Arilozyn

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Arilozyn

Skład:

substancja czynna: silodozyne;

1 kapsułka zawiera 4 mg lub 8 mg silodozynu;

substancje pomocnicze: manitol, skrobia kukurydziana żelatynizowana, sodu laurylosiarczan, dibegienian glicerylu;

otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), farba drukarska czarna (lak (rafinowany, omyty), glikol propylenowy, stężony roztwór amonowy, tlenek żelaza(II,III) (E172), wodorotlenek potasu), dla dawki 4 mg — tlenek-hydroksyd żelaza(III) (E172).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

4 mg — żółta, nieprzezroczysta, twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze 3 z oznaczeniem „4” nadrukowanym czarnym atramentem na kapsle;

8 mg — biała, nieprzezroczysta, twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze 0 z oznaczeniem „8” nadrukowanym czarnym atramentem na kapsle.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery α-adrenoreceptorów. Silodozyne.

Kod ATC G04CA04.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Silodozyna jest lekiem o wysokiej selektywności działania, antagonistą α1A-adrenoceptorów, które znajdują się głównie w gruczole krokowym, w dnie pęcherza moczowego, szyjce pęcherza moczowego, torebce prostaty oraz w części cewnikowej gruczołu krokowego. Blokada α1A-adrenoceptorów zapewnia rozluźnienie mięśni gładkich tej części, co z kolei zwiększa szybkość odpływu moczu, nie wpływając na kurczliwość mięśnia detruzora. W rezultacie ustępują objawy podrażnienia i obturacji spowodowane łagodnym przerostem gruczołu krokowego (LPGK).

Silodozyna charakteryzuje się znacznie mniejszym powinowactwem do α1B-adrenoceptorów, które lokalizują się głównie w tkankach układu sercowo-naczyniowego.

Badania in vitro wykazały, że silodozyna wiąże się z receptorami α1A i α1B w stosunku 162:1.

Wiadomo, że poprawa objawów według skali Amerykańskiego Stowarzyszenia Urologicznego (AUA) jest osiągana w istotnie lepszym stopniu po przyjmowaniu silodozyny w dawce 4 mg lub 8 mg niż po placebo. Badania kliniczne prowadzone w Stanach Zjednoczonych i Europie z silodozyną w dawce 8 mg raz dziennie wykazały istotne zmniejszenie objawów LPGK zarówno wypełnienia (podrażnienia), jak i opróżniania (obturacji) w porównaniu do placebo, zgodnie z Międzynarodową Skalą Oceny Objawów Prostatycznych (International Prostate Symptom Score, IPSS), po 12 tygodniach leczenia. W badaniach klinicznych przeprowadzonych w Europie silodozyna w dawce 8 mg raz dziennie okazała się nie mniej skuteczna niż tamsulozyna w dawce 0,4 mg raz dziennie. Częstość pozytywnej reakcji na leczenie, tj. poprawa według ogólnej oceny IPSS, była istotnie wyższa w grupie przyjmującej silodozynę i tamsulozynę w porównaniu do placebo.

W długotrwałej, otwartej fazie przedłużonej tych badań klinicznych, w których pacjenci przyjmowali silodozynę do 1 roku, poprawa objawów pod wpływem silodozyny obserwowana w 12. tygodniu leczenia utrzymywała się ponad 1 rok.

W badaniu klinicznym fazy IV przeprowadzonym w Europie, zgodnie z Międzynarodową Skalą Oceny Objawów Prostatycznych, u 77,1% pacjentów zaobserwowano odpowiedź na leczenie. W przybliżeniu u połowy pacjentów z najbardziej uciążliwymi objawami, a mianowicie: nokturia, zwiększona częstotliwość oddawania moczu, osłabienie strumienia, naglące pęcie do oddania moczu, wyciekanie moczu na końcu aktu mikcji oraz niepełne opróżnienie pęcherza moczowego, zaobserwowano poprawę stanu, jak wskazano w kwestionariuszu Międzynarodowego Towarzystwa Zaburzeń Mikcji (International Continence Society, ICS) dla mężczyzn.

