Alzepil

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ALZEPIL (ALZEPILÒ)

Composizione:

Principio attivo: donepezil;

1 compressa rivestita contiene cloridrato di donepezil 5 mg o 10 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, stearato di magnesio, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse rivestite da 5 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite, inodori o quasi inodori, con incisione su un lato della lettera stilizzata E e, al di sotto, il numero 381;

Compresse rivestite da 10 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite, inodori o quasi inodori, con incisione su un lato della lettera stilizzata E e, al di sotto, il numero 382.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella demenza. Inibitori della colinesterasi. Codice ATC N06D A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Inibitore selettivo e reversibile della colinesterasi, principalmente del tipo acetilcolinesterasi, presente nel cervello. Inibendo la colinesterasi nel cervello, la donepezil blocca la degradazione dell'acetilcolina, responsabile della trasmissione dell'eccitazione nervosa nel sistema nervoso centrale. La donepezil inibisce l'acetilcolinesterasi più di 1000 volte maggiormente rispetto alla butirilcolinesterasi, enzima presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale.

Dopo somministrazione singola di donepezil alle dosi di 5 mg o 10 mg, il grado di inibizione dell'attività dell'acetilcolinesterasi misurato sulle membrane degli eritrociti risulta rispettivamente del 63,6% e del 77,3%.

L'inibizione dell'acetilcolinesterasi negli eritrociti indotta da donepezil mostra correlazione con i cambiamenti osservati nella scala ADAS-cog (scala di valutazione delle funzioni cognitive nel morbo di Alzheimer).

Farmacocinetica.

La concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta circa 3-4 ore dopo l'assunzione del farmaco. Le concentrazioni nel plasma e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose. L'emivita è di circa 70 ore; pertanto, la somministrazione ripetuta una volta al giorno conduce gradualmente a uno stato stazionario, raggiunto entro 3 settimane dall'inizio della terapia.
A stato stazionario, la concentrazione di cloridrato di donepezil nel plasma e l'attività farmacodinamica corrispondente variano in modo trascurabile nel corso della giornata. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del cloridrato di donepezil.

Il cloridrato di donepezil è legato alle proteine plasmatiche per circa il 95%. La distribuzione del farmaco nei diversi tessuti non è stata sufficientemente studiata. Teoricamente, il donepezil e i suoi metaboliti possono essere trattenuti nell'organismo fino a 10 giorni.

Metabolismo/eliminazione. Il cloridrato di donepezil viene escreto nelle urine in forma invariata e subisce biotrasformazione tramite il sistema del citocromo P450, con formazione di numerosi metaboliti, alcuni dei quali non sono stati ancora identificati.

Dopo somministrazione singola di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, la quota di farmaco invariato nel plasma corrisponde al 30% della dose somministrata,
6-O-desmetildonepezil: 11% (unico metabolita con attività simile a quella del cloridrato di donepezil), donepezil-cis-N-ossido: 9%, 5-O-desmetildonepezil: 7%, coniugato glucuronico del 5-O-desmetildonepezil: 3%. Circa il 57% della dose radioattiva somministrata è stato ritrovato nelle urine (17% in forma invariata) e il 14,5% nelle feci, indicando che i principali vie di eliminazione del farmaco sono la biotrasformazione e l'escrezione urinaria. Non sono disponibili dati riguardo alla possibile ricircolazione enterorenale del cloridrato di donepezil e/o di uno qualsiasi dei suoi metaboliti. La riduzione della concentrazione plasmatica del cloridrato di donepezil avviene con un'emivita di circa 70 ore. I livelli medi plasmatici di donepezil nei pazienti corrispondono a quelli osservati in volontari sani giovani. Alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve e moderato, così come alterazioni della funzionalità renale, non influenzano in modo significativo il chiarance del donepezil.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer di grado lieve o moderato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cloridrato di donepezil, ai derivati della piperidina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, della warfarina, della cimetidina o della digossina nell'uomo. Il metabolismo del cloridrato di donepezil non risulta alterato quando somministrato contemporaneamente alla digossina o alla cimetidina. Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del donepezil avviene tramite il coinvolgimento dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e, in misura minore, dell'isoenzima CYP2D6. Studi in vitro sull'interazione farmacologica hanno mostrato che il chetocandolo e la chinidina (inibitori rispettivamente di CYP3A4 e CYP2D6) inibiscono il metabolismo del donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori di CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina, così come gli inibitori di CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo del donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il chetocandolo ha aumentato di circa il 30% la concentrazione media di donepezil. Gli induttori enzimatici, come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre la concentrazione di donepezil. Poiché l'entità dell'effetto inibitorio o induttivo non è nota, tali associazioni farmacologiche devono essere utilizzate con cautela. Il cloridrato di donepezil presenta un potenziale di interazione con farmaci dotati di attività anticolinergica. Inoltre, esiste la possibilità di un effetto sinergico quando il donepezil viene somministrato contemporaneamente ad agenti come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari, agonisti colinergici o beta-bloccanti in grado di influenzare la conduzione cardiaca.

