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INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ARILLOSIN

Composición:

Principio activo: silodosina;

1 cápsula contiene 4 mg o 8 mg de silodosina;

Sustancias auxiliares: manitol, almidón de maíz previamente gelatinizado, laurilsulfato de sodio, dibehenate de glicerol;

Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), tinta de impresión negra (laca (clarificada, lavada), propilenglicol, solución concentrada de amoníaco, óxido de hierro (II,III) (E172), hidróxido de potasio); para la dosis de 4 mg — óxido-hidróxido de hierro (III) (E172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

4 mg — cápsula dura opaca de gelatina de color amarillo, tamaño 3, con la inscripción «4» impresa en tinta negra en la tapa;

8 mg — cápsula dura opaca de gelatina de color blanco, tamaño 0, con la inscripción «8» impresa en tinta negra en la tapa.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de los receptores α-adrenérgicos. Silodosina.

Código ATC G04CA04.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

La silodosina es un fármaco de alta selectividad, antagonista de los receptores α1A-adrenérgicos, que se encuentran principalmente en la glándula prostática, en la base de la vejiga urinaria, en el cuello de la vejiga, en la cápsula prostática y en la porción prostática de la uretra. La bloqueo de los receptores α1A-adrenérgicos produce relajación de la musculatura lisa de estas estructuras, lo que a su vez incrementa la velocidad del flujo urinario, sin afectar la contractilidad del músculo liso del detrusor. Como consecuencia, desaparecen los síntomas de irritación y obstrucción provocados por la hiperplasia benigna de próstata (HBP).

La silodosina presenta una afinidad mucho menor por los receptores α1B-adrenérgicos, que se localizan principalmente en los tejidos del sistema cardiovascular.

Estudios in vitro han demostrado que la silodosina se une a los receptores α1A y α1B en una proporción de 162:1.

Se sabe con certeza que la mejoría de los síntomas según la escala de la Asociación Americana de Urología (AUA) se logra con dosis de silodosina de 4 mg u 8 mg significativamente mejor que con placebo. Estudios clínicos realizados en Estados Unidos y Europa con silodosina a una dosis de 8 mg una vez al día demostraron una reducción significativa de los síntomas de la HBP, tanto obstructivos como irritativos, en comparación con placebo, según la Escala Internacional de Síntomas Prostáticos (International Prostate Symptom Score, IPSS), tras 12 semanas de tratamiento. En estudios clínicos realizados en Europa, la silodosina a una dosis de 8 mg una vez al día resultó ser al menos tan eficaz como la tamsulosina a una dosis de 0,4 mg una vez al día. La frecuencia de respuesta positiva al tratamiento, es decir, la mejoría en la puntuación total del IPSS, fue significativamente mayor en los grupos que recibieron silodosina y tamsulosina en comparación con placebo.

En la fase abierta y de larga duración de estos estudios clínicos, en los que los pacientes recibieron silodosina hasta por un año, la mejoría de los síntomas inducida por la silodosina a la semana 12 del tratamiento se mantuvo durante más de un año.

En un estudio clínico de fase IV realizado en Europa, según la Escala Internacional de Síntomas Prostáticos, se observó respuesta al tratamiento en el 77,1 % de los pacientes. Aproximadamente la mitad de los pacientes con los síntomas más molestos —tales como nicturia, aumento de la frecuencia miccional, debilitamiento del chorro urinario, ganas imperiosas de orinar, goteo al final de la micción e incapacidad de vaciar completamente la vejiga— informaron mejoría, según lo indicado en el cuestionario de la Sociedad Internacional de Continencia (International Continence Society, ICS) para hombres.

En todos los estudios clínicos realizados con silodosina, no se observó una disminución significativa de la presión arterial en posición supina.

La silodosina en dosis de 8 mg y 24 mg al día, comparada con placebo, no tiene un efecto estadísticamente significativo sobre los intervalos del ECG ni sobre la repolarización cardíaca.

Farmacocinética

Las características farmacocinéticas de la silodosina y sus metabolitos principales se evaluaron tras la administración del fármaco a pacientes adultos masculinos, sanos o con HBP, tras dosis únicas y/o múltiples en dosis comprendidas entre 0,1 mg y 48 mg al día. En este rango de dosis, las características farmacocinéticas de la silodosina cambian de forma lineal.

La exposición al metabolito principal, el glucurónido de silodosina (KMD-3213G), en plasma en estado de equilibrio es 3 veces mayor que la exposición al fármaco original. La silodosina y su glucurónido alcanzan el estado de equilibrio tras 3 y 5 días de tratamiento, respectivamente.