We wszystkich badaniach klinicznych prowadzonych przy przyjmowaniu silodozyny nie zaobserwowano istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej.

Silodozyna w dawkach 8 mg i 24 mg na dobę w porównaniu do placebo nie wywierała istotnego statystycznie wpływu na odcinki EKG ani repolaryzację serca.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne silodozyny i jej głównych metabolitów oceniano po podaniu leku dorosłym mężczyznom, zdrowym lub chorym na LPGK, po dawce pojedynczej i/lub wielokrotnej w dawkach od 0,1 mg do 48 mg na dobę. W podanym zakresie dawek właściwości farmakokinetyczne silodozyny zmieniają się liniowo.

Ekspozycja na główny metabolit, glukuronid silodozyny (KMD-3213G), w osoczu osiąga stan równowagi i jest 3 razy większa niż ekspozycja na lek pierwotny. Silodozyna i jej glukuronid osiągają stan równowagi odpowiednio po 3 i 5 dniach leczenia.

Absorpcja

Silodozyna po doustnym podaniu jest dobrze wchłaniana, wartość absorpcji jest proporcjonalna do podanej dawki. Bezpośrednia dostępność biologiczna leku wynosi około 32%.

Badania in vitro z komórkami Caco-2 wykazały, że silodozyna jest substratem białka P-glikoproteinowego.

Przyjmowanie leku z posiłkiem powoduje obniżenie wartości Cmax o około 30%, przedłużenie tmax o około 1 godzinę, bez zmiany wartości AUC. Po doustnym przyjęciu 8 mg leku raz dziennie bezpośrednio po śniadaniu przez 7 dni określono następujące parametry farmakokinetyczne: Cmax — 87 ± 51 ng/ml (SD), tmax — 2,5 godziny (zakres 1,0–3,0), AUC — 433 ± 286 ng·godz/ml.

Rozkład

Objętość rozkładu silodozyny wynosi 0,81 l/kg. Silodozyna wiąże się z białkami osocza krwi w 96,6%. Nie rozkłada się w komórkach krwi.

Stopień wiązania z białkami glukuronidu silodozyny wynosi 91%.

Przemiana biologiczna

Metabolizm silodozyny zachodzi głównie poprzez procesy glukuronidacji (UGT2B7), alkoholowej i aldehydowej dehydrogenazy oraz oksydacji, głównie przez CYP3A4. Głównym metabolitem w osoczu jest glukuronid silodozyny (KMD-3213G), którego aktywność potwierdzono in vitro, charakteryzujący się dłuższym okresem półtrwania (około 24 godziny), a jego stężenie w osoczu jest około 4 razy wyższe niż stężenie samej silodozyny. Dane in vitro wskazują, że silodozyna nie wywiera działania hamującego ani wzmacniającego na izoenzymy układu cytochromu P450.

Wydalanie

Po doustnym przyjęciu silodozyny w ciągu 7 dni około 33,5% leku wydala się z moczem, a 54,9% — z kałem. Całkowity klirens silodozyny wynosi około 0,28 l/godz/kg. Silodozyna wydala się głównie w postaci metabolitów, a jedynie nieznaczny procent leku wydala się w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania eliminacji niezmienionego leku i jego glukuronidów wynosi odpowiednio około 11 i 18 godzin.

Farmakokinetyka u pacjentów z określonymi cechami

Pacjenci starsi. Właściwości farmakokinetyczne silodozyny i jej głównych metabolitów nie zależą od wieku pacjenta. Całkowity klirens silodozyny pozostaje niezmieniony również u pacjentów powyżej 75 roku życia.

Dzieci. Działania silodozyny nie oceniano u pacjentów w wieku do 18 lat.

