Alzepil

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ALZEPIL (ALZEPILÒ)

Skład:

substancja czynna: donepezyl;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg lub 10 mg chlorku donepezylu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, stearynian magnezu, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki powlekane 5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, bez zapachu lub prawie bez zapachu, z grawerowanym po jednej stronie stylizowanym znakiem E oraz pod nim numerem 381;

tabletki powlekane 10 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, bez zapachu lub prawie bez zapachu, z grawerowanym po jednej stronie stylizowanym znakiem E oraz pod nim numerem 382.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w demencji. Inhibitory cholinoesterazy. Kod ATC N06D A02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Selektywny i odwracalny inhibitor acetylocholinesterazy, która jest głównym typem cholinesterazy w mózgu. Działając w mózgu, donapeptyl blokuje cholinesterazę, zapobiegając rozkładowi acetylocholiny, odpowiedzialnej za przekazywanie pobudzenia nerwowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Donapeptyl hamuje acetylocholinesterazę ponad 1000 razy silniej niż butyrylocholinesterazę, obecną głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.

Po jednorazowym podaniu donapeptylu w dawkach 5 mg lub 10 mg, stopień hamowania aktywności acetylocholinesterazy w błonach erytrocytów wynosi odpowiednio 63,6 % i 77,3 %.

Hamowanie acetylocholinesterazy w erytrocytach wywołane donapeptylem koreluje ze zmianami w skali ADAS-cog (skala oceny funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera).

Farmakokinetyka.

Maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest około 3–4 godziny po podaniu leku. Stężenia w osoczu i pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) wzrastają proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania wynosi około 70 godzin, dlatego stosowanie leku raz na dobę prowadzi stopniowo do stanu równowagi, osiąganego po 3 tygodniach od rozpoczęcia terapii.
W stanie równowagi stężenie donapeptylu chlorowodorkowego w osoczu i odpowiadająca mu aktywność farmakodynamiczna nieznacznie się zmieniają w ciągu dnia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donapeptylu chlorowodorkowego.

Donapeptyl wiąże się z białkami osocza w około 95 %. Rozkład donapeptylu w różnych tkankach nie został w pełni poznany. Teoretycznie donapeptyl i jego metabolity mogą utrzymywać się w organizmie do 10 dni.

Metabolizm/wydalanie. Donapeptyl chlorowodorkowy wydzielany jest z moczem w niezmienionej formie i ulega biotransformacji przez układ cytochromu P450, tworząc liczne metabolity; niektóre z nich nie zostały jeszcze zidentyfikowane.

Po jednorazowym podaniu 5 mg donapeptylu chlorowodorkowego znakowanego 14C, udział niezmienionego donapeptylu chlorowodorkowego w osoczu wynosił 30 % podanej dawki,
6-O-desmetyldonapeptylu – 11 % (jedyny metabolit o aktywności podobnej do donapeptylu chlorowodorkowego), donapeptylu-cis-N-tlenku – 9 %, 5-O-desmetyldonapeptylu – 7 % oraz glukuronidowego kongiugatu 5-O-desmetyldonapeptylu – 3 %. Około 57 % podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu (17 % w formie niezmienionego donapeptylu) i 14,5 % w kale; co wskazuje, że głównymi drogami wydalania leku są biotransformacja i wydalanie z moczem. Brak danych na temat możliwości recyrkulacji enteroheparycznej donapeptylu chlorowodorkowego i/lub jego metabolitów. Zmniejszenie stężenia donapeptylu chlorowodorkowego w osoczu zachodzi z okresem półtrwania około 70 godzin. Średnie stężenia donapeptylu w osoczu u chorych odpowiadają stężeniom u zdrowych młodych ochotników. Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby, jak również zaburzenia funkcji nerek, nie wpływają istotnie na klirens donapeptylu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe choroby Alzheimera w stopniu łagodnym lub umiarkowanym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na hydrochloran donepezylu, pochodne piperdyny lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Hydrochloran donepezylu i/lub jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cyklosporyny ani digoksyny u ludzi. Metabolizm hydrochloranu donepezylu nie ulega zmianie przy jednoczesnym stosowaniu digoksyny lub cyklosporyny. Badania in vitro wykazały, że metabolizm donepezylu zachodzi przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a w mniejszym stopniu – CYP2D6. Badania interakcji lekowych in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinina (inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 odpowiednio) hamują metabolizm donepezylu. W związku z tym te oraz inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, a także inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnią stężenie donepezylu o około 30%. Induktorzy enzymów, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ponieważ wielkość efektu hamującego lub indukującego jest nieznana, takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością. Hydrochloran donepezylu ma potencjał interakcji z lekami działającymi przeciwbłoniowo. Istnieje również możliwość wzajemnego nasilenia działania przy jednoczesnym stosowaniu donepezylu z lekami takimi jak sukcynycholina, inne blokery nerwowo-mięśniowe, agonisty cholinoergiczne lub beta-blokery zdolne wpływać na przewodnictwo serca.