Absorción

La silodosina se absorbe bien tras la administración oral, siendo el grado de absorción proporcional a la dosis administrada. La biodisponibilidad absoluta del fármaco es aproximadamente del 32 %.

Estudios in vitro con células Caco-2 mostraron que la silodosina es sustrato de la glucoproteína P.

Cuando se administra el fármaco con alimentos, el valor de Cmax disminuye aproximadamente un 30 %, el tmax aumenta aproximadamente en 1 hora, mientras que no se observa cambio en el valor del AUC. Tras la administración oral de 8 mg del fármaco una vez al día inmediatamente después del desayuno durante 7 días, se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Cmax — 87 ± 51 ng/ml (desviación estándar), tmax — 2,5 horas (rango 1,0–3,0), AUC — 433 ± 286 ng·h/ml.

Distribución

El volumen de distribución de la silodosina es de 0,81 l/kg. La silodosina se une a las proteínas plasmáticas en un 96,6 %. No se distribuye en las células sanguíneas.

La unión a proteínas del glucurónido de silodosina es del 91 %.

Biotransformación

El metabolismo de la silodosina se produce principalmente mediante procesos de glucuronidación (UGT2B7), alcohol- y aldehído deshidrogenasa y oxidación, principalmente por CYP3A4. El principal metabolito en plasma es el glucurónido conjugado de silodosina (KMD-3213G), cuya actividad ha sido confirmada in vitro, que presenta un periodo de semivida más prolongado (aproximadamente 24 horas), y cuya concentración en plasma es aproximadamente 4 veces superior a la de la silodosina misma. Los datos in vitro indican que la silodosina no ejerce efecto inhibitorio ni potenciador sobre las isoformas del sistema del citocromo P450.

Eliminación

Tras la administración oral de silodosina, alrededor del 33,5 % se elimina por orina y el 54,9 % por heces tras 7 días. El aclaramiento total de la silodosina es aproximadamente 0,28 l/h/kg. La silodosina se elimina principalmente en forma de metabolitos, y solo un porcentaje muy pequeño del fármaco se excreta sin cambios por orina. El periodo de semivida terminal del fármaco sin modificar y de sus glucurónidos es de aproximadamente 11 y 18 horas, respectivamente.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Las características del efecto de la silodosina y sus metabolitos principales no dependen de la edad del paciente. El aclaramiento total de la silodosina se mantiene sin cambios incluso en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes pediátricos. El efecto de la silodosina no ha sido evaluado en pacientes menores de 18 años.

Alteración de la función hepática. Las características farmacocinéticas de la silodosina fueron similares tanto en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7–9 puntos en la escala de Child-Pugh) como en voluntarios sanos. Los resultados de este estudio deben interpretarse con precaución, ya que los pacientes tenían valores bioquímicos normales, lo que indica una función metabólica normal, y fueron clasificados como pacientes con alteración hepática de grado moderado debido a ascitis y encefalopatía hepática. La farmacocinética de la silodosina en pacientes con alteración hepática grave no ha sido estudiada.

Alteración de la función renal. Un estudio con dosis única mostró que los valores de Cmax y AUC de silodosina (no unida) aumentan 1,6 y 1,7 veces, respectivamente, en pacientes con alteración renal de grado leve o moderado, en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con alteración renal grave, se observó un aumento del Cmax en 2,2 veces y del AUC en 3,7 veces. Los valores de las características farmacocinéticas de los metabolitos principales —glucurónido de silodosina y KMD3293— también aumentaron.

La concentración de silodosina en plasma tras 4 semanas de tratamiento en pacientes con alteración renal leve es similar a la de pacientes con función renal normal, mientras que en pacientes con alteración renal moderada la concentración del fármaco se duplica.

Un análisis de todos los datos de seguridad del fármaco indica que el tratamiento con silodosina en pacientes con alteración renal leve no se asocia con un aumento del riesgo de mareo o hipotensión ortostática en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve. Debido a la limitada disponibilidad de datos sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración renal moderada, la dosis inicial recomendada es de 4 mg. No se recomienda el uso de silodosina en pacientes con alteración renal grave.

Características clínicas

Indicaciones. Tratamiento sintomático de la hiperplasia benigna de próstata (HBP).