Uszkodzenie funkcji wątroby. Właściwości farmakokinetyczne silodozyny były podobne zarówno u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha), jak i u zdrowych ochotników. Wyników tego badania należy interpretować ostrożnie, ponieważ u pacjentów stwierdzono normalne parametry biochemiczne, wskazujące na prawidłową funkcję metaboliczną, a klasyfikowano ich jako pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby ze względu na wodobrzusze i encefalopatię wątrobowa. Farmakokinetyka silodozyny u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby nie była badana.

Uszkodzenie funkcji nerek. Badanie dawki pojedynczej wykazało, że wartości Cmax i AUC silodozyny (niezwiązanego) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem funkcji nerek wzrastają odpowiednio 1,6 i 1,7 razy w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek zaobserwowano wzrost wartości Cmax o 2,2 razy i AUC — o 3,7 razy. Wartości parametrów farmakokinetycznych głównych metabolitów — glukuronidu silodozyny i KMD3293 — również wzrosły.

Stężenie silodozyny w osoczu krwi po 4 tygodniach przyjmowania u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji nerek jest takie samo jak u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, natomiast u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji nerek stężenie leku wzrasta dwukrotnie.

Przegląd wszystkich danych dotyczących bezpieczeństwa leku wskazuje, że terapia silodozyną u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji nerek nie wiąże się ze wzrostem ryzyka zawrotów głowy ani hipotensji ortostatycznej w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Dlatego nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji nerek. Ze względu na ograniczone dane dotyczące wyników przyjmowania leku u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji nerek, początkowa zalecana dawka leku wynosi 4 mg. Stosowanie silodozyny u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek nie jest zalecane.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania. Leczenie objawowe łagodnego przerostu gruczołu krokowego (ŁPGK).

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na silodozyne lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Silodozyne jest intensywnie metabolizowane, głównie przez CYP3A4, alkoholodehydrogenazę oraz UGT2B7. Silodozyne jest również substytutem glikoproteiny P. Substancje hamujące lub indukujące te enzymy i przenośniki mogą wpływać na stężenia silodozyne i jego aktywnych metabolitów we krwi.

Blokery α

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania silodozyne w leczeniu jednoczesnym z antagonistami receptorów α-adrenergicznych. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi antagonistami receptorów α-adrenergicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory izoenzymów układu CYP3A4

Wyniki badań interakcji lekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie silodozyne z silnymi inhibitorami izoenzymów układu CYP3A4 (ketookenazol, 400 mg) zwiększa maksymalne stężenie silodozyne we krwi (Cmax) 3,7-krotnie, a działanie silodozyne (wartość AUC) 3,1-krotnie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silodozyne z silnymi inhibitorami izoenzymów układu CYP3A4 (np. ketookenazol, itraokenazol lub rytonawir).

W przypadku jednoczesnego stosowania silodozyne z umiarkowanymi inhibitorami izoenzymów układu CYP3A4, takimi jak dyltyazem, zaobserwowano wzrost wartości AUC o około 30%, natomiast wartości Cmax i okres półtrwania nie uległy zmianie. Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego, dlatego nie jest wymagana korekta dawki.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5)

W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafili w dawce 100 mg lub tadalafilu w dawce 20 mg zaobserwowano minimalną interakcję farmakodynamiczną, która nie powodowała klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego ani rozkurczowego, zgodnie z wynikami próby ortostatycznej (w pozycji pionowej w porównaniu do pozycji leżącej). U pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia średnie spadki w różnych momentach czasu wynosiły od 5 do 15 mm Hg (skurczowe) oraz od 0 do 10 mm Hg (rozkurczowe). W czasie jednoczesnego stosowania leków pozytywne wyniki próby ortostatycznej występowały nieco częściej; jednak nie odnotowano przypadków objawowej hipotensji ortostatycznej ani zawrotów głowy. Należy monitorować stan pacjentów przyjmujących silodozyne jednoczesnie z inhibitorami PDE-5, aby zapobiec możliwym niepożądanych reakcjom.

