Atoris®

Ulotka dla lekarstwa Atoris® (Atoris®)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera 30 mg lub 60 mg lub 80 mg atorwastatyny w postaci wapnia atorwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, krosowidon, polisorbat 80, wodorotlenek sodu, stearynian magnezu;

powłoka: poliwinylowy alkohol, talk, makrogol 3000, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

30 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane o skośnych krawędziach;

60 mg: białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane;

80 mg: białe lub prawie białe tabletki powlekane w kształcie kapsułki, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Atorwastatyna. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Atoris® zawiera substancję czynną atorwastatynę. Atorwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy – enzymu decydującego o szybkości przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mevalonian, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane w cząsteczki lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), przenikają do osocza krwi i są transportowane do tkanek obwodowych. Lipoproteina o niskiej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i ulega katabolizmowi głównie poprzez oddziaływanie z wysokoczynnymi receptorami LDL (receptorami LDL).

Atoris® obniża stężenie cholesterolu we krwi i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie HMG-CoA-reduktazy i biosyntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza powstawanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje wyraźne i trwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu ze sprzyjającymi zmianami jakości cząsteczek LDL krążących we krwi. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu (CHOL) w LDL u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, co stanowi grupę, która nie zawsze reagowała na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów.

Oprócz wpływu na lipidy osocza, atorwastatyna wykazuje inne efekty, które wzmocniają jej działanie przeciwzwapnowe. Hamuje syntezę izoprenoidów – substancji działających jako czynniki wzrostu dla proliferacji komórek mięśnia gładkiego naczyń, zmniejsza lepkość osocza i aktywność niektórych czynników krzepnięcia, sprzyjając normalizacji procesów krzepnięcia krwi. Ponadto inhibitory HMG-CoA-reduktazy wpływają na metabolizm makrofagów i w ten sposób hamują ich aktywację, co zmniejsza ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej.

Wykazano, że atorwastatyna obniża stężenie całkowitego cholesterolu (30–46%), CHOL w LDL (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) oraz trójglicerydów (14–33%), powodując zmienne zwiększenie poziomu CHOL w HDL i apolipoproteiny A w badaniu oceniającym zależność dawka–efekt. Wyniki te są zgodne z danymi dotyczącymi chorych z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, formami nierysowymi hipercholesterolemii oraz z hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny.

Udowodniono, że obniżenie poziomów całkowitego cholesterolu, CHOL w LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania i stężenie atorwastatyny w osoczu krwi zależą od dawki atorwastatyny. Biologiczna dostępność atorwastatyny w postaci tabletów w porównaniu z roztworem wynosi odpowiednio 95% i 99%. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12–14%, a ogólna dostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę – około 30%. Niska biodostępność systemowa wynika z klirensu przedsystemowego w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Rozkład

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi > 98%. Stosunek stężenia krew/plazma, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów.

Metabolizm

Atorwastatyna jest znacznie metabolizowana, tworząc orto- i parahydroksylowane pochodne oraz różne produkty β-utlenienia. In vitro orto- i parahydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę równoważną działaniu atorwastatyny. Około 70% efektu hamującego leku wobec HMG-CoA-reduktazy zależy od aktywności metabolitów krążących we krwi.

Wydalanie

Atorwastatyna i jej metabolity są głównie wydalane z żółcią po wątrobowej i/lub pozawątrobowej biotransformacji, nie podlegają jednak enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Aktywność hamująca wobec HMG-CoA-reduktazy utrzymuje się przez 20–30 godzin dzięki obecności aktywnych metabolitów. Po podaniu doustnym z moczem wydala się mniej niż 2% dawki.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego transportera polipeptydowego anionów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka odporności na leki 1 (MDR1) i białka odporności na raka piersi (BCRP), które może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat) jest wyższe niż u młodszych, podczas gdy efekty hipolipidemiczne są porównywalne z obserwowanymi u młodszych pacjentów.

Dzieci

Wyobrażalny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych po skalowaniu alometrycznym względem masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, opartym na danych obejmujących dzieci z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną (w wieku od 6 do 17 lat).

Płeć

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) jest wyższe o około 20%, a pole pod krzywą (AUC) niższe o 10%). Jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego, a efekt hipolipidemiczny leku u mężczyzn i kobiet jest niemal identyczny.

