche il rischio di miopatie. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra elencati.

Se è necessario effettuare un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali sopra indicati, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, con l’uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L’atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all’acido fusidico somministrato per via sistemica, né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l’atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell’uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con l’uso di alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato). Tra le manifestazioni di questa malattia vi sono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio. La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere parte di un trattamento complessivo per pazienti con alto rischio di sviluppare malattie vascolari aterosclerotiche a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta limitante i grassi saturi e il colesterolo, nonché con altre misure non farmacologiche, non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, l’assunzione del medicinale può essere iniziata contemporaneamente all’adozione di una dieta.

Limitazioni d’uso

L’atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l’anomalia lipidica principale è l’aumento dei livelli di chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Valutazione del rischio

Il medicinale è controindicato in gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall’uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, possibilmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l’atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L’assunzione del medicinale deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di base stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di base stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

L’atorvastatina può causare danni al feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

I dati limitati pubblicati da studi osservazionali, metanalisi e casi clinici sull’uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di base. Nell’89% delle donne seguite con monitoraggio prospettivo, il trattamento con il medicinale era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

Il medicinale è controindicato durante l’allattamento. Non vi sono informazioni sull’effetto del medicinale sul bambino allattato al seno o sull’allattamento. Non è noto se l’atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; l’atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con il medicinale non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Ha un’influenza molto lieve sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Posologia e modo di somministrazione.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa del colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell'atorvastatina è compreso tra 10 e 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 mg/die; il range posologico abituale è compreso tra 10 e 20 mg per via orale una volta al giorno. Le dosi devono essere stabilite individualmente in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg al giorno. Il medicinale deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

Il medicinale può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. La combinazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere prescritta con cautela (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l'uso del medicinale; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Posologia nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare il trattamento con il medicinale nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell'epatite C (telaprevir). L'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, e deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C elbasvir/grazoprevir e atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C boceprevir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

In pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, in particolare ragazzi adolescenti e ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi del medicinale sulla crescita o sulla maturazione sessuale maschile o sulla durata del ciclo mestruale femminile (vedere le sezioni «Effetti indesiderati», «Posologia e modo di somministrazione»). Le ragazze adolescenti devono essere informate sui metodi contraccettivi adeguati durante il periodo di trattamento con il medicinale (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

L'efficacia e la sicurezza dell'atorvastatina nel trattamento di bambini di età inferiore a 10 anni non sono state studiate. Pertanto, l'uso del medicinale in questa fascia di età non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Reazioni avverse.

Nella tabella 4 è riportata la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, osservate in almeno il 2 % dei pazienti e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), sulla base di dati provenienti da 17 studi controllati con placebo.

Reazioni avverse cliniche verificatesi in più del 2 % dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza maggiore rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

Tabella 4

Reazione indesiderata*	Qualsiasi dose N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188		40 mg N=604		80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringite	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Artralgia	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Diaria	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Dolore agli arti	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Infezione delle vie urinarie	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Nausea	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Dolore muscolo-scheletrico	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Crampi muscolari	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Insonnia	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Dolore faringo-laringeo	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* Reazione avversa > 2 % in qualsiasi dose, più frequente rispetto al gruppo placebo

Tra le altre reazioni avverse segnalate vi sono:

disturbi generali: dolore al torace, edema del viso, febbre, astenia, rigidità dei muscoli del collo, debolezza, reazioni di fotosensibilità, edemi generalizzati, sensazione di malessere, piressia, edema periferico, affaticamento;
disturbi del sistema nervoso: insonnia, capogiri, parestesia, sonnolenza, amnesia, disturbi del sonno, incubi, riduzione della libido, labilità emotiva, alterazioni della coordinazione, neuropatia periferica, torcicollo, paralisi del nervo facciale, ipercinesia, depressione, ipoestesia, ipertensione, cefalea, disgeusia;
disturbi del sistema gastrointestinale: gastroenterite, alterazioni della funzionalità epatica, colite, vomito, nausea, gastrite, secchezza orale, emorragie rettali, esofagite, glossite, ulcere orali, anoressia, aumento dell'appetito, stomatite, cheilite, ulcere duodenali, disfagia, enterite, melena, sanguinamento delle gengive, ulcere gastriche, tenesmo, stomatite ulcerativa, epatite, pancreatite, ittero colestatico, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stitichezza, meteorismo, disagio epigastrico, eruttazioni, colestasi;
disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artrite, miopatia, mialgia, miosite, crampi muscolari, borsiti, tendosinoviti, miastenia, contrattura tendinea, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari, aumento dell'affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine), dolore articolare, dolore alla schiena, rabdomiolisi;
disturbi del metabolismo e della nutrizione: edema periferico, iperglicemia, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, gotta, aumento di peso, ipoglicemia, anoressia, aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina;
disturbi del fegato e della colecisti: insufficienza epatica;
disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito, dermatite da contatto, secchezza cutanea, aumento della sudorazione, acne, orticaria, eczema, seborrea, ulcere cutanee, eruzioni cutanee, edema angioneurotico, dermatite bollosa (inclusa l'eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; reazione lichenoide indotta da farmaco;
disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: dolore alla gola e alla laringe, bronchite, rinite, polmonite, dispnea, asma, epistassi, nasofaringite;
disturbi del sistema emolinfopoietico: ecchimosi, anemia, linfadenopatia, trombocitopenia, petecchie;
disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche; anafilassi;
disturbi degli organi di senso: ambliopia, parosmia, perdita del gusto, alterazione del gusto;
disturbi dell'occhio: offuscamento della vista, alterazioni visive, secchezza oculare, alterazioni della rifrazione, cataratta, emorragie oculari, glaucoma, annebbiamento della vista;
disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufeni, sordità;
disturbi del sistema urinario e riproduttivo: infezione del tratto urinario, ematuria, albuminuria, minzione frequente, cistite, disuria, calcolosi urinaria, nicturia, epididimite, mastopatia, emorragie vaginali, emorragia uterina, aumento delle mammelle, metrorragia, nefrite, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, ritenzione urinaria acuta, impotenza, disturbi dell'eiaculazione, leucocituria, ginecomastia;
disturbi del sistema cardiovascolare: palpitazioni, vasodilatazione, stati sincopali, emicrania, ipotensione ortostatica, flebite, aritmia, attacco di angina, ipotensione, vasculite;
alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comuni: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi ematica; non comuni: positività dell'analisi per la presenza di leucociti nell'urina.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività delle transaminasi nel siero. Queste alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell'attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il limite superiore della norma) è stato osservato nel 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un andamento dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell'attività della creatinchinasi nel siero superiore a 3 volte il limite superiore della norma. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nel 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si sono registrati valori superiori a 10 volte il limite superiore della norma.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici: infezione del tratto urinario, diabete mellito, ictus.

Pazienti pediatrici (10-17 anni). Nei pazienti trattati con atorvastatina sono state osservate reazioni avverse simili a quelle del gruppo placebo. L'effetto avverso più comune osservato in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla relazione causale, è stato rappresentato dalle infezioni.

Esperienza post-commercializzazione.

Durante l'uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e sono state comunicate su base volontaria, non è sempre possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Tra le reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio del prodotto, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, figurano: anafilassi, edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, aumento dell'affaticamento, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante immunomediata associate all'uso di statine (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono state segnalate raramente, in fase post-commercializzazione, alterazioni cognitive (come perdita di memoria, oblio, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all'uso di statine. Tali alterazioni cognitive sono state osservate con tutti gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. In generale non sono state considerate reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l'interruzione della terapia con statine, presentavano tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (la mediana della durata era di 3 settimane).

Con l'uso di alcune statine sono stati descritti disturbi della funzione sessuale; sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Nel corso della sorveglianza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia; miastenia grave (frequenza sconosciuta).

Disturbi del sistema gastrointestinale: dolore addominale.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufeni.

Disturbi dell'occhio: miastenia oculare (frequenza sconosciuta).

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore al torace, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfochinasi ematica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede legale dell'attività.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sathyavedu Mandal, Distretto di Chittoor – 517 588, stato di Andhra Pradesh, India.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ananta Medikare Ltd.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e/o del suo rappresentante.

Sede 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.

Atorvastatina 10 Ananta

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ATORVASTATINA 10 ANANTA, ATORVASTATINA 20 ANANTA (ATORVASTATIN 10 ANANTA, ATORVASTATIN 20 ANANTA)

Composizione:

Proprietà farmacologiche.

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Modalità e posologia di somministrazione.

Effetti indesiderati.

Composizione:

Proprietà farmacologiche.

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche particolari di impiego.

Posologia e modo di somministrazione.

Reazioni avverse.