Asproza®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento AspiRosa®

Composición:

Principios activos: rosuvastatina, ácido acetilsalicílico;

1 cápsula de 5 mg/100 mg contiene dos comprimidos:

− 1 comprimido de rosuvastatina 5 mg (en forma de calcio rosuvastatina 5,2 mg) y 1 comprimido de ácido acetilsalicílico 100 mg;

1 cápsula de 10 mg/100 mg contiene dos comprimidos:

− 1 comprimido de rosuvastatina 10 mg (en forma de calcio rosuvastatina 10,4 mg) y 1 comprimido de ácido acetilsalicílico 100 mg;

1 cápsula de 20 mg/100 mg contiene tres comprimidos:

− 2 comprimidos de rosuvastatina 10 mg cada uno (en forma de calcio rosuvastatina 10,4 mg cada uno, que en conjunto contienen 20 mg de rosuvastatina en forma de calcio rosuvastatina 20,8 mg) y 1 comprimido de ácido acetilsalicílico 100 mg;

Excipientes:

para el comprimido recubierto con película de rosuvastatina: lactosa monohidrato (tipo 100), celulosa microcristalina (tipo 102), celulosa microcristalina (tipo 112), óxido de magnesio pesado, crospovidona (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio (tipo 50);

recubrimiento de película: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro amarillo, lecitina (soja), óxido de hierro rojo, goma xantana, óxido de hierro negro;

para el comprimido de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina (tipo 102), almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, ácido esteárico;

cápsula dura: gelatina, dióxido de titanio, índigo carmín-FD&C azul 2, óxido de hierro amarillo.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 5 mg/100 mg:

cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 2; tapa: opaca, de color verde oscuro; cuerpo: opaco, de color blanco.

Cada cápsula contiene dos comprimidos:

• comprimido de rosuvastatina 5 mg: comprimido redondo de superficie biconvexa, recubierto con una película de color marrón;
• comprimido de ácido acetilsalicílico 100 mg: comprimido ovalado biconvexo de color blanco o casi blanco.

Cápsulas de 10 mg/100 mg:

cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 1; tapa: opaca, de color verde claro, con la inscripción negra «RSV 10»; cuerpo: opaco, de color blanco, con la inscripción negra «ASA 100».

Cada cápsula contiene dos comprimidos:

• comprimido de rosuvastatina 10 mg: comprimido redondo de superficie biconvexa, recubierto con una película de color marrón;
• comprimido de ácido acetilsalicílico 100 mg: comprimido ovalado biconvexo de color blanco o casi blanco.

Cápsulas de 20 mg/100 mg:

cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 0; tapa: opaca, de color verde, con la inscripción negra «RSV 20»; cuerpo: opaco, de color blanco, con la inscripción negra «ASA 100».

Cada cápsula contiene tres comprimidos:

• dos comprimidos de rosuvastatina 20 mg en total (10 mg cada uno): comprimidos redondos de superficie biconvexa, recubiertos con una película de color marrón;
• comprimido de ácido acetilsalicílico 100 mg: comprimido ovalado biconvexo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones. Rosuvastatina y ácido acetilsalicílico. Código ATC C10BX05

Propiedades farmacodinámicas.

Rosuvastatina.

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal sitio de acción de la rosuvastatina, siendo este el órgano diana para la reducción de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, y suprime la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de VLDL y LDL.

El medicamento disminuye los niveles elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta el nivel de colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B (apoB), colesterol no-HDL, colesterol en VLDL, triglicéridos en VLDL, y aumenta el nivel de apolipoproteína A-I (apoA-I); los datos correspondientes se indican en la tabla 1.

El medicamento también reduce las relaciones C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, colesterol no-HDL/C-HDL y la relación apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

El efecto terapéutico se alcanza dentro de la primera semana tras iniciar el tratamiento, el 90 % del efecto máximo se logra tras 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza tras 4 semanas y continúa posteriormente.

Ácido acetilsalicílico.

El efecto antitrombótico del ácido acetilsalicílico (AAS) se debe a la inhibición de la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas (una prostaglandina que estimula la agregación plaquetaria y provoca la vasoconstricción). Dado que incluso pequeñas dosis de AAS son absorbidas, todas las plaquetas circulantes quedan inhibidas irreversiblemente en su paso desde el tracto gastrointestinal hasta el hígado, en los vasos sanguíneos mesentéricos prehepáticos.

El efecto es persistente y generalmente dura durante toda la vida de las plaquetas, que es de aproximadamente 8 días.

Al mismo tiempo, las concentraciones de AAS durante la circulación poshepática inhiben ligeramente la ciclooxigenasa del endotelio, responsable de la síntesis de prostaciclina (una prostaglandina que inhibe la agregación plaquetaria, pero que tiene un efecto vasodilatador). Este efecto es temporal. La función plaquetaria relacionada con la hemostasia no se altera significativamente.