Niewydolność nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na efekty hipolipidemiczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów.

Hemodializa. Pomimo braku badań z udziałem pacjentów w terminalnym stadium choroby nerek, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu leku, ponieważ atorwastatyna silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi jest znacznie podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby w stopniu A wg skali Childa-Puga.

U pacjentów z chorobą wątroby w stopniu B wg skali Childa-Puga wartości Cmax i AUC są odpowiednio około 16-krotnie i 11-krotnie wyższe (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

Dorosłym pacjentom bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca (ChNS), ale z wieloma czynnikami ryzyka ChNS, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom LPWZ lub wcześnie występująca ChNS w wywiadzie rodzinnym, lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej i potrzeby przeprowadzenia procedur rewaskularyzacji mięśnia sercowego.

Dorosłym pacjentom z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju ChNS, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dorosłym pacjentom z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwinną serca lek wskazany jest w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia procedur rewaskularyzacji mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

• Pierwotna hipercholesterolemia (heterozygotyczna rodzinna i nieryszygocytarna) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu całkowitego (ChC), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch LPNŻ), apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu zwiększenia poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch LPWŻ).
• Hipertriglicerydemia (typ IV według klasyfikacji Fredricksona). Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów w surowicy krwi.
• Pierwotna dysbetalipoproteynemia (typ III według klasyfikacji Fredricksona). W leczeniu pacjentów w przypadkach, gdy przestrzeganie diety nie przynosi wystarczającego efektu.
• Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia. W celu obniżenia ChC i Ch LPNŻ jako dodatek do innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku braku dostępności takich metod leczenia.
• Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat). Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów ChC, Ch LPNŻ i apolipoproteiny B u chłopców-adolescentów i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat, jeśli po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LPNŻ pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występuje wcześnie występująca choroba sercowo-naczyniowa lub
• u dziecka obecne są dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Choroby wątroby w fazie ostrej lub trwałe podwyższenie (nieznanego pochodzenia) poziomów transaminaz w surowicy krwi trzy lub więcej razy.
• Lek jest przeciwwskazany w ciąży, karmieniu piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Leczenie lekami przeciwwirusowymi glekaprevir/pibrentasvir w terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu C.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Atorwisztatyna jest substytutem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Poziomy atorwisztatyny w osoczu mogą znacząco wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. W tabeli 1 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na lek Atoris® oraz ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz rekomendacje dotyczące leczenia i zapobiegania tym ryzykom (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Tabela 1

Interakcje leku Atoris® z innymi lekami, które zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy Atoris®.

Tabela 2

Interakcje z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na lek Atoris®

Tabela 3

Wpływ leku Atoris® na inne leki

Diltiazem hydrochloride.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna.

W wyniku przeprowadzonych badań nie stwierdzono objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antykwasy.

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny leku antykwasy zawierającej wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35 %. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Azitromycyna.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azitromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory białek transportowych.

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać wpływ systemowy atorwastatyny (patrz tabela 1). Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w dystrybucji atorwastatyny, w tym OATP1B1/1B3, P-gp oraz BCRP, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych na ekspozycję atorwastatyny w komórkach wątroby nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki oraz kliniczne monitorowanie skuteczności leczenia (patrz tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz „Szczególne środki ostrożności”).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego.

Stosowanie fibratów jako monoterapii wiąże się z rozwojem zaburzeń ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny niezbędną do osiągnięcia terapeutycznego efektu oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Ezetymiba.

Stosowanie samej ezetymiby wiąże się z powikłaniami ze strony mięśni, w tym rabdomiolizą. Dlatego ryzyko wystąpienia tych zjawisk może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednią opiekę kliniczną u takich pacjentów.

Kolestypol.

Stężenia atorwastatyny i jego aktywnych metabolitów w osoczu krwi były niższe (o około 25 %), gdy kolestypol podawano jednoczesnie z atorwastatyną. Jednak efekty lipidowe były większe, gdy atorwastatynę i kolestypol podawano jednocześnie, niż wtedy, gdy jeden z leków podawano oddzielnie.

Kwas fusydowy.

