Aspiroza®

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leczniczego leku Aspiroza®

Skład:

substancje czynne: rosuvastatyna, acetylosalicylowy kwas;

1 kapsułka o mocy 5 mg/100 mg zawiera dwie tabletki:

– 1 tabletę rosuvastatyny 5 mg (w postaci wapniowego rosuvastatyny 5,2 mg) oraz 1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 100 mg;

1 kapsułka o mocy 10 mg/100 mg zawiera dwie tabletki:

– 1 tabletę rosuvastatyny 10 mg (w postaci wapniowego rosuvastatyny 10,4 mg) oraz 1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 100 mg;

1 kapsułka o mocy 20 mg/100 mg zawiera trzy tabletki:

– 2 tabletki rosuvastatyny po 10 mg każda (w postaci wapniowego rosuvastatyny po 10,4 mg każda, razem zawierające 20 mg rosuvastatyny w postaci wapniowego rosuvastatyny 20,8 mg) oraz 1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 100 mg;

pomocnicze substancje:

dla tabletu pokrytego warstwą filmową rosuvastatyny: laktoza jednowodna (typ 100), celuloza mikrokryształyczna (typ 102), celuloza mikrokryształyczna (typ 112), tlenek magnezu lekki, krosplawidon (typ A), dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny, stearynian magnezu (typ 50);

warstwa filmowa: częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu, talk, tlenek żelaza żółty, lecytyna (soja), tlenek żelaza czerwony, żelatyna ksantanowa, tlenek żelaza czarny;

dla tabletu kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształyczna (typ 102), skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny, kwas stearynowy;

kapsułka twarda: żelatyna, dwutlenek tytanu, indygo-FD&C niebieski 2, tlenek żelaza żółty.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne fizykochemiczne właściwości:

Kapsułki o mocy 5 mg/100 mg:

twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 2; pokrywka: nieprzeÅşroczysta, ciemnozielona; korpus: nieprzeÅşroczysty, biały.

Każda kapsułka zawiera dwie tabletki:

• tabletka rosuvastatyny 5 mg: tabletka o kształcie okrągłym z powierzchnią dwuwypukłą, pokryta warstwą filmową brązowego koloru;
• tabletka kwasu acetylosalicylowego 100 mg: owalna dwuwypukła tabletka biała lub prawie biała.

Kapsułki o mocy 10 mg/100 mg:

twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 1; pokrywka: nieprzeÅşroczysta, jasnozielona, z czarnym napisem «RSV 10»; korpus: nieprzeÅşroczysty, biały, z czarnym napisem «ASA 100».

Każda kapsułka zawiera dwie tabletki:

• tabletka rosuvastatyny 10 mg: tabletka o kształcie okrągłym z powierzchnią dwuwypukłą, pokryta warstwą filmową brązowego koloru;
• tabletka kwasu acetylosalicylowego 100 mg: owalna dwuwypukła tabletka biała lub prawie biała.

Kapsułki o mocy 20 mg/100 mg:

twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 0; pokrywka: nieprzeÅşroczysta, zielona, z czarnym napisem «RSV 20»; korpus: nieprzeÅşroczysty, biały, z czarnym napisem «ASA 100».

Każda kapsułka zawiera trzy tabletki:

• dwie tabletki rosuvastatyny 20 mg razem (po 10 mg każda): tabletki o kształcie okrągłym z powierzchnią dwuwypukłą, pokryte warstwą filmową brązowego koloru;
• tabletka kwasu acetylosalicylowego 100 mg: owalna dwuwypukła tabletka biała lub prawie biała.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory HMG-CoA reduktazy, inne kombinacje. Rosuvastatyna i kwas acetylosalicylowy. Kod ATC C10BX05

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Rosuwastatyna.

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji i przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonan, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania roswastatyny jest wątroba – narząd docelowy w redukcji poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek VLDL i LDL.

Lek zmniejsza podwyższony poziom cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i trójglicerydów (TG), a także zwiększa poziom cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Ponadto zmniejsza poziom apolipoproteiny B (apoB), Ch-nie-HDL, Ch-VLDL, TG-VLDL oraz zwiększa poziom apolipoproteiny A-1 (apoA-I) – odpowiednie dane przedstawiono w tabeli 1.

Lek zmniejsza również stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity Ch/Ch-HDL, Ch-nie-HDL/Ch-HDL oraz stosunek apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemia typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kwas acetylosalicylowy.

Działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (ASA) wynika z blokady syntezy tromboksanu A2 w płytkach krwi (prostaglandyny stymulującej agregację płytek krwi i powodującej zwężenie naczyń). Ponieważ nawet niewielkie dawki ASA są wchłaniane, wszystkie krążące płytki krwi w trakcie przepływu z przewodu pokarmowego do wątroby są nieodwracalnie hamowane w przedwątrobowych naczyniach krwionośnych mezenterialnych.

Efekt ten jest trwały i zazwyczaj utrzymuje się przez cały 8-dniowy okres życia płytek krwi.

Jednocześnie stężenia ASA w trakcie krążenia pozaposthepatycznego jedynie nieznacznie hamują cyklooksygenazę śródbłonka, odpowiedzialną za syntezę prostacykliny (prostaglandyny hamującej agregację płytek krwi, ale wykazującej działanie rozszerzające naczynia). Działanie to jest tymczasowe. Funkcja płytek krwi odpowiedzialna za hemostazę nie ulega istotnej zmianie.