Una vez que el AAS es eliminado de la sangre, las células endoteliales progenitoras vuelven a sintetizar prostaciclina. Como resultado, una dosis única diaria baja de AAS (< 100 mg/día) inhibe el tromboxano A2 en las plaquetas sin afectar significativamente la síntesis de prostaciclina.

Farmacocinética.

Rosuvastatina.

Absorción. La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

• Distribución.* La rosuvastatina se capta significativamente por el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 litros. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo. La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Estudios in vitro de metabolismo utilizando hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. El isoformas principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactónico. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, mientras que el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación. Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (la fracción absorbida y no absorbida del principio activo), el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semieliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento plasmático del fármaco es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad. La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes.

Edad y sexo. No se ha observado un impacto clínicamente relevante de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la observada en voluntarios adultos.

Raza. Los estudios farmacocinéticos han mostrado que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente el doble que en los europeos; en los indios, los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente relevantes entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteración de la función renal. En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia renal leve o moderada. En personas con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron tres veces más altas, y los niveles del metabolito N-desmetil nueve veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática. En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de mayor exposición a la rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético. La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, depende de las proteínas de transporte OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos genéticos en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de mayor exposición a la rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo (SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA), la exposición a la rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se requiere genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo utilizar una dosis diaria más baja del medicamento.

Ácido acetilsalicílico.

Absorción. Tras la administración oral, el AAS se absorbe rápidamente desde la porción proximal del intestino delgado, aunque durante el proceso de absorción una parte significativa de la dosis se hidroliza en la pared gástrica. El pico de concentración en plasma se alcanza entre 0,5 y 2 horas. La ingestión de alimentos reduce la velocidad, pero no el grado de absorción del AAS. Durante y tras la absorción, se transforma en su metabolito activo principal: el ácido salicílico.

• Distribución.* El volumen de distribución del AAS es de aproximadamente 0,20 l/kg de peso corporal. El ácido salicílico se une a las proteínas plasmáticas en un 90 % (principalmente a la albúmina).

El ácido salicílico penetra lentamente en el líquido sinovial y articular, atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

Metabolismo. El ácido salicílico, formado por hidrólisis del AAS, tiene un corto periodo de semieliminación de aproximadamente 15-20 minutos.

Posteriormente, el ácido salicílico se convierte en conjugados de glicina y ácido glucurónico, y una pequeña parte se oxida a ácido gentísico.

A dosis terapéuticas más altas, la capacidad metabólica del ácido salicílico se satura y la farmacocinética se vuelve no lineal. Esto aumenta el periodo de semieliminación aparente del ácido salicílico desde varias horas hasta aproximadamente 24 horas.

Eliminación. El AAS se elimina casi completamente por los riñones en forma de ácido salicílico (aproximadamente el 10 %), ácido salicilsalícico (aproximadamente el 75 %) y conjugados del ácido salicilsalícico (aproximadamente el 10 %). La reabsorción tubular del ácido salicílico depende del pH. Si la orina es alcalina, el porcentaje de ácido salicílico sin cambios en la orina excretada puede aumentar desde aproximadamente el 10 % hasta el 80 %.

Datos preclínicos.

El perfil de seguridad preclínico del AAS está bien documentado. En estudios en animales, los salicilatos provocaron lesión renal sin otros daños orgánicos. El AAS ha sido suficientemente estudiado en cuanto a mutagenicidad y carcinogenicidad; no se han encontrado pruebas relevantes de propiedades mutagénicas o carcinogénicas. Los salicilatos han mostrado efectos embriotóxicos y teratógenos en estudios en diferentes especies animales (por ejemplo, malformaciones cardíacas y óseas, gastrosquisis).

Se han notificado casos de alteraciones del implante, efectos embriotóxicos y fetotóxicos, así como efectos sobre la capacidad de aprendizaje del niño tras la exposición prenatal a salicilatos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para la prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares en pacientes adultos cuyo estado está adecuadamente controlado con rosuvastatina y ácido acetilsalicílico en dosis equivalentes a las de esta combinación.

Contraindicaciones.

Relacionadas con la combinación de principios activos.

• Hipersensibilidad al rosuvastatina, salicilatos, otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Embarazo y lactancia. También está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

Relacionadas con la rosuvastatina:

• Enfermedad hepática activa, incluyendo elevación persistente de origen desconocido de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas en sangre superior a 3 veces el límite superior normal.
• Miopatía. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:
  • alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina (ACr) < 60 ml/min);
  • hipotiroidismo;
  • antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
  • antecedentes de miotoxicidad durante el tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
  • abuso de alcohol;
  • situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
  • pertenencia a la raza mongoloide. Está contraindicada la dosis de 40 mg de rosuvastatina en pacientes de raza mongoloide;
  • tratamiento concomitante con fibratos.
• Tratamiento concomitante con sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir o ciclosporina.