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną a kwasem fusydowym. Jak w przypadku innych statyn, podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego obserwowano powikłania ze strony mięśni, w tym rabdomiolizę. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a czasowe przerwanie leczenia atorwastatyną może okazać się wskazane.

Kolchicyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchicyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny w połączeniu z kolchicyną.

Daptomycyna.

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ atorwastatyny na leki stosowane jednocześnie

Digoksyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek leku i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu krwi wzrastają o około 20 %. Należy odpowiednio monitorować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Antykoncepcja doustna.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadziło do wzrostu stężenia norétysteryny i etynylöstradiolu w osoczu krwi. Należy wziąć pod uwagę te zwiększenia przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warfaryna.

W badaniu klinicznym u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną jednoczesne stosowanie 80 mg atorwastatyny dziennie z warfaryną prowadziło do niewielkiego skrócenia (około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach terapii, jednak wskaźnik ten powrócił do normy w ciągu następnych 15 dni leczenia atorwastatyną. Choć zgłaszano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie istotnych interakcji przeciwzakrzepowych, przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną u pacjentów przyjmujących przeciwzakrzepowe środki kumarynowe należy często oznaczać czas protrombinowy w celu potwierdzenia braku istotnej zmiany wskaźnika. Gdy raz ustali się stabilny czas protrombinowy, wskaźnik można kontrolować w odstępach zgodnych z zalecanymi dla pacjentów przyjmujących przeciwzakrzepowe środki kumarynowe. W przypadku przerwania terapii lub zmiany dawki atorwastatyny procedurę tę należy powtórzyć. U pacjentów nie przyjmujących leków przeciwzakrzepowych terapia atorwastatyną nie była związana z krwawieniem ani ze zmianami czasu protrombinowego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Miopatia i rabdomioliza

Preparat może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie mięśni w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (KK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy) oraz rabdomiolizę (z ostrym uszkodzeniem nerek spowodowanym mioglobinurią lub bez niej). Donoszono o rzadkich przypadkach śmiertelnych w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym Atoris®.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek powyżej 65 roku życia, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi innymi lekami oraz zastosowanie podwyższonych dawek leku Atoris® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ostrożność mająca na celu uniknięcie lub zmniejszenie ryzyka miopatii i rabdomiolizy

Ekspozycja na lek Atoris® może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności na raka piersi [BCRP], organicznego transportera polipeptydowego anionów [OATP1B1/OATP1B3], glikoproteiny P [P-gp]), co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacjami typrenawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawki leku Atoris® jest zalecana pacjentom przyjmującym pewne leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli lub antybiotyki makrolidowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Donoszono o przypadkach miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (> 1 g/dzień) niazyny, fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledipaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z zastosowania tych leków przeważają nad zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 litra dziennie) pacjentom przyjmującym Atoris® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy przerwać stosowanie leku Atoris®, jeśli występuje wyraźny wzrost stężenia KK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej wystąpienia. Objawy mięśniowe oraz wzrost stężenia KK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Należy tymczasowo odstawić Atoris® pacjentom z ostrym lub ciężkim stanem chorobowym z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa, wstrząs, ciężka hipowolemia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe, niekontrolowana epilepsja).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki leku Atoris®. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkiego niezwykłego bólu mięśni, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała.

Miopatia nekrotyzująca o podłożu immunologicznym

Donoszono o rzadkich przypadkach miopatii nekrotyzującej o podłożu immunologicznym (IMNM) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami. Klinicznie IMNM charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych oraz podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyzującą, a poprawa pojawia się podczas leczenia immunosupresyjnego. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań neurologicznych i serologicznych. Może być wymagane leczenie immunosupresyjne. Należy dokładnie ocenić ryzyko rozwoju IMNM przed rozpoczęciem stosowania innego statyny. Jeśli rozpoczęto terapię innym statynem, konieczna jest kontrola objawów i oznak IMNM.