Po usunięciu ASA z krwi, komórki śródbłonka ponownie syntetyzują prostacyklinę. W rezultacie pojedyncza, niska dawka dobową ASA (< 100 mg/dzień) hamuje tromboksan A2 w płytkach krwi, nie wpływając istotnie na syntezę prostacykliny.

Farmakokinetyka.

Rosuwastatyna.

Wchłanianie. Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnej dawce. Bezpośrednia biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład. Rosuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm. Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, CYP3A4 oraz CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-desmetylowy i laktonowy metabolit. N-desmetylowy metabolit jest o około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, a metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie. Oколо 90 % dawki rosuwastatyny wydawane jest w niezmienionej postaci z kałem (łącznie wchłonięta i niewchłonięta substancja czynna), reszta wydawana jest z moczem. Z moczem wydawane jest około 5 % w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie wzrasta przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu leku z osocza krwi wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się przy udziale białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa istotną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Linowość. Narażenie systemowe na rosuwastatynę wzrasta proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie.

Grupy specjalne.

Wiek i płeć. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.

Rasa. Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax były około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian (Indusów) medianowe wartości AUC i Cmax były podwyższone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Naruszenie funkcji nerek. W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego u osób z niewydolnością nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. U osób z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były 3 razy, a poziomy metabolitu N-desmetylowego 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby. W badaniu chorych z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono objawów zwiększonego narażenia na rosuwastatynę u pacjentów, których stan oceniano na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, narażenie systemowe było co najmniej dwukrotnie wyższe niż u pacjentów z niższymi wynikami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów, których stan oceniany jest na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny. Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się przy udziale białek transportowych OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego narażenia na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA narażenie na rosuwastatynę (AUC) jest podwyższone w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku.

Kwas acetylosalicylowy.

Wchłanianie. Po przyjęciu doustnym ASA szybko wchłania się z proksymalnej części jelita cienkiego, jednak podczas procesu wchłaniania znaczna część dawki ulega hydrolizie w ścianie żołądka. Szczytowe stężenie w osoczu krwi osiągane jest po 0,5–2 godzinach. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość, ale nie stopień wchłaniania ASA. Podczas i po absorpcji ASA przekształca się w główny aktywny metabolit – kwas salicylowy.

Rozkład. Objętość rozkładu ASA wynosi około 0,20 l/kg masy ciała. Kwas salicylowy wiąże się z białkami osocza krwi w 90 % (głównie z albuminą).

Kwas salicylowy powoli przenika do płynu stawowego i płynu w stawach, przenika przez łożysko i wydobywa się do mleka matki.

Metabolizm. Kwas salicylowy, powstający w wyniku hydrolizy ASA, ma krótki okres półtrwania wynoszący około 15–20 minut.

Kwas salicylowy jest następnie przekształcany w koniugaty glicyny i kwasu glukuronowego, a niewielka część ulega utlenieniu do kwasu gentyzynowego.

Przy wyższych dawkach terapeutycznych potencjał metaboliczny kwasu salicylowego wzrasta, a farmakokinetyka staje się nieliniowa. Powoduje to wydłużenie pozornego okresu półtrwania kwasu salicylowego z kilku godzin do około 24 godzin.

Wydalanie. ASA jest prawie całkowicie wydalana przez nerki w postaci kwasu salicylowego (około 10 %), kwasu salicylowomoczowego (około 75 %) oraz koniugatów kwasu salicylowomoczowego (około 10 %). Kanalikowa resorpcja kwasu salicylowego zależy od pH. Gdy mocz jest zasadowy, odsetek niezmienionego kwasu salicylowego w wydalonej moczu może wzrosnąć z około 10 % do około 80 %.

Dane przedkliniczne.

Profil bezpieczeństwa ASA jest dobrze udokumentowany. W badaniach na zwierzętach salicylany powodowały uszkodzenia nerek bez innych organicznych zmian narządowych. ASA została wystarczająco przebadana pod względem mutagenności i kancerogenności; nie stwierdzono istotnych dowodów właściwości mutagennych ani rakotwórczych. Salicylany wykazywały działanie embryotoksyczne i teratogenne w badaniach na różnych gatunkach zwierząt (np. wady serca i kości, gastroschizja).

Opisywano przypadki zaburzeń implantacji, działania embryotoksycznego i fetotoksycznego oraz wpływu na zdolność dziecka do nauki po działaniu prenatalnym salicylanów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lekarstwo przeznaczone jest do wtórnej profilaktyki powikłań sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów, u których stan jest odpowiednio kontrolowany przy stosowaniu rosuwastatyny i kwasu acetylosalicylowego w dawkach odpowiadających dawkom tej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Związane z kombinacją substancji czynnych.

• Podwyższona wrażliwość na rosuwastatynę, salicylany, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) lub którąkolwiek z substancji pomocniczych lekarstwa.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Okres ciąży i karmienia piersią. Stosowanie przeciwwskazane jest również kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Związane z rosuwastatyną:

• Aktywne choroby wątroby, w tym niejasne, trwałe podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy oraz każde podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy przekraczające trzykrotnie górną granicę normy.
• Miopatia. Dawka 40 mg przeciwwskazana jest pacjentom z predyspozycją do miopatii/rozpadu mięśni (rabdomiolizy). Do czynników ryzyka należą:
  • umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny (KK) < 60 ml/min);
  • niedoczynność tarczycy;
  • osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni dziedzicznych;
  • wywiad o miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
  • nadużywanie alkoholu;
  • sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia lekarstwa w osoczu;
  • przynależność do rasy mongoloidalnej. Pacjentom rasy mongoloidalnej przeciwwskazane jest stosowanie dawki rosuwastatyny 40 mg;
  • jednoczesne stosowanie fibratów.
• Jednoczesne leczenie sofosbuwirem, welpataswirem, woxilaprevirem lub cyklosporyną.