Opisano przypadki nietypowych zmian ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca przy jednoczesnym stosowaniu donepezylu z innymi lekami cholino-mimetycznymi oraz lekami przeciwbłoniowymi kwartarnymi, takimi jak glikopirozolan.

Zgłaszano przypadki wydłużenia interwału QTc oraz torsade de pointes podczas stosowania donepezylu. Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu donepezylu z innymi lekami wydłużającymi interwał QTc, może być konieczne monitorowanie kliniczne (EKG). Poniżej przedstawiono przykłady takich środków:

• leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol);
• niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escy talopram, amitryptylina);
• inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenantiazyny, sertindol, pimozyd, ziprazydon);
• niektóre antybiotyki (np. klaritromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moxifloksacyna).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Leczenie należy rozpoczynać i kontynuować pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu choroby Alzheimera i leczeniu takich pacjentów. Chorobę należy zdiagnozować zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami (np. DSM, IV, ICD 10 – Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób, wydanie 10). Terapię donapezyłem można rozpoczynać tylko wtedy, gdy istnieje osoba opiekująca się chorym i będąca w stanie stale monitorować przyjmowanie tabletek przez pacjenta. Leczenie wspierające należy kontynuować tak długo, jak długo u pacjenta utrzymuje się efekt terapeutyczny. W związku z tym należy regularnie oceniać kliniczny efekt donapezyłu. Jeśli efekt terapeutyczny nie jest obserwowany, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leku. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi na donapezył. Skuteczność donapezyłu u pacjentów z ciężką demencją Alzheimera, z innymi typami demencji oraz z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. wiekowe obniżenie funkcji poznawczych) nie była badana.

Znieczulenie

Jako inhibitor cholinesterazy Alzepil może nasilać miorelaksację wywołaną przez sukcynylcholinę podczas znieczulenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Ze względu na działanie farmakologiczne inhibitory cholinesterazy mogą wykazywać efekty wazotoniczne na częstość skurczów serca (np. powodować bradykardię). Takie zaburzenia mają szczególne znaczenie u pacjentów z zespołem słabości węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego serca (np. przy blokadzie węzła zatokowego-śródkomorowego lub blokadzie przedsionkowo-komorowej).

Donoszono o zawrotach głowy i napadach padaczkowych. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia blokady serca lub długich pauz w rytmie zatokowym.

W okresie po rejestracji leku donoszono o przypadkach wydłużenia odstępu QTc oraz torsade de pointes (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Zaleca się stosowanie z ostrożnością u pacjentów, u których wcześniej obserwowano wydłużenie odstępu QTc lub u których w wywiadzie rodzinnym występuje wydłużenie odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących leki wpływające na odstęp QTc, u pacjentów z chorobami serca (np. niewyrównana niewydolność serca, niedawny zawał mięśnia sercowego, bradyarytmia) lub z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia, hipomagnezemia). Może być konieczna monitoracja kliniczna (EKG).

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Należy dokładnie obserwować pacjentów z ryzykiem rozwoju wrzodów, np. pacjentów z wywiadem choroby wrzodowej lub pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Jednakże w badaniach klinicznych donapezyłu w porównaniu z placebo nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania wrzodów trawiennych ani krwawień z przewodu pokarmowego.

Choroby układu moczowego

Cholinomimetyki mogą powodować zaburzenia odpływu moczu z pęcherza moczowego, choć ten efekt nie występował w badaniach klinicznych donapezyłu.