Contraindicaciones. Hipersensibilidad al silodosina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La silodosina se metaboliza intensamente, especialmente por CYP3A4, alcohol deshidrogenasa y UGT2B7. La silodosina también actúa como sustrato de la glucoproteína P. Las sustancias que inhiben o inducen estas enzimas y transportadores pueden afectar las concentraciones plasmáticas de silodosina y sus metabolitos activos.

Alfa-bloqueantes

No existe información adecuada sobre la seguridad del uso de silodosina en terapia combinada con antagonistas de los receptores α-adrenérgicos. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante con otros antagonistas de los receptores α-adrenérgicos (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de las isoformas del sistema CYP3A4

Los estudios de interacción medicamentosa han demostrado que cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes de las isoformas del sistema CYP3A4 (ketoconazol, 400 mg), la concentración máxima de silodosina en plasma aumenta 3,7 veces y el efecto de la silodosina (valor AUC) aumenta 3,1 veces. No se recomienda la administración concomitante con inhibidores potentes de las isoformas del sistema CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol o ritonavir).

Cuando se administró silodosina conjuntamente con inhibidores moderados de las isoformas del sistema CYP3A4, como diltiazem, se observó un aumento del valor AUC de aproximadamente el 30 %, mientras que los valores de Cmax y la semivida de eliminación permanecieron sin cambios. Este cambio no tiene relevancia clínica, por lo que no es necesaria la ajuste de la dosis.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5)

Al administrar conjuntamente sildenafil a una dosis de 100 mg o tadalafil a una dosis de 20 mg, se observó una interacción farmacodinámica mínima que no provocó una reducción clínicamente significativa de la presión arterial sistólica o diastólica según los resultados de la prueba ortostática (posición vertical frente a posición horizontal). En pacientes mayores de 65 años, la reducción media en diferentes momentos fue de entre 5 y 15 mm Hg (sistólica) y de 0 a 10 mm Hg (diastólica). Durante la administración concomitante de estos medicamentos, las pruebas ortostáticas positivas no fueron significativamente más frecuentes; sin embargo, no se registraron casos de hipotensión ortostática sintomática ni mareos. Se debe realizar un monitoreo adecuado en los pacientes que toman silodosina junto con inhibidores de la PDE-5 para prevenir posibles reacciones adversas.

Medicamentos antihipertensivos

En los programas de estudios clínicos, muchos pacientes recibieron terapia concomitante con medicamentos antihipertensivos (principalmente sustancias que afectan al sistema renina-angiotensina, betabloqueantes, antagonistas del calcio y diuréticos) sin un aumento en la probabilidad de hipotensión ortostática. Sin embargo, se debe tener precaución al iniciar la administración concomitante de medicamentos antihipertensivos; es necesario realizar un monitoreo del paciente para detectar posibles efectos adversos.

Digoxina

Al administrarse conjuntamente con silodosina a una dosis de 8 mg una vez al día, la concentración de digoxina, sustrato de la glucoproteína P, en estado de equilibrio cambió ligeramente. No es necesario ajustar la dosis.

Características de uso

Síndrome intraoperatoria de iris flácido

Se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (una variante del síndrome de pupila flácida) durante procedimientos quirúrgicos por cataratas en algunos pacientes que toman o han tomado previamente bloqueadores α1. Esta complicación aumenta el riesgo de complicaciones procedimentales durante la cirugía.

No se recomienda iniciar el tratamiento con silodosina antes de una cirugía programada por cataratas. Se recomienda suspender el tratamiento con bloqueadores α1 aproximadamente de 1 a 2 semanas antes de la cirugía por cataratas, aunque aún no se ha establecido con certeza la duración óptima de la interrupción del tratamiento ni sus beneficios.

Durante el período de preparación para la cirugía por cataratas, los cirujanos y oftalmólogos deben investigar si el paciente toma o ha tomado previamente silodosina, con el fin de adoptar las medidas adecuadas para prevenir el síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la intervención.

Fenómenos ortostáticos

Los fenómenos ortostáticos durante el tratamiento con silodosina son muy infrecuentes. Sin embargo, en algunos pacientes puede producirse una disminución de la presión arterial que, en casos aislados, podría provocar pérdida de conciencia. Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (por ejemplo, mareo ortostático), se debe sentar o acostar al paciente hasta la desaparición de los síntomas. No se recomienda el tratamiento con silodosina en pacientes que padecen hipotensión ortostática.

Alteración de la función renal

No se recomienda el uso de silodosina para tratar a pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina [CC] < 30 ml/min).