Relacionadas con el ácido acetilsalicílico:

• Antecedentes de asma, rinitis, pólipos nasales; está contraindicado en pacientes con mastocitosis en anamnesis, en los que el ácido acetilsalicílico puede provocar reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con sofocos, hipotensión, taquicardia y vómitos).
• Úlcera péptica aguda o recurrente y/o hemorragia gastrointestinal en anamnesis, otros tipos de hemorragias, incluyendo hemorragia cerebrovascular.
• Diatesis hemorrágica, alteraciones de la coagulación, como hemofilia y trombocitopenia.
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia cardíaca congestiva grave.
• Gota.
• Combinación con metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Rosuvastatina.

Efecto de otros medicamentos sobre la rosuvastatina.

Inhibidores de proteínas transportadoras. La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, en particular del transportador hepático OATP1B1 y del transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante del medicamento AspiRosa® con fármacos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de empleo», tabla 2).

Ciclosporina. Durante el tratamiento concomitante, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (véase tabla 2). El medicamento está contraindicado en pacientes que reciben ciclosporina de forma concomitante (véase sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante no afectó la concentración de ciclosporina en plasma.

Inhibidores de proteasas. Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente el AUC de rosuvastatina (véase tabla 2). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante del medicamento con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede considerarse tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis del medicamento, teniendo en cuenta el aumento esperado del AUC de rosuvastatina (véanse las secciones «Precauciones de empleo», «Posología y forma de administración», tabla 2).

Gemfibriol y otros medicamentos hipolipemiantes. La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibriol provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (véase sección «Precauciones de empleo»).

De acuerdo con datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibriol, fenofibrato, otros fibratos, medicamentos hipolipemiantes (≥ 1 g/día) y niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden provocar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (véanse secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). En tales pacientes, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba. La administración concomitante de rosuvastatina a dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (véase sección «Precauciones de empleo»).

Medicamentos antiácidos. La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo las concentraciones de rosuvastatina en plasma en aproximadamente un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la importancia clínica de esta interacción.

Eritromicina. La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450. Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por tanto, no se espera interacción con medicamentos debido al metabolismo mediado por el P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (véase también tabla 2).

Cuando sea necesario administrar el medicamento AspiRosa® junto con otros medicamentos que puedan aumentar la exposición a rosuvastatina, debe ajustarse la dosis del medicamento. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, debe iniciarse el tratamiento con AspiRosa® a una dosis de 5 mg/100 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de AspiRosa® debe ajustarse de modo que la exposición esperada a rosuvastatina no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin otros medicamentos que interactúen; por ejemplo, al administrarse con gemfibriol, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de la exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Tabla 2

Efecto de otros medicamentos sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud)

Efecto de rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes.

Antagonistas de la vitamina K. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con el medicamento AspíRosa® o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento de la relación internacional normalizada (INR). La interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis puede provocar una disminución de la INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado de los valores de INR tanto al inicio del tratamiento con rosuvastatina como tras su interrupción o cualquier cambio posterior en la dosificación.

Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH). La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento de los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética del medicamento en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y TRH, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos.

Digoxina. Según datos de estudios especiales, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Ácido fusídico. No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no está aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. En pacientes para quienes se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con AspíRosa® durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico (véase también la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico.

La administración conjunta de varios inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como AAS, AINE, ticlopidina, clopidogrel, tirófiban, eptifibatida, aumenta el riesgo de hemorragia, al igual que su combinación con heparina y sus derivados (hirudina, fondaparinux), anticoagulantes orales y fibrinolíticos. Los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia deben controlarse regularmente en pacientes candidatos a terapia fibrinolítica.

Combinaciones contraindicadas.

Cuando se administra AAS junto con metotrexato en dosis de 15 mg/semana o superiores, aumenta la toxicidad hematológica del metotrexato (debido a la disminución del aclaramiento renal del metotrexato por agentes antiinflamatorios y al desplazamiento del metotrexato del enlace con proteínas plasmáticas por salicilatos) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Combinaciones no recomendadas.

• Medicamentos uricosúricos (por ejemplo, benzbromarona, probenecida, sulfipirazona): debido a la disminución de la eficacia como consecuencia de la acción competitiva en la excreción de ácido úrico a través de los túbulos renales, no se recomienda la administración concomitante de AAS con medicamentos uricosúricos.
• La administración concomitante con AAS provoca un aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína y valproato. Cuando se administra conjuntamente con ácido valproico, el AAS desplaza al ácido valproico del enlace con proteínas plasmáticas, reduciendo su metabolismo. Como consecuencia, aumentan los niveles plasmáticos de valproato, lo que puede provocar un incremento en la frecuencia de reacciones adversas con signos de intoxicación, tales como temblor, nistagmo, ataxia y alteraciones de la personalidad.
• Pueden producirse interacciones farmacodinámicas entre inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y el AAS, lo que aumenta el riesgo de hemorragia debido a un efecto sinérgico.
• La administración concomitante con AAS provoca un aumento de la concentración plasmática de digoxina debido a la disminución de la excreción renal.
• La administración concomitante con AAS de medicamentos antidiabéticos (por ejemplo, insulina, sulfonilureas) puede provocar una disminución del nivel de glucosa en sangre.