Leki przeciwnadciśnieniowe

W ramach programu badań klinicznych wielu pacjentów otrzymywało jednoczesną terapię lekami przeciwnadciśnieniowymi (głównie substancje wpływające na układ renina-angiotensyna, blokery β, blokery wapnia oraz środki moczopędne) bez zwiększonego ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej. Należy jednak zachować ostrożność przy rozpoczęciu jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych; konieczne jest monitorowanie stanu pacjentów w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych.

Digoksyna

W przypadku jednoczesnego przyjmowania z silodozyne w dawce 8 mg 1 raz dziennie, stężenie digoksyny, substytutu glikoproteiny P, w stanie równowagi zmieniało się nieznacznie. Korekta dawki nie jest wymagana.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zespół wiotłej tęczówki podczas operacji

Zespół wiotłej tęczówki (wariant zespołu słabej reakcji źrenicy) obserwowano podczas operacji zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących albo wcześniej przyjmujących bloker α1. To powikłanie zwiększa ryzyko komplikacji proceduralnych podczas operacji.

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia silodozyne przed zaplanowaną operacją zaćmy. Zaleca się przerwanie terapii za pomocą blokerów α1 na 1–2 tygodnie przed operacją usunięcia zaćmy, jednak trwania przerwania terapii przed operacją zaćmy oraz korzyści z tego wynikające nie zostały jeszcze ustalone.

W okresie przygotowania do operacji zaćmy chirurdzy i okulisci powinni ustalić, czy pacjent przyjmuje lub wcześniej przyjmował silodozyn, aby podjąć odpowiednie środki ostrożności w celu uniknięcia zespołu wiotłej tęczówki podczas operacji.

Zjawiska ortostatyczne

Zjawiska ortostatyczne podczas leczenia silodozyne występują bardzo rzadko. Jednak u niektórych pacjentów może dojść do obniżenia ciśnienia tętniczego, które w pojedynczych przypadkach może prowadzić do utraty przytomności. W przypadku pierwszych objawów hipotensji ortostatycznej (np. zawroty głowy ortostatyczne) pacjenta należy posadzić lub położyć do ustąpienia objawów. Leczenie silodozyne nie jest zalecane u pacjentów z hipotensją ortostatyczną.

Upośledzenie funkcji nerek

Stosowanie silodozyne w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny [KlK] < 30 ml/min) nie jest zalecane.

Upośledzenie funkcji wątroby

Stosowanie silodozyne w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie jest zalecane, ze względu na brak odpowiednich informacji.

Rak gruczołu krokowego

Ponieważ łagodne przerostowe powiększenie gruczołu krokowego (ŁPPG) i rak gruczołu krokowego przebiegają z tymi samymi objawami i oba schorzenia mogą występować równocześnie, przed włączeniem leczenia silodozyne w związku z ŁPPG należy wykluczyć obecność raka gruczołu krokowego. Należy przeprowadzić badanie per rectum. W razie potrzeby należy oznaczyć poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie po jego rozpoczęciu.

Sprawność rozrodcza

Leczenie silodozyne prowadzi do ograniczenia ejakulacji podczas orgazmu i może tymczasowo wpływać na płodność mężczyzn. U pacjentów przyjmujących silodozyn obserwowano przypadki ejakulacji retroradyjnej (orgazm z ograniczeniem ejakulacji lub bez ejakulacji). Ten efekt ustępuje po przerwaniu stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia ejakulacji retroradyjnej.

Do składu leku wchodzi substancja pomocnicza gliceryna dibenyloestran (glycerol dibenzoate), która może powodować ból głowy, podrażnienie przewodu pokarmowego i biegunkę. Mannitol może wywoływać łagodny efekt przeczyszczający.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Silodozyn jest przeznaczony wyłącznie do leczenia pacjentów płci męskiej.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań mających na celu określenie wpływu leku na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia objawów związanych z hipotensją ortostatyczną (takich jak zawroty głowy) oraz ostrzec przed kierowaniem samochodem lub innymi maszynami, dopóki nie dowiedzą się, jak silodozyn wpływa na ich stan.