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych i okresowe powtarzanie tych badań później. Pacjentom, u których pojawiają się objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy wykonać badanie funkcji wątroby. Pacjentom, u których wzrasta stężenie transaminaz, należy kontrolować funkcję wątroby, aż do usunięcia nieprawidłowości. W przypadku trwałego wzrostu stężenia transaminaz w surowicy krwi powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (UGN) zaleca się przerwanie leczenia lekiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Zapobieganie udarowi mózgu poprzez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu (SPARCL)

Donoszono, że w analizie podtypów udarów mózgu po zabiegu u pacjentów bez choroby niedokrwotwornej serca (CHD) z niedawnym udarem mózgu lub przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) obserwowano wyższy poziom udarów krwotocznych przy stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększony ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub infarktem lakunarnym w momencie włączenia do badania. U pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub infarktem lakunarnym bilans ryzyka i korzyści z przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest ustalony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie przeanalizować potencjalne ryzyko udaru krwotocznego.

Mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w pojedynczych przypadkach może wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować mialgię, mięśniówkę i miopatię, które mogą postępować do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się wyraźnie podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej (KK) (> 10-krotnie wyższe niż norma), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy określić stężenie KK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• niedoczynności tarczycy;
• chorób mięśni o podłożu genetycznym w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

W przypadku leczenia pacjentów starszych (powyżej 70 roku życia) konieczność wykonania tych czynności należy ocenić z uwzględnieniem innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższone stężenie leku we krwi możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) oraz u określonych grup pacjentów, w tym pacjentów z chorobami genetycznymi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do potencjalnych korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjentów.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie KK jest znacznie podwyższone (przekracza UGN więcej niż 5-krotnie), leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Oznaczanie stężenia kinazy kreatynowej

Stężenie KK nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn podwyższenia stężenia KK, ponieważ może to utrudnić ocenę wyników. Jeśli na początku stwierdza się znaczne podwyższenie KK (przekraczające UGN więcej niż 5-krotnie), należy po 5–7 dniach powtórzyć oznaczenie w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

• Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać ból mięśni, skurcze lub osłabienie mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.
• W przypadku pojawienia się tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie KK u tego pacjenta. Jeśli stężenie KK jest znacznie podwyższone (przekracza UGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.
• Należy również rozważyć przerwanie leczenia, jeśli wzrost stężenia KK nie osiąga 5-krotnego przekroczenia UGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.
• Po ustąpięciu objawów i normalizacji stężenia KK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia innym statynem przy jednoczesnym zastosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnej kontroli stanu pacjenta.
• Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli stwierdza się klinicznie istotne podwyższenie stężenia KK (przekraczające UGN więcej niż 10-krotnie) lub jeśli stawia się diagnozę rabdomiolizy (lub podejrzenie jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny we krwi, np. silnymi inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi (np. cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, streptopryl, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letyromer, inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typrenawir/rytonawir itp.). Ryzyko wystąpienia miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprevir, telaprevir, elbaswir/grazoprevir, ledipaswir/sofosbuvir), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych (nieinteraktywnych) metod leczenia.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wspomnianymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko ich jednoczesnego stosowania. Jeśli pacjenci przyjmują leki zwiększające stężenie atorwastatyny we krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny oraz prowadzenie odpowiedniego klinicznego monitorowania stanu tych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Atorwastatyny nie należy stosować razem z lekami zawierającymi kwas fuzydowy stosowanymi doustnie lub przez 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. U pacjentów, u których leczenie kwasem fuzydowym jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać przez cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych śmiertelnych) u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kwas fuzydowy i statyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fuzydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie kwasem fuzydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, możliwość jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i prowadzić pod stałą kontrolą medyczną.

Ryzyko rozwoju miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i dapomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku Atoris® pacjentom przyjmującym dapomycynę, jeśli tylko korzyści z jednoczesnego stosowania nie przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować stężenie kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani dokładnej kontroli w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub oznak wskazujących na miopatię.

Choroba płuc typu interstycjalnego

Podczas stosowania niektórych statyn donoszono o rzadkich przypadkach choroby płuc typu interstycjalnego, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i podwyższenie temperatury). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby płuc typu interstycjalnego, leczenie statyną należy przerwać.

Populacja pediatryczna

W trzyletnim badaniu opartym na ocenie ogólnego rozwoju według skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i masy ciała nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na ogólny i płciowy rozwój (patrz „Działania niepożądane”).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają stężenie HbA1c i glukozy w surowicy krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować poziom hiperglikemii, przy którym odpowiednie jest leczenie cukrzycy. Jednak korzyści z obniżenia ryzyka naczyniowego wynikającego ze stosowania statyn przewyższają to ryzyko i dlatego nie stanowi ono podstawy do przerwania leczenia statynami. Zgodnie z krajowymi standardami należy prowadzić kliniczne i biochemiczne monitorowanie pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze).