Związane z kwasem acetylosalicylowym:

• Astma, katar nosa, polipy nosa w wywiadzie; przeciwwskazane u pacjentów z wywiadem mastocytozy, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym szok cyrkulacyjny z rumieniem, obniżeniem ciśnienia, tachykardią i wymiotami).
• Ostra lub nawrotowa choroba wrzodowa żołądka i/lub krwawienie przewodu pokarmowego w wywiadzie, inne rodzaje krwawień, w tym krwawienie do mózgu.
• Diateza krwotoczna, zaburzenia krzepliwości, takie jak hemofilia i trombocytopenia.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Ciężka niewydolność serca.
• Podagra.
• Kombinacja z metotreksatem w dawce 15 mg/tydzień lub więcej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekarstwami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekarstwami i inne rodzaje interakcji.

Rosuwastatyna.

Wpływ współlekujących lekarstw na rosuwastatynę.

Inhibitory białek transportowych. Rosuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w szczególności wątrobowego białka transportowego wychwytu OATP1B1 oraz białka eflluksowego BCRP. Jednoczesne stosowanie lekarstwa Aspiroza® z lekarstwami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, tabela 2).

Cyklosporyna. W okresie jednoczesnego stosowania wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Lekarstwo jest przeciwwskazane pacjentom stosującym jednocześnie cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy. Choć dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać AUC rosuwastatyny (patrz tabela 2). Na przykład w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i lekarstwa kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie lekarstwa z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki lekarstwa, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost AUC rosuwastatyny (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające stężenie lipidów. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryl, inne fibryty, leki obniżające stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) oraz niacyna (kwas nikotynowy) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są oddzielnie. Dawka rosuwastatyny 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymib. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 razy (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibem, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lekarstwa przeciwwrzucowe. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z zawiesinami przeciwwrzucowymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy lekarstwa przeciwwrzucowe były stosowane 2 godziny po przyjęciu rosuwastatyny. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może wynikać ze zwiększonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekarstwami wynikających z metabolizmu zależnego od P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz także tabela 2).

W razie potrzeby stosowania lekarstwa Aspiroza® z innymi lekarstwami zdolnymi do zwiększania ekspozycji na rosuwastatynę, dawkę lekarstwa należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lekarstwo (AUC) wzrośnie około dwukrotnie lub więcej, należy rozpocząć stosowanie lekarstwa Aspiroza® od dawki 5 mg/100 mg raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę lekarstwa Aspiroza® należy skorygować tak, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dzień bez stosowania lekarstw oddziałujących; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuwastatyny wyniesie 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 razy), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (zwiększenie 3,1 razy).

Tabela 2

Wpływ współlekujących lekarstw na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wartości)

Wpływ rosuwastatyny na inne leki.

Antagoniści witaminy K. Jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, na początku leczenia lekiem Aspiroza® lub po zwiększeniu jego dawki u pacjentów stosujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warczarynę lub inny koagulant kumarynowy) może dojść do podwyższenia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie stosowania leku lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zaleca się odpowiednie monitorowanie wartości INR zarówno na początku leczenia rosuwastatyną, jak i po przerwaniu lub dalszej zmianie dawki.

Antykoncepcja doustna/hormonalna terapia zastępcza (HTZ). Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgetrzelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie podwyższenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie stosujących rosuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana przez kobiety w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki.

Digoksyna. Według danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na digoksynę.

Kwas fuzydowy. Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego w formie systemowej z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów stosujących tę kombinację. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego w formie systemowej jest konieczne, leczenie Aspirozą® należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym (patrz również sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy.

Stosowanie kilku inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak kwas acetylosalicylowy (KAS), NSAID, tyklopidyna, klopidogrel, tyrofibat, eptifibatyd, zwiększa ryzyko krwawienia, podobnie jak ich połączenie z heparyną i jej pochodnymi (hirudyna, fondaparynuksu), doustnymi antykoagulantami i lekami trombolitycznymi. U pacjentów, u których planuje się terapię trombolityczną, należy regularnie kontrolować parametry hemostazy kliniczne i biologiczne.

Przeciwwskazane kombinacje.

W przypadku stosowania KAS z metotreksatem w dawkach 15 mg/tydzień i więcej zwiększa się hematotoksyczność metotreksatu (z powodu obniżenia klirensu nerkowego metotreksatu przez leki przeciwzapalne i wypieranie metotreksatu z wiązania z białkami osocza przez salicylany) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kombinacje niezalecane.