Sposób stosowania i dawki

Stosować dorosłym. Podawać doustnie. Zalecana dawka to 8 mg 1 raz na dobę. Dla niektórych grup pacjentów zalecana jest 1 kapsułka sylozozynu 4 mg 1 raz na dobę (patrz niżej).

Lek należy przyjmować wraz z posiłkiem, najlepiej o tej samej porze dnia. Kapsułki nie należy dzielić – należy połykać całe, nie żując, wypijając szklankę wody.

Pacjenci w wieku podeszłym. Korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Korekty dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CL_Cr od ≥50 do <80 ml/min) nie wymaga się. W przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji nerek (CL_Cr od ≥30 do <50 ml/min) leczenie należy rozpocząć od dawki 4 mg sylozozynu 1 raz na dobę, a następnie, w zależności od indywidualnej reakcji organizmu, po 1 tygodniu leczenia dawkę można zwiększyć do 8 mg 1 raz na dobę. Stosowanie leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CL_Cr <30 ml/min) nie jest zalecane.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Korekty dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymaga się. Ze względu na brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, nie zaleca się stosowania leku u tej grupy pacjentów.

Dzieci. Nie stosować w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie

Sylozozyn był oceniany w dawkach do 48 mg/dobę podawanych zdrowym ochotnikom płci męskiej. Dawką ograniczającą wystąpienie działań niepożądanych była hipotensja ortostatyczna.

Jeśli przyjmowanie leku miało miejsce niedawno, zaleca się wywołanie u pacjenta wymiotów lub przeprowadzenie przemywania żołądka. Jeśli przedawkowanie sylozozynu towarzyszy hipotensji, należy zapewnić pacjentowi wsparcie układu sercowo-naczyniowego. Dializa nie jest skuteczną metodą leczenia, ponieważ sylozozyn w organizmie wiąże się niemal całkowicie z białkami osocza (96,6%).

Efekty uboczne

Najczęstsze niepożądane reakcje zgłaszane podczas terapii silodozyne w ramach placebo kontrolowanych badań klinicznych oraz w trakcie długotrwałego stosowania to zaburzenia ejakulacji, np. ejakulacja wsteczna oraz anejakulacja (zmniejszenie lub brak ejakulacji), występujące z częstością 23%. Może to tymczasowo wpływać na płodność mężczyzn. Płodność odzyskuje się kilka dni po zakończeniu leczenia.

W poniższej tabeli wymieniono efekty uboczne zgłaszane podczas wszystkich badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji produktu, według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] oraz według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadziej (od ≥ 1/1000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje wymieniono w kolejności zmniejszania się nasilenia zjawiska.

1 Dane dotyczące działań niepożądanych pochodzą z doniesień spontanicznych w okresie po rejestracji na całym świecie (częstość obliczona na podstawie przypadków zgłoszonych w fazach I–IV badań klinicznych oraz badań nieinterwencyjnych).

Hipotensja ortostatyczna: częstość występowania hipotensji ortostatycznej w randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wynosiła 1,2% podczas leczenia silodozytyną i 1,0% podczas leczenia placebo. Hipotensja ortostatyczna może powodować omdlenia (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Intraoperacyjny zespół miękkiej tęczówki (odmiana zespołu miękkiej reakcji źrenicy) obserwowano podczas operacji chirurgicznej z powodu zaćmy (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Opakowanie

Dawka 4 mg: po 10 kapsułek w blistrze; po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Dawka 8 mg: po 10 kapsułek w blistrze; po 3 lub po 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Strefa przemysłowa Larissa, skrytka pocztowa 3012, Larissa, 41 500, Grecja.