Sono stati riportati casi di variazioni atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca in seguito alla somministrazione concomitante di donepezil con altri farmaci colinomimetici e con anticolinergici di tipo quaternario, come la glicopirrolato.

Sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QTc e di torsade de pointes durante il trattamento con donepezil. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di donepezil con altri medicinali che prolungano l'intervallo QTc; può essere necessario un monitoraggio clinico (ECG). Di seguito sono riportati esempi di tali farmaci:

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio, chinidina);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo);
• alcuni antidepressivi (ad esempio, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
• altri farmaci antipsicotici (ad esempio, derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone);
• alcuni antibiotici (ad esempio, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento deve essere iniziato e proseguito sotto il controllo di un medico esperto nella diagnosi della malattia di Alzheimer e nella gestione di tali pazienti. La malattia deve essere diagnosticata secondo raccomandazioni generalmente accettate (ad esempio, DSM-IV, ICD-10 – Classificazione internazionale delle malattie, 10ª revisione). La terapia con donepezil può essere iniziata solo se esiste una persona responsabile dell’assistenza al paziente e che garantisca un controllo costante dell’assunzione delle compresse. La terapia di mantenimento deve essere proseguita fintantoché il paziente continua a trarre beneficio terapeutico. Pertanto, l’effetto clinico del donepezil deve essere valutato regolarmente. In assenza di beneficio terapeutico, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento. Non è possibile prevedere la risposta individuale al donepezil. L’efficacia del donepezil nei pazienti con demenza grave di Alzheimer, con altri tipi di demenza o con altri disturbi della memoria (ad esempio, deficit cognitivo legato all’età) non è stata studiata.

Anestesia

Come inibitore della colinesterasi, Alzepil può potenziare la miorilassazione indotta dalla succinilcolina durante l’anestesia.

Disturbi cardiovascolari

A causa del suo profilo farmacologico, gli inibitori della colinesterasi possono esercitare effetti vagotoni sulla frequenza cardiaca (ad esempio, causare bradicardia). Tale possibilità assume particolare rilevanza nei pazienti con sindrome da bradicardia sinusale o con altri disturbi della conduzione sopraventricolare (ad esempio, blocco seno-atriale o atrioventricolare).

Sono stati segnalati capogiri e convulsioni. Nei pazienti con tali sintomi, si deve considerare la possibilità di blocchi cardiaci o pause prolungate nel ritmo sinusale.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di allungamento dell’intervallo QTc e di torsade de pointes (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi personale o familiare di allungamento dell’intervallo QTc, nei pazienti che assumono medicinali che influenzano l’intervallo QTc, nei pazienti con patologie cardiache (ad esempio, insufficienza cardiaca non compensata, infarto miocardico recente, bradiaritmie) o con alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesiemia). Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG).

Disturbi gastrointestinali

È necessario osservare attentamente i pazienti a rischio di sviluppare ulcere, ad esempio quelli con anamnesi di ulcera peptica o in trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Tuttavia, negli studi clinici con donepezil non è stato osservato un aumento della frequenza di ulcere peptiche o emorragie gastrointestinali rispetto al placebo.

Patologie del sistema urinario

I colinomimetici possono causare disturbi nell’eliminazione urinaria dalla vescica, anche se tale effetto non è stato osservato negli studi clinici con donepezil.