Combinaciones que deben usarse con precaución.

• Diuréticos en combinación con dosis altas de AAS: disminución del efecto diurético. Existe riesgo de insuficiencia renal aguda debido a la reducción de la velocidad de filtración glomerular, como consecuencia de la disminución de la síntesis de prostaglandinas renales. La disminución de la eficacia puede ser provocada por antagonistas de la aldosterona (espironolactona y canrenoato de potasio) o diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida). Al inicio del tratamiento, los pacientes deben consumir una cantidad adecuada de líquidos; debe controlarse la función renal.
• Corticosteroides sistémicos: aumento del riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias. Disminución de los niveles de salicilatos en sangre durante la terapia con corticosteroides; riesgo de sobredosis de salicilatos tras la interrupción del tratamiento con glucocorticosteroides.
• Metotrexato en dosis inferiores a 15 mg/semana: la administración concomitante de metotrexato y AAS aumenta la toxicidad hematológica del metotrexato debido a la reducción del aclaramiento renal del metotrexato por el ácido acetilsalicílico. Durante las primeras semanas de tratamiento combinado, debe controlarse semanalmente el análisis sanguíneo. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso incluso en caso de disfunción renal leve, así como en pacientes de edad avanzada.
• Heparina: en pacientes que toman simultáneamente AAS y heparina en dosis terapéuticas, así como en pacientes de edad avanzada, aumenta el riesgo de hemorragia. Con la administración conjunta, debe controlarse cuidadosamente la relación internacional normalizada (INR), el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y/o el tiempo de sangrado.

Combinaciones con advertencias.

• Otros anticoagulantes (derivados de cumarina, dosis profilácticas de heparina), otros antiagregantes y otros medicamentos fibrinolíticos: riesgo aumentado de hemorragia.
• AINE: riesgo aumentado de daño de la mucosa gastrointestinal, aparición de hemorragia y prolongación del tiempo de sangrado.
• La administración concomitante con AINE, tales como ibuprofeno o naproxeno, puede debilitar la inhibición irreversible de las plaquetas por el ácido acetilsalicílico. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida. El tratamiento con ibuprofeno o naproxeno en pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares puede limitar el efecto cardioprotector del AAS (véase la sección «Precauciones de uso»).
• El metamizol puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administra simultáneamente. Por lo tanto, el metamizol debe usarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de ácido acetilsalicílico para cardioprotección.
• Los antiácidos pueden aumentar la excreción renal del AAS, haciendo que la orina sea alcalina.
• Alcohol: aumento del riesgo de úlceras gastrointestinales y hemorragias, prolongación del tiempo de sangrado.
• Medicamentos antihipertensivos (inhibidores de la ECA y betabloqueadores): al administrar conjuntamente AspíRosa® con estos medicamentos, se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial del paciente y ajustar la dosis según sea necesario.
• Potenciación del efecto de barbitúricos, litio, sulfamidas y triiodotironina.
• Prolongación del período de semivida en plasma de penicilina.

Características de uso.

Rosuvastatina.

Efecto sobre los riñones.

Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de eventos adversos graves relacionados con los riñones en estudios poscomercialización fue mayor con la dosis de rosuvastatina de 40 mg. En tales casos, se debe controlar regularmente la función renal del paciente.

Miastenia gravis.

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se agravan los síntomas, se debe suspender el tratamiento con el medicamento AspiRosa®. Se han notificado recurrencias al reutilizar la misma o una estatina diferente.

Efecto sobre la musculatura esquelética.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina, especialmente en dosis superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina es mayor con la dosis de 40 mg.

Determinación del nivel de creatinfosfocinasa (CK).

El nivel de CK no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces por encima del límite superior normal [LSN]), se debe repetir el análisis entre 5 y 7 días. Si el resultado del análisis repetido confirma que el valor basal de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento.

AspiRosa®, como otros medicamentos que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• disfunción renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de mioxia tóxica con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan aumentar los niveles del medicamento en plasma (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse frente al beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento.

Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe medir el nivel de CK. El uso del medicamento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario (incluso si el nivel de CK ≤ 5 × LSN). Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede reiniciarse el tratamiento con AspiRosa® o con un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa a la dosis eficaz más baja y bajo estricta vigilancia. No se requiere control regular del nivel de CK en pacientes sin síntomas. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de esta miopatía incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente del nivel de CK en suero incluso tras la suspensión de la estatina.