• Środki urikozuryczne (np. benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon): ze względu na obniżoną skuteczność wynikającą z konkurencyjnego wpływu na wydalanie kwasu moczowego przez kanaliki nerkowe jednoczesne stosowanie KAS z lekami urikozurycznymi nie jest zalecane.
• W przypadku jednoczesnego stosowania z KAS dochodzi do podwyższenia stężenia fenytoiny i walproianu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem walproinowym KAS wypiera go z wiązania z białkami osocza, zmniejszając jego metabolizm. W wyniku tego stężenia walproianu we krwi wzrastają, co prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych z objawami zatrucia, takimi jak drżenie, niystagmus, ataksja i zmiany osobowości.
• Mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne między selektywnymi inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny a KAS, co zwiększa ryzyko krwawienia w wyniku działania synergistycznego.
• W przypadku jednoczesnego stosowania z KAS dochodzi do podwyższenia stężenia w osoczu digoksyny z powodu obniżenia wydalania nerkowego.
• W przypadku jednoczesnego stosowania z KAS środków przeciwdiabetycznych (np. insulina, pochodne sulfonowych) możliwe jest obniżenie poziomu cukru we krwi.

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością.

• Środki moczopędne w połączeniu z wysokimi dawkami KAS: obniżenie działania środków moczopędnych. Istnieje ryzyko ostrej niewydolności nerek z powodu zmniejszenia szybkości filtracji kłębuszkowej, jako skutek obniżenia syntezy prostaglandyn w nerkach. Obniżenie skuteczności może być spowodowane antagonistami aldosteronu (spironolakton, kanrenoat potasu) lub moczopędnymi pętlowymi (np. furosemidem). Na początku leczenia pacjenci powinni spożywać odpowiednią ilość płynów; należy kontrolować funkcję nerek.
• Systemowe glikokortykosteroidy: zwiększone ryzyko wrzodów żołądka i jelit oraz krwawień. Obniżenie poziomu salicylanów we krwi podczas terapii kortykosteroidami, ryzyko przedawkowania salicylanów po zakończeniu terapii glikokortykosteroidami.
• Metotreksat w dawkach mniejszych niż 15 mg/tydzień: jednoczesne stosowanie metotreksatu i KAS zwiększa hematotoksyczność metotreksatu poprzez zmniejszenie klirensu nerkowego metotreksatu przez kwas acetylosalicylowy. W pierwszych tygodniach stosowania terapii skojarzonej należy kontrolować tygodniowy morfologię krwi. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie nawet przy niewielkiej niewydolności nerek, a także u pacjentów w podeszłym wieku.
• Heparyna: u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują KAS i heparynę w dawkach terapeutycznych, a także u pacjentów w podeszłym wieku, zwiększa się ryzyko krwawienia. Przy stosowaniu łącznie należy dokładnie monitorować międzynarodowy znormalizowany stosunek, częściowy czas tromboplastynowy (APTT) i/lub czas krwawienia.

Kombinacje, wobec których należy zachować ostrożność.

• Inne antykoagulany (pochodne kumaryny, dawki profilaktyczne heparyny), inne antyagreganty oraz inne leki trombolityczne: zwiększone ryzyko krwawienia.
• NSAID: zwiększone ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, wystąpienia krwawienia i wydłużenia czasu krwawienia.
• Jednoczesne stosowanie z NSAID, takimi jak ibuprofen lub naproksen, może osłabiać nieodwracalne hamowanie agregacji płytek krwi przez kwas acetylosalicylowy. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Leczenie ibuprofenem lub naproksenem pacjentów z ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego może ograniczać działanie kardioprotekcyjne KAS (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).
• Metamizol może zmniejszać działanie kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi przy jednoczesnym przyjmowaniu. Dlatego metamizol należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w celu kardioprotekcji.
• Środki przeciwwysiętkowe mogą zwiększać wydalanie KAS przez nerki, alkalinizując mocz.
• Alkohol: zwiększone ryzyko wrzodów przewodu pokarmowego i krwawień, wydłużenie czasu krwawienia.
• Środki przeciwnadciśnieniowe (inhibitory ACE i β-blokery): w przypadku jednoczesnego stosowania Aspirozy® i wymienionych leków zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjenta i korygowanie dawki w razie potrzeby.
• Wzmożenie działania barbituranów, litu, sulfonamidów i trójjodotyroniny.
• Wydłużenie okresu półtrwania penicyliny we krwi.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Rosuwastatyna.

Wpływ na nerki.

Zaburzenia w wydalaniu białka z moczem, wykrywane za pomocą pasków testowych, głównie o pochodzeniu kanalikowym, obserwowano u pacjentów leczonych wysokimi dawkami rosuwastatyny, szczególnie 40 mg, a w większości przypadków były one tymczasowe lub przerywane. Zjawisko to nie stanowiło zwiastuna ostrej ani postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość występowania poważnych działań niepożądanych ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych była wyższa przy stosowaniu dawki rosuwastatyny 40 mg. W takich przypadkach należy regularnie kontrolować funkcję nerek u pacjenta.

Miażdżyca (miastenia gravis).

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny mogą wywoływać de novo lub nasilać istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku Aspiroza®. Opisywano nawroty po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Wpływ na mięśnie szkieletowe.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak: bóle mięśni (mialgia), miopatia, rzadziej – rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę, szczególnie w dawkach przekraczających 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Ze względu na możliwość wystąpienia farmakodynamicznej interakcji, taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstotliwość występowania rabdomiolizy związanych ze stosowaniem rosuwastatyny jest wyższa przy dawce 40 mg.

Oznaczenie stężenia kreatynofosfokinazy (CK).

Poziom CK nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe stężenie CK jest znacznie podwyższone > 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach. Jeśli wynik powtórnego oznaczenia potwierdza, że wyjściowa wartość CK przekracza 5-krotnie GGN, leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Przed rozpoczęciem leczenia.