Stany neurologiczne

Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu powodować napady padaczkowe ogólnoustrojowe. Jednak aktywność padaczkowa może być również przejawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy ekstrapiramidowe.

Zaburzenia funkcji płuc

Inhibitory cholinesterazy należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z astmą lub z wywiadem chorób obturacyjnych płuc.

Należy unikać jednoczesnego stosowania Alzepilu z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych z demencją naczyniową

Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające po 6 miesięcy z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN dla prawdopodobnej lub możliwej demencji naczyniowej. Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu wykrycia pacjentów, u których demencja może być spowodowana wyłącznie przyczynami naczyniowymi, oraz w celu wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu częstość zgonów wynosiła 2/198 (1%) przy stosowaniu donapezyłu chlorowodoranu w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) przy stosowaniu donapezyłu chlorowodoranu w dawce 10 mg i 7/199 (3,5%) przy stosowaniu placebo. W drugim badaniu częstość zgonów wynosiła 4/208 (1,9%) przy stosowaniu donapezyłu chlorowodoranu w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) przy stosowaniu donapezyłu chlorowodoranu w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) przy stosowaniu placebo. W trzecim badaniu częstość zgonów wynosiła 11/648 (1,7%) przy stosowaniu donapezyłu chlorowodoranu w dawce 5 mg i 0/326 (0%) przy stosowaniu placebo. We wszystkich trzech badaniach przy demencji naczyniowej częstość zgonów w połączonej grupie stosowania donapezyłu chlorowodoranu (1,7%) była ilościowo wyższa niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie istotna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donapezył chlorowodoran lub placebo była spowodowana różnymi przyczynami naczyniowymi, których można się spodziewać u osób starszych z istniejącą chorobą naczyniową. W analizie wszystkich poważnych nieśmiertelnych i śmiertelnych zdarzeń naczyniowych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania tych zdarzeń między grupami stosowania donapezyłu chlorowodoranu a placebo.

We wszystkich badaniach przy chorobie Alzheimera (n = 4146), a także przy połączeniu tych badań z badaniami przy demencji, w tym z badaniami przy demencji naczyniowej (łącznie n = 6888), częstość zgonów w grupach placebo była ilościowo wyższa niż w grupach stosowania donapezyłu chlorowodoranu.

Zespół złośliwej neuroleptycznej (ZZN)

ZZN – potencjalnie zagrażający życiu stan charakteryzujący się hipertermią, sztywnością mięśni, zaburzeniami układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości oraz podwyższonym poziomem kreatynofosfokinazy w surowicy, o którym donoszono bardzo rzadko w związku ze stosowaniem donapezyłu, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie neuroleptyki. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy i symptomy wskazujące na ZZN lub stany z nieznaną wysoką gorączką bez dodatkowych klinicznych objawów ZZN, leczenie należy przerwać.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie ma wiarygodnych danych dotyczących stosowania donapezyłu u kobiet w ciąży.

Donapezył nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy donapezył chlorowodoran przenika do mleka matki u człowieka; badania u kobiet karmiących piersią nie były prowadzone. Dlatego kobietom stosującym donapezył należy zaprzestać karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Donapezył wywiera minimalny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Demencja typu Alzheimera może powodować pogorszenie zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Ponadto donapezył może powodować zwiększoną senność, zawroty głowy i drgawki mięśni, głównie na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki. Zdolność pacjentów przyjmujących donapezył do prowadzenia pojazdów lub skomplikowanych maszyn powinna być oceniana przez lekarza w ustalonym porządku.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli i pacjenci w wieku podeszłym.

Leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg na dobę (stosowanie 1 raz na dobę). Alzepil należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem. W przypadku zaburzeń snu, w tym nietypowych snów, koszmarów lub bezsenności (patrz punkt „Reakcje niepożądane”), należy rozważyć możliwość przyjmowania leku Alzepil rano. Dawkę 5 mg na dobę należy stosować przez co najmniej jeden miesiąc, aby zapewnić jak najszybszą odpowiedź kliniczną na leczenie po ocenie i osiągnięcie stężenia równowagowego chlorowodorku donapezylogu. Po klinicznej ocenie leczenia lekiem w dawce 5 mg na dobę przez 1 miesiąc dawkę donapezylogu można zwiększyć do 10 mg na dobę (stosowanie 1 raz na dobę).