Alteración de la función hepática

No se recomienda el uso de silodosina para tratar a pacientes con alteración grave de la función hepática, ya que no se dispone de información suficiente.

Carcinoma de próstata

Dado que la HBP y el carcinoma de próstata presentan síntomas similares y ambas enfermedades pueden coexistir, antes de iniciar el tratamiento con silodosina por HBP se debe descartar la presencia de carcinoma de próstata. Se debe realizar un examen rectal digital. Además, si es necesario, se debe determinar el antígeno prostático específico (PSA) antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica durante el mismo.

Fertilidad

El tratamiento con silodosina puede provocar una disminución o ausencia de eyaculación durante el orgasmo y puede afectar temporalmente la fertilidad masculina. Se han registrado casos de eyaculación retrógrada (orgasmo con eyaculación limitada o ausente) en pacientes que toman silodosina. Este efecto desaparece tras la interrupción del medicamento.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar al paciente sobre la posibilidad de presentar eyaculación retrógrada.

El medicamento contiene la sustancia auxiliar glicerol dibehenate, que puede provocar cefalea, irritación del tracto gastrointestinal y diarrea. El manitol puede tener un efecto laxante suave.

Uso durante el embarazo o la lactancia

La silodosina está indicada únicamente para el tratamiento de pacientes del sexo masculino.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de presentar fenómenos relacionados con la hipotensión ortostática (como mareos) y se les debe aconsejar que eviten conducir automóviles u operar maquinaria hasta que conozcan cómo les afecta la silodosina.

Vía de administración y dosis

Aplicar en adultos. Vía oral. La dosis recomendada es de 8 mg una vez al día. Para determinados grupos de pacientes, la dosis recomendada es de 1 cápsula de silodosina de 4 mg una vez al día (ver más abajo).

El medicamento debe tomarse junto con alimentos, preferiblemente a la misma hora del día. No es necesario partir la cápsula: debe tragarse entera sin masticar, con un vaso de agua.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina de ≥50 a <80 ml/min). En caso de alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina de ≥30 a <50 ml/min), el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 4 mg de silodosina una vez al día; después, considerando la respuesta individual, la dosis puede aumentarse a 8 mg una vez al día tras una semana de tratamiento. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

Pacientes con alteración de la función hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática. Dado que no existe experiencia clínica sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración grave de la función hepática, no se recomienda su administración en este grupo de pacientes.

Niños. No utilizar en la práctica pediátrica.

Sobredosis

La silodosina ha sido evaluada en dosis de hasta 48 mg/día administradas a voluntarios sanos de sexo masculino. La reacción adversa limitante de dosis fue la hipotensión ortostática.

Si la ingestión ha sido reciente, se recomienda provocar vómito o realizar lavado gástrico en el paciente. Si la sobredosis de silodosina se acompaña de hipotensión, debe proporcionarse al paciente soporte cardiovascular. No es útil realizar diálisis, ya que la silodosina se une casi completamente a las proteínas plasmáticas (96,6 %).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante la terapia con silodosina en ensayos clínicos controlados con placebo y durante el uso a largo plazo fueron alteraciones de la eyaculación, como la eyaculación retrógrada y la aneyaculación (disminución o ausencia de eyaculación), con una frecuencia del 23 %. Esto puede afectar temporalmente la capacidad reproductiva del hombre. Sin embargo, esta función se recupera en cuestión de días tras la interrupción del tratamiento.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas notificadas durante todos los estudios clínicos y en el período posterior a la comercialización del medicamento, clasificadas por órganos y sistemas según MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria] y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); infrecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); poco frecuentes (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones se enumeran en orden decreciente de gravedad.

1 Los datos sobre reacciones adversas se obtuvieron de informes espontáneos durante el uso poscomercialización en el mundo (la frecuencia se calculó teniendo en cuenta los casos notificados durante las fases I-IV de los estudios clínicos y estudios no intervencionales).

Hipotensión ortostática: la frecuencia de hipotensión ortostática en estudios clínicos controlados con placebo fue del 1,2 % con silodosina y del 1,0 % con placebo. La hipotensión ortostática puede provocar síncope (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (una variante del síndrome de respuesta flácida de la pupila) durante cirugía por cataratas (ver sección «Instrucciones de uso»).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración del efecto. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Envase

Para la dosis de 4 mg: 10 cápsulas por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Para la dosis de 8 mg: 10 cápsulas por blíster; 3 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Zona industrial de Larisa, Apartado 3012, Larisa, 41 500, Grecia.