Aspiroza®, podobnie jak inne leki zawierające inhibitory HMG-CoA-reduktazy, powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów skłonnych do wystąpienia miopatii/rabdomiolizy. Do czynników zwiększających ryzyko należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni o podłożu genetycznym;
• wywiad o miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje mogące prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe stężenie CK jest znacznie podwyższone (> 5 × GGN), leczenie nie powinno być rozpoczynane.

W trakcie leczenia.

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej przyczynie, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedoboru sił lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć stężenie CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (> 5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom CK ≤ 5 × GGN). Po ustąpięciu objawów i powrocie stężenia CK do normy można wznowić terapię lekiem Aspiroza® lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej skutecznej dawce i pod ścisłą kontrolą lekarską. Regularne monitorowanie poziomu CK u pacjentów bez objawów nie jest konieczne. Bardzo rzadko opisywano przypadki immunozależnej miopatii nekrotycznej podczas lub po leczeniu statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi immunozależnej miopatii nekrotycznej są osłabienie mięśni proksymalnych oraz podwyższone stężenie CK w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Nie ma dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe w wyniku kombinacji rosuwastatyny z innymi lekami. Jednak częstotliwość występowania mięsini i miopatii wzrastała u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania leku Aspiroza® w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści płynące z dalszej poprawy poziomu lipidów przy stosowaniu leku w połączeniu z fibratami lub niacyną należy dokładnie porównać z potencjalnymi ryzykami związanymi z takimi kombinacjami. Dawka rosuwastatyny 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Aspiroza® nie powinna być stosowana łącznie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fuzydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego jest uznawane za konieczne z powodów życiowych, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów przyjmujących kwas fuzydowy w połączeniu ze statynami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową interwencję medyczną, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości bólowej. Lecenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe działanie systemowe kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie Aspirozy® i kwasu fuzydowego jest możliwe wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską.

Aspiroza® nie powinna być stosowana u pacjentów z ostrymi, poważnymi stanami, które wskazują na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawkowe).

Wpływ na wątrobę.

Podobnie jak inne leki zawierające inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Aspiroza® należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby. Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli stężenie transaminaz w surowicy przekracza trzykrotnie górną granicę normy. Częstotliwość występowania poważnych zaburzeń ze strony wątroby (głównie podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych) jest wyższa przy stosowaniu dawki rosuwastatyny 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową przed rozpoczęciem terapii lekiem Aspiroza®.

Rzadko opisywano przypadki śmiertelne lub nieśmiertelne niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rosuwastatynę. Jeśli podczas leczenia rosuwastatyną rozwija się ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać stosowanie rosuwastatyny. Jeśli nie wykryje się innych przyczyn, nie należy wznowić leczenia Aspirozą®.

Przynależność rasowa.

Badania farmakokinetyki wskazują na około dwukrotnie większe nasycenie u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy.

Zauważono zwiększone stężenie rosuwastatyny w organizmie u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów dzięki lekowi Aspiroza® u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmują inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny we krwi na początku terapii oraz przy zwiększaniu dawki leku u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka Aspirozy® nie została skorygowana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba śródmiążynowa płuc.

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, opisywano rzadkie przypadki choroby śródmiążynowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiążynowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca.

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków mogą podnosić poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą leczenia. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka powikłań naczyniowych przy stosowaniu statyn są większe niż to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość występowania cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo w granicach 5,6–6,9 mmol/l.

Dzieci. Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI oraz wtórnych cech dojrzewania seksualnego wg Tanner u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne. W badaniach u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie, podwyższenie stężenia CK > 10 × GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej niż u dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nie stosować leku u dzieci (do 18 roku życia) (patrz sekcja „Dzieci”).

Kwas acetylosalicylowy.

Jednoczesne stosowanie leku Aspiroza® z lekami przeciwkrzepliwymi lub innymi lekami wpływającymi na hemostazę (np. warfaryną, lekami trombolitycznymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwzapalnymi oraz selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny) nie jest zalecane, chyba że istnieje pilna konieczność, ponieważ zwiększają one ryzyko krwawienia. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, konieczna jest częsta kontrola INR. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności zwracania uwagi na objawy krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego.

Nadwrażliwość na leki przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwreumatyczne oraz alergia na inne substancje. Należy również dokładnie monitorować stan pacjentów z reakcjami alergicznymi (np. wysypka, świąd lub pokrzywka), astmą, polinozą, obrzękiem błony śluzowej nosa (polipy nosowe) lub przewlekłymi chorobami układu oddechowego w wywiadzie.

Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, wrzodami żołądka i dwunastnicy w wywiadzie, przewlekłą lub nawracającą chorobą wrzodową lub krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie; przy występowaniu objawów przewlekłej dyspepsji żołądkowej lub dwunastniczej lub ich nawrotu; przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających ryzyko rozwoju wrzodów (np. kortykosteroidy doustne, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny oraz deferazyroks) należy unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) (może to powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka i krwawienie).

Pacjenci powinni informować lekarza o wszelkich nietypowych objawach krwawienia. Jeśli wystąpią krwawienia z przewodu pokarmowego lub wrzody, leczenie należy przerwać.