No hay evidencia de un efecto aumentado sobre la musculatura esquelética con la combinación de rosuvastatina y otros medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozil, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozil aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA. Por lo tanto, no se recomienda usar el medicamento AspiRosa® en combinación con gemfibrozil. El beneficio adicional de modificar los niveles de lípidos con el medicamento en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con tales combinaciones. La dosis de rosuvastatina de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

AspiRosa® no debe usarse concomitantemente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. A los pacientes para quienes el uso sistémico de ácido fusídico se considere esencial, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluso con resultado fatal) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). A los pacientes se les debe aconsejar que busquen atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad muscular, dolor o sensibilidad. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera una acción sistémica prolongada de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, el uso concomitante de AspiRosa® y ácido fusídico solo es posible bajo estricta supervisión médica.

AspiRosa® no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones incontroladas).

Efecto sobre el hígado.

Como con otros productos que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa, AspiRosa® debe usarse con precaución en pacientes con consumo excesivo de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y nuevamente a los 3 meses. El uso del medicamento debe suspenderse o la dosis reducida si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de eventos graves relacionados con el hígado (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de rosuvastatina de 40 mg. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, se debe tratar primero la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con AspiRosa®.

Raramente se han notificado casos fatales o no fatales de insuficiencia hepática en pacientes que toman estatinas, incluyendo rosuvastatina. Si durante el tratamiento con rosuvastatina se desarrolla una lesión hepática grave con sintomatología clínica y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, se debe suspender inmediatamente el uso de rosuvastatina. Si no se identifican otras causas, no se debe reiniciar el tratamiento con AspiRosa®.

Pertenencia étnica.

Los estudios de farmacocinética indican un aumento de la exposición en pacientes de raza mongoloide aproximadamente dos veces mayor que en europeos (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de la proteasa.

Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina concomitantemente con diversos inhibidores de la proteasa combinados con ritonavir. Se debe considerar tanto el beneficio de la reducción de lípidos con AspiRosa® en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa como el riesgo potencial de aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con ciertos inhibidores de la proteasa si no se ajusta la dosis de AspiRosa® (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial.

Durante el uso de ciertas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender el uso de estatinas.

Diabetes mellitus.

Algunas evidencias indican que las estatinas, como clase, pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus pueden causar hiperglucemia que requiera tratamiento. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,0 mmol/l, índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las recomendaciones vigentes. En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pacientes pediátricos. La evaluación del crecimiento lineal (estatura), peso, IMC y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un periodo de 2 años. Tras 2 años de tratamiento investigado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC o maduración sexual. En estudios en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia elevación de CK > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).

No se debe usar el medicamento en niños (menores de 18 años) (véase la sección «Pacientes pediátricos»).

Ácido acetilsalicílico.

No se recomienda el uso concomitante del medicamento AspiRosa® con anticoagulantes u otros fármacos que alteren la hemostasia (por ejemplo, warfarina, trombolíticos y agentes antiplaquetarios, antiinflamatorios y antidepresivos ISRS), salvo que sea absolutamente necesario, ya que aumentan el riesgo de hemorragia. Si no puede evitarse el uso concomitante de estos medicamentos, se requiere un control frecuente del INR. Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de estar atentos a signos de hemorragia, especialmente en el tracto gastrointestinal.

Hipersensibilidad a analgésicos, antiinflamatorios, fármacos antirreumáticos, así como alergia a otras sustancias. También se debe vigilar cuidadosamente a pacientes con reacciones alérgicas (por ejemplo, erupciones, prurito o urticaria), asma, polinosis, edema de la mucosa nasal (pólipos nasales) o enfermedades respiratorias crónicas en anamnesis.

Se debe evitar el uso de AAS en pacientes con hipertensión arterial, úlceras gastrointestinales en anamnesis, enfermedad ulcerosa crónica o recurrente o hemorragias gastrointestinales en anamnesis; ante síntomas de dispepsia crónica gástrica o duodenal o su recurrencia; o con uso concomitante de fármacos que aumenten el riesgo de úlceras (como corticosteroides orales, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y deferazirox), ya que el AAS puede causar irritación de la mucosa gástrica y hemorragia.

Los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier síntoma inusual de hemorragia. Si ocurren hemorragias gastrointestinales o úlceras, el tratamiento debe suspenderse.

Los pacientes de edad avanzada están en grupo de riesgo de efectos adversos por AINEs, incluyendo AAS, especialmente hemorragias gastrointestinales y perforaciones, que pueden ser fatales. Si se requiere terapia prolongada, los pacientes deben ser examinados regularmente.