Miastenia gravis

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy, niedoborem laktazy Lapp.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli pacjentka zdecyduje się na zajście w ciążę podczas leczenia atorwastatyną, powinna przerwać przyjmowanie leku nie później niż miesiąc przed planowaną ciążą.

Ciąża

Atoris® jest przeciwwskazany w okresie ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i brakuje kontrolowanych badań dotyczących stosowania atorwastatyny u ciężarnych kobiet. Donoszono o rzadkich przypadkach wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynym na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą.

Leczenie atorwastatyną może zmniejszyć wewnątrzmaczynowe stężenie mewalonianu, niezbędnego do biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza to proces przewlekły, dlatego przerwanie przyjmowania leków hipolipidemicznych w okresie ciąży nie powinno mieć istotnego wpływu na wyniki długoterminowego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.

Dlatego atorwastatyny nie należy stosować ciężarnym ani kobietom planującym lub podejrzewającym ciążę. Leczenie lekiem Atoris® należy przerwać w okresie ciąży lub dopóki nie zostanie stwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka matki, ale wiadomo, że niewielka ilość atorwastatyny lub jej metabolitów przenika do mleka szczurów. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych kobiety przyjmujące atorwastatynę powinny przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność samców ani samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie ma doniesień o wpływie leku Atoris® na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów. Jednakże podczas stosowania leku niektórzy pacjenci mogą odczuwać zawroty głowy, skurcze mięśni. Dlatego podczas leczenia należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atoris® należy określić stopień hipercholesterolemii oraz kontrolować przestrzeganie odpowiedniej diety, obciążenie fizyczne, redukcję masy ciała u pacjentów z otyłością oraz leczenie innych podstawowych problemów medycznych. Podczas przyjmowania leku Atoris® pacjent powinien przestrzegać standardowej diety obniżającej poziom cholesterolu.

Hiperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znacznego obniżenia poziomu cholesterolu LPNŻ (ponad 45%) leczenie można rozpocząć od dawki 40 mg raz dziennie.

Zakres dawkowania leku wynosi od 10 mg do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie i niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymującą należy dobrać indywidualnie, w zależności od poziomu cholesterolu LPNŻ, celu terapii oraz efektu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub zmianie dawki leku należy kontrolować poziomy lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg/dobę, typowy zakres dawek to 10 mg–20 mg doustnie raz dziennie. Dawki należy dobrać indywidualnie zgodnie z celem terapii. Odpowiedź terapeutyczna pojawia się w ciągu

2–4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Atorwastatynę należy stosować jako dodatek do innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku, gdy inne metody hipolipidemiczne są niedostępne.

Kombinowana terapia hipolipidemiczna

Atoris® można przyjmować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. Aby osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LPNŻ zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami, mogą być potrzebne wyższe dawki.

Naruszenie funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie w osoczu, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu leku; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Atoris® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”). Atoris® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby w ostrym okresie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Należy unikać leczenia lekiem u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir), lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (telaprewir). Należy ostrożnie przepisywać pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir lub fosamprinawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej skutecznej dawki leku. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C boceprevir, leczenie lekiem należy ograniczyć do dawki 40 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej skutecznej dawki leku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku powyżej 70 lat skuteczność i bezpieczeństwo terapii przy stosowaniu zalecanych dawek atorwastatyny należy oceniać z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących jednocześnie atorwastatynę i leki przeciwwirusowe przeciwko zapaleniu wątroby typu C elbaswir/grazoprewir lub letermowir w celu zapobiegania infekcji cytomegalowirusowej, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

U pacjentów w wieku od 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę zgodnie z odpowiedzią i tolerancją. Dawki należy dobrać indywidualnie zgodnie z celem terapii. Korektę należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie. Tycowanie dawki do 80 mg na dobę potwierdzone jest danymi badań u dorosłych i ograniczonymi danymi klinicznymi badań u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pochodzą z badań otwartych. Atorwastatyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów poniżej 10 roku życia (patrz sekcje „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Dla pacjentów z tej grupy bardziej odpowiednia może być inna postać farmaceutyczna/dawkowanie.