Pacjenci w starszym wieku należą do grupy ryzyka niepożądanych skutków leków niesteroidowych (NLPZ), w tym ASA, szczególnie krwawień i perforacji przewodu pokarmowego, które mogą być śmiertelne. Jeśli konieczna jest długotrwała terapia, pacjentów należy regularnie badać.

Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby (przeciwwskazanie w przypadku ciężkiej postaci), ponieważ ASA jest głównie metabolizowany w wątrobie. Testy funkcji wątroby należy regularnie wykonywać u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością wątroby.

W przypadku zaburzeń funkcji nerek lub krążenia krwi (np. patologia naczyń nerkowych, niewydolność serca, hipowolemia, duże operacje, sepsa lub znaczne utraty krwi) należy zachować ostrożność podczas leczenia, ponieważ ASA zwiększa również ryzyko zaburzeń funkcji nerek i ostrej niewydolności nerek.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ASA z lekami moczopędnymi, takimi jak benzbromaron, probenecyd, sulfinazopiron.

Leku nie zaleca się stosować podczas menoragii – może to nasilić krwawienie miesięczne.

Podczas zabiegów chirurgicznych (w tym stomatologicznych) stosowanie leków zawierających ASA zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia/wzmocnienia krwawienia spowodowanego przez hamowanie agregacji płytek. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania leczenia, które należy określić indywidualnie dla każdego przypadku, ale zazwyczaj wynosi ono tydzień.

ASA może sprzyjać rozwojowi zespołu Reya u dzieci. Zespół Reya to bardzo rzadka choroba, która dotyka mózgu i wątroby i może prowadzić do śmierci. Nie stosować leku u dzieci (do 18 roku życia).

U chorych z niedoborem glukozo-6-fosfodehydrogenazy ASA może powodować hemolizę lub anemię hemolityczną. Czynniki zwiększające ryzyko hemolizy obejmują wysokie dawki leku, gorączkę i ostry proces infekcyjny.

Jednoczesne spożywanie alkoholu z ASA zwiększa ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego. Pacjenci powinni być świadomi ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny i ASA z alkoholem, szczególnie przy długotrwałym lub dużym spożyciu alkoholu.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, takich jak ibuprofen lub naproksen, ponieważ mogą one zmniejszyć hamujący wpływ ASA na agregację płytek.

O rzadkich przypadkach poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, donoszono w związku ze stosowaniem ASA. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów klinicznych reakcji nadwrażliwości, w tym wysypki na skórze i błonach śluzowych.

W niskich dawkach ASA może zmniejszać wydalanie kwasu moczowego. Może to prowadzić do napadu podagry u podatnych pacjentów.

Ryzyko działania hipoglikemicznego z lekami sulfonylomocznymi i insulina może wzrosnąć przy stosowaniu ASA w nadmiernych dawkach.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ciąża.

Rosuwastatyna.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu mają istotny wpływ na rozwój płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści wynikające ze stosowania leku w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone.

Kwas acetylosalicylowy.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embrionalny/wewnątrzmaczny. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad serca i gastroschizy po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn na początku ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów prostaglandyn prowadzi do zwiększenia utraty przed- i poimplantacyjnych oraz śmierci embrionu/płodu. Ponadto zaobserwowano zwiększoną częstość ciężkich wad rozwojowych, w tym wad sercowo-naczyniowych, u zwierząt przyjmujących inhibitory prostaglandyn w okresie organogenezy.

Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą:

wpływać na płód poprzez:

• toksyczność sercowo-płucną (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia funkcji nerek z możliwym dalszym rozwojem niewydolności nerek z oligohydramnios;

wpływać na kobietę i płód poprzez:

• wydłużenie czasu krwawienia, działanie przeciwzakrzepowe, które może wystąpić nawet przy stosowaniu bardzo niskich dawek;
• hamowanie skurczów macicy i krwawienie u ciężarnej oraz wydłużenie czasu trwania porodu.

Z powyższych względów kwas acetylosalicylowy jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Karmienie piersią.

Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatyny do mleka matki.

Salicylany przenikają do mleka matki. Stężenia w mleku matki są równoważne lub nawet wyższe niż stężenia w osoczu krwi matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Kwas acetylosalicylowy nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami. Jednak ze względu na właściwości farmakodynamiczne leku mało prawdopodobne jest, aby Aspiroza® wpływała na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka leku Aspiroza® to 1 kapsułka dziennie. Lek można przyjmować w dowolnym czasie doba w trakcie posiłku. Kapsułki należy popijać dużą ilością płynu; nie należy ich miać, dzielić ani żuć.

Kombinowana stała dawka leku nie nadaje się do terapii wstępnej.

Przed przejściem na stałą kombinację stan pacjenta powinien być kontrolowany stabilnymi dawkami leków jednoskładnikowych stosowanych jednocześnie.

Dawkowanie Aspirozy**®** powinno być identyczne jak dawki rosuvastatyny i ASA stosowane wcześniej jako leki jednoskładnikowe w momencie przejścia.

Jeśli z jakichkolwiek powodów konieczna jest korekta dawki któregoś z aktywnych składników kombinacji (np. niedawno zdiagnozowana choroba związana z leczeniem, zmiana stanu pacjenta lub interakcje leków), należy ponownie stosować oddzielne składniki w celu ustalenia odpowiedniej dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Korekty dawki ze względu na wiek nie są wymagane.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Stosowanie Aspirozy**®** pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby korekta dawki nie jest wymagana.