Debe usarse con precaución en pacientes con función hepática alterada (contraindicado en formas graves), ya que el AAS se metaboliza principalmente en el hígado. Las pruebas de función hepática deben realizarse regularmente en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Se requiere precaución en el tratamiento si el paciente presenta disfunción renal o alteraciones en la circulación cardiovascular (por ejemplo, patología vascular renal, insuficiencia cardíaca congestiva, hipovolemia, cirugías mayores, sepsis o pérdidas sanguíneas significativas), ya que el AAS también aumenta el riesgo de disfunción renal e insuficiencia renal aguda.

No se recomienda el uso concomitante de AAS con fármacos uricosúricos como benzbromarona, probenecid o sulfinpirazona.

No se recomienda el uso del medicamento durante la menorragia, ya que puede intensificar la hemorragia menstrual.

En intervenciones quirúrgicas (incluyendo odontológicas), el uso de fármacos que contienen AAS aumenta la probabilidad de aparición o agravamiento de hemorragia debido a la inhibición de la agregación plaquetaria. Se debe considerar la posibilidad de suspensión temporal del tratamiento, que debe determinarse caso por caso, pero generalmente una semana.

El AAS puede favorecer el desarrollo del síndrome de Reye en niños. El síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que afecta al cerebro y al hígado y puede causar muerte. No se debe usar el medicamento en niños (menores de 18 años).

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, el AAS puede causar hemólisis o anemia hemolítica. Los factores que aumentan el riesgo de hemólisis incluyen dosis altas del fármaco, fiebre y procesos infecciosos agudos.

El consumo de alcohol junto con AAS aumenta el riesgo de lesión gastrointestinal. Los pacientes deben conocer el riesgo de daño gastrointestinal y hemorragia al tomar rosuvastatina con AAS junto con alcohol, especialmente si el alcohol se consume durante largos periodos o en grandes cantidades.

Debe tenerse precaución con el uso concomitante de AINEs como ibuprofeno o naproxeno, ya que pueden reducir el efecto inhibitorio del AAS sobre la agregación plaquetaria.

Se han notificado raramente casos de reacciones adversas graves en la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, relacionadas con el uso de AAS. Se debe suspender el uso del medicamento ante cualquier signo clínico de reacción de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas y en membranas mucosas.

En dosis bajas, el AAS puede reducir la excreción de ácido úrico. Esto puede provocar un ataque de gota en pacientes predispuestos.

El riesgo de efecto hipoglucemiante con sulfonilureas e insulina puede aumentar con el uso de AAS en dosis excesivas.

Información importante sobre excipientes.

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Embarazo.

Rosuvastatina.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol influyen significativamente en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados.

Ácido acetilsalicílico.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo embrionario/fetal. Los datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas al inicio del embarazo.

Los estudios en animales mostraron que el uso de inhibidores de prostaglandinas provoca un aumento de pérdidas pre y postimplantación y muerte embrionaria/fetal. Además, se observó una mayor frecuencia de malformaciones graves, incluyendo defectos cardiovasculares, en animales que recibieron inhibidores de prostaglandinas durante la organogénesis.

Todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden:

afectar al feto mediante:

• toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
• disfunción renal con posible desarrollo posterior de insuficiencia renal con oligohidramnios;

afectar a la mujer y al feto mediante:

• prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
• inhibición de las contracciones uterinas y hemorragia en la embarazada, prolongando la duración del parto.

Por lo anterior, el ácido acetilsalicílico está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia.

No hay datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana.

Los salicilatos pasan a la leche materna. Las concentraciones en la leche materna son equivalentes o incluso superiores a las concentraciones en el plasma materno.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El ácido acetilsalicílico no afecta la capacidad para conducir vehículos ni manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que AspiRosa® afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con mecanismos, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada del medicamento AspiRosa® es de 1 cápsula al día. El medicamento puede tomarse en cualquier momento del día, con las comidas. Las cápsulas deben tomarse con abundante líquido; no deben triturarse, partirse ni masticarse.

La combinación fija en dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial.

Antes de pasar a la combinación fija, el estado del paciente debe estar controlado con dosis estables de los medicamentos de componente único que se administran simultáneamente.

La dosificación de AspiRosa® debe ser idéntica a las dosis de rosuvastatina y AAS que se estaban utilizando en forma de medicamentos de componente único en el momento del cambio.

Si por cualquier motivo se requiere un ajuste de la dosis de cualquiera de los principios activos de la combinación (por ejemplo, enfermedad recientemente diagnosticada relacionada con el tratamiento, cambio en el estado del paciente o interacción de medicamentos), se deben volver a utilizar los componentes individuales para establecer la dosis adecuada.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis en función de la edad.

Pacientes con alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada.

La administración de AspiRosa® está contraindicada en pacientes con alteración renal grave.

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada.