Maksymalna zalecana dawka dzienna wynosi 10 mg. Dawek przekraczających 10 mg na dobę nie badano w badaniach klinicznych.

Leczenie należy rozpoczynać i kontynuować pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu demencji typu Alzheimera i leczeniu takich pacjentów. Chorobę należy rozpoznawać zgodnie z ogólnie przyjętymi wytycznymi (np. DSM IV lub ICD 10 – Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób, wydanie 10).

Terapię donapezylogiem można rozpoczynać tylko wtedy, gdy istnieje osoba opiekująca się chorym i będąca w stanie stale kontrolować przyjmowanie tabletek przez pacjenta.

Leczenie wspierające można kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści terapeutyczne. W związku z tym korzyść kliniczną donapezylogu należy regularnie oceniać. Jeśli nie obserwuje się już dowodów efektu terapeutycznego, należy rozważyć odstawienie leku. Odpowiedzi indywidualnej na donapezylogiem nie można przewidzieć.

Po odstawieniu leczenia obserwuje się stopniowe zmniejszanie korzystnego efektu donapezylogu.

Zaburzenia funkcji nerek i wątroby

Dla pacjentów z zaburzoną funkcją nerek można stosować ten sam schemat dawkowania, ponieważ klirens chlorowodorku donapezylogu nie ulega zmianie w tym stanie.

Ze względu na możliwe zwiększenie ekspozycji przy łagodnym lub umiarkowanym niedostateczności wątroby, zwiększenie dawki należy przeprowadzać w zależności od indywidualnej tolerancji leku. Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby są niedostępne.

Dzieci. Alzepil nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku do 18 roku życia, ponieważ bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci nie zostało zbadane.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do kryzysu cholinergicznego, charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, zwiększonym poceniem, bradykardią, hipotensją tętniczą, niewydolnością oddechową, kolapsem i drgawkami. Możliwe jest nasilające się osłabienie mięśni, które może prowadzić do skutku śmiertelnego w przypadku zaangażowania mięśni oddechowych.

Tak jak w przypadku każdego przedawkowania, należy zastosować ogólne środki wspierające. Jako antydota w przypadku przedawkowania donapezylogiem można stosować trzeciorzędne leki antycholinergicze, takie jak atropina. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny z dozowaniem do uzyskania efektu: dawka początkowa – od 1 do 2 mg dożylnie, z dalszym dozowaniem zależnym od odpowiedzi klinicznej. Opisano atypowe reakcje ze strony ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca przy stosowaniu innych cholinomimetyków jednocześnie z lekami antycholinergicznymi czwartorzędowymi, takimi jak glikopirrolat. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donapezylogu i/lub jego metabolity mogą być usuwane za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltraции).

Niepożądane działania.

Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, skurcze mięśni, zwiększona zmęczalność, nudności, wymioty i bezsenność.

U osób z indywidualną nietolerancją na którykolwiek składnik leku możliwe są reakcje nadwrażliwości.

Poniżej wymieniono działania niepożądane zarejestrowane z częstością przekraczającą poziom pojedynczych przypadków, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

*Podczas badania pacjentów z powodu omdleń lub drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość blokady serca lub długich pauz zatokowych (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

**Zgłoszenia o halucynacjach, pobudzeniu i zachowaniu agresywnym, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

***W przypadkach dysfunkcji wątroby, nieuzasadnionej oczywistymi przyczynami, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia donapezyłem.

****Zgłoszenia o rabdomiolizie niezależnie od zespołu neuroleptycznego złośliwego oraz bliskiego związku czasowego z rozpoczęciem leczenia donapezyłem i zwiększeniem dawki.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji posystemowych ma duże znaczenie po rejestracji leku. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletów powlekanych w pasku blisterowym; po 2 lub 4 paski blisterowe w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Zakład Farmaceutyczny EGIS Sp. z o.o.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1165, miasto Budapeszt, ul. Bekényföldi 118–120, Węgry.