Stosowanie Aspirozy**®** pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji lub aktywnymi chorobami wątroby jest przeciwwskazane.

Nie zaobserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuvastatynę u pacjentów z oceną wg skali Childa-Puga wynoszącą 7 lub mniej punktów. Jednak u osób z oceną 8 i 9 punktów wg skali Childa-Puga ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U takich pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z oceną powyżej 9 punktów wg skali Childa-Puga jest niedostępne.

Rasa.

U pacjentów z Azji zaobserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na rosuvastatynę.

Polimorfizm genetyczny.

Niektóre typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z takimi typami polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej leku Aspiroza®.

Stosowanie współbieżne.

Rosuvastatyna jest substancją podlegającą działaniu różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rosuvastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuvastatyny we krwi w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych i, jeśli to konieczne, tymczasowe przerwanie terapii lekiem. Jeśli uniknięcie współbieżnego stosowania tych leków z Aspirozą® jest niemożliwe, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z takim współistnieniem oraz odpowiednio dostosować dawkę leku Aspiroza® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wyższe dawki ASA zmniejszają pozytywny efekt rosuvastatyny, dlatego należy unikać dodatkowych dawek ASA.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kombinacji rosuvastatyna/ASA u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Nie stosować leku u dzieci (do 18. roku życia).

Przedawkowanie.

Rosuvastatyna.

Obecnie doświadczenie w leczeniu przedawkowania rosuvastatyny jest ograniczone; nie ma specyficznego leczenia, terapia jest objawowa.

Należy monitorować funkcje wątroby i poziom CK. Hemodializa jest nieskuteczna.

Kwas acetylosalicylowy.

Przedawkowanie mało prawdopodobne ze względu na niską zawartość ASA w Aspirozie**®**. Jednak zatrucie (przypadkowe przedawkowanie) u małych dzieci lub terapeutyczne przedawkowanie u osób starszych przy umiarkowanym zatruciu może objawiać się: zawrotami głowy, bólem głowy, szumem w uszach i zaburzeniami słuchu, dezorientacją oraz zaburzeniami przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból brzucha).

Ciężkie zatrucie ASA może mieć charakter zagrażający życiu: pojawiają się poważne zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej i nadwentylacja prowadzące do alkalozy oddechowej. Przytłumienie ośrodka oddechowego prowadzi do kwasicy oddechowej, a obecność salicylanów we krwi powoduje kwasicę metaboliczną.

Może również wystąpić: hipertermia, zwiększone potliwość, możliwe odwodnienie, niepokój, drgawki, halucynacje i hipoglikemia. Przytłumienie układu nerwowego może prowadzić do śpiączki, kolapsu sercowo-naczyniowego i zatrzymania oddechu.

Objawy przewlekłego zatrucia salicylanami są niemiespeczne (np. szumy w uszach, ból głowy, drażliwość, zwiększone potliwość, nadwentylacja) i dlatego mogą pozostać bez uwagi.

Objawy ciężkiego zatrucia mogą rozwijać się gwałtownie lub powoli, np. w ciągu 12–24 godzin po podaniu. Po doustnym podaniu dawki ASA do 150 mg/kg masy ciała możliwe jest rozwinięcie się zatrucia średniego stopnia, a przy dawce > 300 mg/kg masy ciała – ciężkiego stopnia.

Wchłanianie ASA może być opóźnione z powodu opóźnienia opróżniania żołądka lub powstawania kamieni żołądkowych.

Ciężkość stanu nie może być oceniona wyłącznie na podstawie stężenia salicylanów w osoczu. Należy przeprowadzić analizę gazów tętniczych (AGA), ponieważ terapia opiera się nie na poziomach salicylanów we krwi, ale na objawach klinicznych i AGA.

Leczenie.

Ze względu na stan zagrażający życiu w przypadku ciężkiego zatrucia należy natychmiast podjąć wszystkie niezbędne środki ostrożności: natychmiastową hospitalizację, zapobieganie lub zmniejszanie resorpcji poprzez podanie odpowiednich dawek węgla aktywnego w ciągu pierwszych 4 godzin (10-krotna ilość węgla aktywnego w stosunku do masy ASA); w przypadku ciężkiego zatrucia – przepłukanie żołądka lub endoskopowe usunięcie tabletek.

Odpowiednia kontrola i korekta elektrolitów. Stosowanie glukozy, wodorowęglanu sodu w wczesnych stadiach w celu korekty kwasicy i przyspieszenia wydalania (pH moczu > 8), poprawa diurezy, ochłodzenie w przypadku hipertermii, benzodiazepiny w przypadku drgawek.

Możliwy hemodializa w przypadku ciężkiego zatrucia (usuwanie ASA).

Opisano przypadki dekompensacji prowadzące do skutku śmiertelnego po intubacji. Dlatego, jeśli to możliwe, intubację należy przeprowadzić po rozpoczęciu alkalizacji, minimalizować czas apnei i obserwować utrzymanie nadwentylacji.

Niepożądane działania.

Wszystkie niepożądane działania podano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1 000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), rzadkie (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane działania związane z rosuvastatyną:

Niepożądane zjawiska obserwowane podczas stosowania rosuvastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe.

Ze strony narządów wzroku: częstość nieznana: miastenia oczna.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko: trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego: często: cukrzyca1.

Ze strony psychiki: częstość nieznana: depresja.