La administración de AspiRosa® está contraindicada en pacientes con alteración hepática grave o enfermedades hepáticas activas.

No se ha observado un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes con una puntuación en la escala de Child-Pugh de 7 o inferior. Sin embargo, en personas con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumenta (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con una puntuación superior a 9 en la escala de Child-Pugh.

Raza.

En pacientes de origen asiático se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina.

Polimorfismo genético.

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento de la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda a los pacientes con estos tipos de polimorfismo que utilicen una dosis diaria menor del medicamento AspiRosa®.

Uso concomitante.

La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (especialmente rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con AspiRosa®, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo de la combinación y ajustar adecuadamente la dosis de AspiRosa® (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis más altas de AAS reducen el efecto positivo de la rosuvastatina; por lo tanto, deben evitarse dosis adicionales de AAS.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de la combinación de rosuvastatina/AAS en niños (menores de 18 años).

No administrar el medicamento a niños (menores de 18 años).

Sobredosificación.

Rosuvastatina.

Hasta la fecha, la experiencia en el tratamiento de la sobredosificación con rosuvastatina es limitada; no existe tratamiento específico, la terapia es sintomática.

Debe controlarse la función hepática y los niveles de CPK. La hemodiálisis no es eficaz.

Ácido acetilsalicílico.

La sobredosificación es poco probable debido al bajo contenido de AAS en AspiRosa®. Sin embargo, la intoxicación (sobredosificación accidental) en niños muy pequeños o la sobredosificación terapéutica en personas mayores puede manifestarse con: mareo, dolor de cabeza, zumbido en los oídos y alteración auditiva, confusión mental y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor abdominal).

La intoxicación grave por AAS puede ser potencialmente mortal: se producen alteraciones graves del equilibrio ácido-base e hiperventilación, que conducen a alcalosis respiratoria. El ácido respiratorio surge por la depresión del centro respiratorio, además del ácido metabólico que aparece por la presencia de salicilatos en la sangre.

También pueden presentarse: hipertermia, sudoración excesiva, posible deshidratación, inquietud, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistema nervioso puede conducir al coma, colapso cardiovascular y paro respiratorio.

Los síntomas de intoxicación crónica por salicilatos son inespecíficos (por ejemplo, tinnitus, dolor de cabeza, irritabilidad, sudoración excesiva, hiperventilación) y, por lo tanto, pueden pasar desapercibidos.

Los síntomas de intoxicación grave pueden desarrollarse de forma aguda o lenta, por ejemplo, entre 12 y 24 horas después de la administración. Tras la administración oral de dosis de AAS de hasta 150 mg/kg de peso corporal, es posible el desarrollo de una intoxicación de grado moderado, y con dosis > 300 mg/kg de peso corporal, de grado grave.

La absorción de AAS puede retrasarse debido al retardo en el vaciamiento gástrico o a la formación de concreciones en el estómago.

La gravedad del estado no puede evaluarse únicamente por la concentración de salicilatos en plasma. Es necesario realizar un análisis de gases en sangre arterial (AGA), ya que la terapia se basa no en los niveles de salicilatos en sangre, sino en los síntomas clínicos y en el AGA.

Tratamiento.

Debido a los estados potencialmente mortales provocados por la intoxicación grave, deben adoptarse inmediatamente todas las medidas preventivas necesarias: hospitalización inmediata, prevención o reducción de la resorción mediante la administración de dosis adecuadas de carbón activado dentro de las primeras 4 horas (10 veces la cantidad de carbón activado respecto a la masa de AAS); en caso de intoxicación grave, lavado gástrico o eliminación endoscópica de las tabletas.

Control y corrección adecuados de los electrolitos. Administración de glucosa y bicarbonato de sodio en las primeras etapas para corregir la acidosis y acelerar la eliminación (pH urinario > 8), mejorar el diuresis, enfriamiento en caso de hipertermia, benzodiazepinas en caso de convulsiones.

Puede considerarse hemodiálisis en caso de intoxicación grave (eliminación de AAS).

Se han descrito casos de descompensación que condujeron a resultado letal tras la intubación. Por lo tanto, si es posible, la intubación debe realizarse tras el inicio de la alcalinización, minimizar el tiempo de apnea y mantener la hiperventilación.

Reacciones adversas.

Todas las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos y según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas asociadas con rosuvastatina:

Los eventos adversos observados durante el uso de rosuvastatina suelen ser leves y transitorios.

Del sistema visual: frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Del sistema sanguíneo y linfático: raras: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino: frecuentes: diabetes mellitus¹.

Del sistema psíquico: frecuencia desconocida: depresión.

Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, mareo; muy raras: polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida: neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia gravis.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuencia desconocida: tos, disnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raras: pancreatitis; frecuencia desconocida: diarrea.

Del hígado y vías biliares: raras: aumento de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raras: ictericia, hepatitis⁴, ⁵.