Zgłaszano badania klinicznej skuteczności stosowania atorwastatyny w dawkach do 80 mg/dobę przez 1 rok u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, w których włączono 8 dzieci (patrz sekcja „Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna”).

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przy przedawkowaniu atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Należy wykonać analizy funkcji wątroby i kontrolować poziom CK w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza oczekuje się niewielkiego zwiększenia klirensu atorwastatyny podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Ponieważ badania kliniczne prowadzi się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych, najczęściej obserwowane niepożądane reakcje u pacjentów otrzymujących atorwastatynę, które prowadziły do przerwania stosowania leku i występowały częściej (> 2 %) niż w grupie placebo, to: miastenia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz enzymów wątrobowych (0,4 %).

Najczęstsze efekty uboczne (≥ 2 % w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach (n = 8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), artrealgia (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

Do innych niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań placebo-kontrolowanych należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru samopoczucia, gorączka.

Zaburzenia układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczalność mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia.

Zaburzenia układu nerwowego: koszmary sennne.

Zaburzenia układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: pokrzywka.

Zaburzenia narządu wzroku: zamazanie widzenia, zaburzenia widzenia.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: szum w uszach.

Zaburzenia układu naczyniowego: zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego: leukocyturia.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania efektów ubocznych określano następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); rzadkie (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10000).

Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadkie: neuropatie obwodowe; częstość nieznana: miastenia gravis.

Zaburzenia narządu wzroku: częstość nieznana: miastenia oczna.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów, ból pleców; rzadkie: miopatia, mięsienie, rabdomioliza oraz czerwono-brązowe zabarwienie moczu.

Zaburzenia ogólne: rzadko: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadkie: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: rzadko: wysypka skórna, swędzenie, łysienie; rzadkie: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrodermit, reakcja lichenoidna wywołana lekiem.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: często: ból w gardle i krtani.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: rzadkie: trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadkie: anafilaksja.

Zaburzenia narządu wzrocu: rzadko: zamazanie widzenia.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; rzadko: dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabe, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekraczające ULN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi przekraczający ULN więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w badaniach klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę stwierdzono poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie.

Efekty uboczne występujące podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu, podwyższenie aktywności transaminaz surowicy krwi (o charakterze zależnym od dawki i odwracalnym u wszystkich pacjentów), wzrost aktywności kinazy kreatynowej surowicy krwi, cukrzyca.

Doświadczenie po rejestracji

Podczas stosowania po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach pochodzą z systemu dobrowolnego zgłaszania w populacji nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem atorwastatyną i zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrodermit), rabdomioliza, mięsienie, zwiększona zmęczalność, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa oraz zapalenie trzustki.

Rzadko zgłaszano przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko zgłaszano doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (np. częściowa utrata pamięci, zapominanie, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zaobserwowano przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie reakcje nie były poważne i były odwracalne po odstawieniu statyn, z różnym czasem od początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana czasu trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska jak zaburzenia funkcji seksualnej; rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe efekty uboczne.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: szum w uszach.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artrealgia, ból pleców, zespół toczeń, zerwanie mięśnia.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór samopoczucia, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alanino-aminotransferazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Populacja pediatryczna

Dzieci i młodzież w wieku od 10 do 17 lat otrzymujące atorwastatynę miały profil doświadczeń związanym z efektami ubocznymi ogólnie podobny do profilu pacjentów otrzymujących placebo. W trzyletnim badaniu, opartym na ocenie ogólnego rozwoju według skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i masy ciała, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na ogólny i seksualny rozwój. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów pediatrycznych był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa atorwastatyny u dorosłych pacjentów.

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego obejmuje dane dotyczące bezpieczeństwa 520 pacjentów pediatrycznych otrzymujących atorwastatynę, w tym 7 pacjentów w wieku do 6 lat, 121 pacjentów w wieku od 6 do 9 lat oraz 392 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, typ i nasilenie efektów ubocznych u dzieci są podobne jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy za pośrednictwem strony: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w pasku blisterowym; po 3, 6 lub 9 pasków w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.