Ze strony układu nerwowego: często: ból głowy, zawroty głowy; rzadkie: polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana: neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: częstość nieznana: kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często: zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko: zapalenie trzustki; częstość nieznana: biegunka.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: rzadko: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych; rzadkie: żółtaczka, zapalenie wątroby4, 5.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko: swędzenie, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: mialgia; rzadko: miopatia (w tym miączak), rabdomioliza5, zespół podobny do toczenia, pęknięcie mięśnia; rzadkie: artalgia; częstość nieznana: zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane pęknięciami, immunozależna miopatia martwicza3.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadkie: hematuria2, 5.

Ze strony układu rozrodczego i funkcji gruczołów mlekowych: rzadkie: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia: często: osłabienie; częstość nieznana: obrzęk.

Niepożądane działania związane z kwasem acetylosalicylowym:

U pacjentów z ciężką niedobornością glukozo-6-fosfodehydrogenazy podczas stosowania ASA obserwowano hemolizę i anemię hemolityczną.

Z powodu działania przeciwzakrzepowego ASA zwiększa się ryzyko krwawień. Obserwowano krwawienia, takie jak krwawienia okołochirurgiczne, siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia układu moczowo-płciowego, krwawienia z dziąseł.

Rzadko lub bardzo rzadko obserwowano poważne krwawienia, takie jak krwawienia przewodu pokarmowego, udar krwotoczny, szczególnie u pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym i/lub w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych, co w pojedynczych przypadkach może zagrozić życiu.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: często: wydłużenie czasu krwawienia; rzadko: trombocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia, leukopenia, anemia aplastyczna, niedokrwistość z niedoboru żelaza6.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko: astma; bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości, takie jak reakcje skórne rumieniowe/egzematozne, pokrzywka, katar, zatkany nos, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, obniżenie ciśnienia tętniczego do stanu szoku; rzadkie: ciężkie reakcje skórne, w tym wielopostaciowe wypryski wysiękowe, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz8.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: rzadkie: hipoglikemia, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej; częstość nieznana: napady podagry.

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: rzadko: szumy w uszach, zaburzenia słuchu.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko: katar, duszność; bardzo rzadko: skurcz oskrzeli, napady astmy.

Ze strony układu nerwowego: rzadko: ból głowy, zawroty głowy, dezorientacja.

Ze strony przewodu pokarmowego: często: mikrokrwawienia6 (70 %), objawy żołądkowe (palenie, nudności, wymioty, ból brzucha), biegunka; rzadko: niestrawność, zapalenie przewodu pokarmowego, krwawienia przewodu pokarmowego6, owrzodzenia przewodu pokarmowego, które w bardzo rzadkich przypadkach mogą prowadzić do perforacji7.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: rzadko: dysfunkcja wątroby; zgłaszano rozwój zespołu Reya.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko: zaburzenia funkcji nerek; zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek.

Ze strony narządów wzroku: rzadko: zaburzenia wzroku.

1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstość niepożądanych działań ma tendencję do zależności od dawki.

2 Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowana u pacjentów stosujących rosuvastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u < 1 % pacjentów okresowo podczas stosowania rosuvastatyny w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3 % – przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub ustępowała spontanicznie przy kontynuacji terapii. Na podstawie badań klinicznych i obserwacji pogwarancyjnych, obecnie nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Podczas stosowania rosuvastatyny odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstość była niska.

3 Porażenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miączak), rzadziej – rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano podczas stosowania dowolnych dawek rosuvastatyny, ale częściej przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuvastatynę obserwowano zależne od dawki wzrost poziomów CK; w większości przypadków zjawisko było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziomy CK są podwyższone (> 5 × ULN), leczenie należy przerwać (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

4 Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn odnotowano następujące niepożądane zjawiska:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

5 Częstość zgłoszeń o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu dawki rosuvastatyny 40 mg.

6 Krwawienia mogą prowadzić do ostrej i przewlekłej anemii popołkrwotocznej/niedokrwistości z niedoboru żelaza (z powodu tzw. ukrytych mikrokrwawień) z odpowiednimi objawami laboratoryjnymi i klinicznymi, takimi jak osłabienie, bladość skóry, hipoperfuzja.

Niedokrwistość z niedoboru żelaza spowodowana utratą krwi w przewodzie pokarmowym może wystąpić po długotrwałym przyjmowaniu 100 mg ASA.

7 Zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak ogólne objawy i objawy niestrawności, ból w nadbrzuszu i ból brzucha; w pojedynczych przypadkach – zapalenie przewodu pokarmowego, zmiany erozyjno-owrzodzeniowe przewodu pokarmowego, które mogą w pojedynczych przypadkach prowadzić do krwawień przewodu pokarmowego i perforacji z odpowiednimi objawami laboratoryjnymi i klinicznymi.

8 Reakcje nadwrażliwości z odpowiednimi objawami laboratoryjnymi i klinicznymi obejmują stan astmatyczny, reakcje skórne łagodnego lub średniego stopnia, a także ze strony dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego, w tym takie objawy jak wysypka, obrzęk, swędzenie, niewydolność sercowo-oddechowa i bardzo rzadko – ciężkie reakcje, w tym szok anafilaktyczny.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku „korzyść/ryzyko” dla danego leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane działania poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blisterze; po 3 blistery w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne „Darница” Sp. z o.o.

Adres siedziby właściciela pozwolenia i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.

Producent. Adamed Pharma S.A.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Polska.