De la piel y tejido subcutáneo: poco frecuentes: prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: frecuentes: mialgia; raras: miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis⁵, síndrome tipo lúpico, rotura muscular; muy raras: artralgia; frecuencia desconocida: alteraciones tendinosas, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmuno-mediada³.

De los riñones y sistema urinario: muy raras: hematuria², ⁵.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras: ginecomastia.

Trastornos generales: frecuentes: astenia; frecuencia desconocida: edema.

Reacciones adversas asociadas con el ácido acetilsalicílico:

En pacientes con formas graves de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, se han observado hemólisis y anemia hemolítica durante el uso de AAS.

Debido al efecto antiagregante del AAS, aumenta el riesgo de hemorragias. Se han observado hemorragias tales como hemorragias peroperatorias, hematomas, epistaxis, hemorragias urogenitales y gingivales.

Raramente o muy raramente se han observado hemorragias graves, tales como hemorragia gastrointestinal, ictus hemorrágico, especialmente en pacientes con hipertensión arterial no controlada y/o con uso concomitante de anticoagulantes, lo cual en algunos casos puede poner en peligro la vida.

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuentes: prolongación del tiempo de sangrado; raras: trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, leucopenia, anemia aplásica, anemia ferropénica⁶.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes: asma; raras: reacciones de hipersensibilidad, tales como reacciones cutáneas eritematosas/eczematosas, urticaria, rinitis, congestión nasal, broncoespasmo, angioedema, disminución de la presión arterial hasta estado de shock; muy raras: reacciones cutáneas graves, incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica⁸.

Del metabolismo y nutrición: muy raras: hipoglucemia, alteraciones del equilibrio ácido-base; frecuencia desconocida: ataques de gota.

Del oído y aparato vestibular: raras: tinnitus, alteraciones auditivas.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: poco frecuentes: rinitis, disnea; raras: broncoespasmo, ataques de asma.

Del sistema nervioso: raras: cefalea, mareo, confusión.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes: microhemorragias⁶ (70 %), síntomas gastrointestinales (pirosis, náuseas, vómitos, dolor abdominal), diarrea; poco frecuentes: dispepsia, inflamación gastrointestinal, hemorragias gastrointestinales⁶, úlceras gastrointestinales, que en casos muy raros pueden provocar perforación⁷.

Del hígado y vías biliares: raras: disfunción hepática; muy raras: aumento de los niveles de transaminasas, síndrome de Reye.

De los riñones y sistema urinario: raras: alteraciones de la función renal; se han notificado casos de insuficiencia renal aguda.

Del sistema visual: raras: alteraciones visuales.

¹ La frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de eventos adversos tiende a depender de la dosis.

² Proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes que toman rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteínas en orina, de ausencia o trazas a ++ o más, se han observado en < 1 % de los pacientes durante el tratamiento con rosuvastatina en dosis de 10 y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambio de ausencia o trazas a + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han notificado casos de hematuria; según datos de estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

³ Trastornos del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis), raramente rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, pero más frecuentemente con dosis > 20 mg.

En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis de los niveles de CPK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 × LSN), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»).

⁴ Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis de los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Durante el uso de ciertas estatinas se han observado los siguientes eventos adversos:

• alteraciones de la función sexual;
• casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

⁵ La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones graves del riñón y del hígado (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de rosuvastatina de 40 mg.

⁶ Las hemorragias pueden provocar anemia posthemorrágica aguda y crónica/anemia ferropénica (debido a la llamada microhemorragia oculta) con manifestaciones clínicas y de laboratorio correspondientes, tales como astenia, palidez de la piel, hipoperfusión.

La anemia ferropénica debida a pérdida oculta de sangre gastrointestinal puede desarrollarse tras el uso prolongado de 100 mg de AAS.

⁷ Trastornos gastrointestinales, tales como síntomas generales y signos de dispepsia, dolor en epigastrio y dolor abdominal; en casos aislados, inflamación gastrointestinal, lesiones erosivo-ulcerosas del tracto gastrointestinal, que pueden provocar hemorragias gastrointestinales y perforaciones en casos aislados, con indicadores de laboratorio y manifestaciones clínicas correspondientes.

⁸ Reacciones de hipersensibilidad con manifestaciones clínicas y de laboratorio correspondientes incluyen estado asmático, reacciones cutáneas leves o moderadas, así como del tracto respiratorio, tracto gastrointestinal y sistema cardiovascular, incluyendo síntomas como erupciones, edema, prurito, insuficiencia cardiorrespiratoria y muy raramente reacciones graves, incluyendo shock anafiláctico.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechada a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por envase.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Titular del registro. Sociedad por acciones «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del titular y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.

Fabricante. Adamed Pharma S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Mariscal Józef Piłsudski 5, Pabianice, 95–200, Polonia.