Condizioni neurologiche

Si ritiene che i colinomimetici possano in qualche misura indurre convulsioni generalizzate. Tuttavia, l’attività convulsiva può anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer. I colinomimetici possono aggravare o indurre sintomi extrapiramidali.

Disturbi della funzione polmonare

Gli inibitori della colinesterasi devono essere somministrati con cautela ai pazienti affetti da asma o con anamnesi di malattie ostruttive polmonari.

È necessario evitare la somministrazione contemporanea di Alzepil con altri inibitori dell’acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico.

Insufficienza epatica grave

Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare

Sono stati condotti tre studi clinici di 6 mesi di durata su pazienti che soddisfacevano i criteri NINDS-AIREN per una demenza vascolare probabile o possibile. I criteri NINDS-AIREN sono stati sviluppati per identificare pazienti in cui la demenza può essere attribuita esclusivamente a cause vascolari ed escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio, la frequenza di eventi fatali è stata del 2/198 (1%) con donepezil cloridrato 5 mg, del 5/206 (2,4%) con donepezil cloridrato 10 mg e del 7/199 (3,5%) con placebo. Nel secondo studio, la frequenza di eventi fatali è stata del 4/208 (1,9%) con donepezil cloridrato 5 mg, del 3/215 (1,4%) con donepezil cloridrato 10 mg e dell’1/193 (0,5%) con placebo. Nel terzo studio, la frequenza di eventi fatali è stata dell’11/648 (1,7%) con donepezil cloridrato 5 mg e dello 0/326 (0%) con placebo. Nei tre studi combinati sulla demenza vascolare, la frequenza di eventi fatali nel gruppo combinato di trattamento con donepezil cloridrato (1,7%) è risultata numericamente superiore rispetto al gruppo placebo (1,1%), ma tale differenza non è risultata statisticamente significativa. La maggior parte degli eventi fatali nei pazienti trattati con donepezil cloridrato o placebo è stata attribuita a cause vascolari diverse, prevedibili in soggetti anziani con patologia vascolare preesistente. Nell’analisi di tutti gli eventi vascolari gravi, fatali e non fatali, non è stata osservata alcuna differenza di frequenza tra i gruppi trattati con donepezil cloridrato e quelli con placebo.

Negli studi clinici sulla malattia di Alzheimer (n = 4146), nonché nell’analisi combinata di questi studi con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (n totale = 6888), la frequenza di eventi fatali nei gruppi placebo è risultata numericamente superiore rispetto ai gruppi trattati con donepezil cloridrato.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM è uno stato potenzialmente letale caratterizzato da ipertermia, rigidità muscolare, alterazioni del sistema nervoso vegetativo, alterazioni della coscienza e aumento dei livelli sierici di creatinfosfocinasi, che è stato riportato molto raramente in associazione con l’uso di donepezil, specialmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente neurolettici. Altri segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o uno stato febbrile di origine sconosciuta senza altri segni clinici di SNM, il trattamento deve essere interrotto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull’uso di donepezil in donne in gravidanza.

Donepezil non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento.

Non è noto se il cloridrato di donepezil passi nel latte materno nell’uomo; non sono stati condotti studi in donne che allattano. Pertanto, le donne che assumono donepezil devono interrompere l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Donepezil ha un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La demenza di tipo Alzheimer può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Inoltre, donepezil può causare stanchezza, capogiri e crampi muscolari, soprattutto all’inizio del trattamento o in seguito ad aumento della dose. La capacità dei pazienti in trattamento con donepezil di guidare veicoli o macchinari complessi deve essere valutata dal medico secondo le procedure stabilite.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg/giorno (assunzione una volta al giorno). Alzepil deve essere assunto per via orale, alla sera, immediatamente prima di andare a dormire. In caso di disturbi del sonno, inclusi sogni insoliti, incubi o insonnia (vedere sezione «Effetti indesiderati»), si dovrà prendere in considerazione la possibilità di assumere il medicinale Alzepil al mattino. La dose di 5 mg/giorno deve essere mantenuta per almeno un mese, al fine di garantire una risposta clinica il più precoce possibile, valutata in base ai risultati ottenuti e di raggiungere la concentrazione plasmatica di equilibrio del cloridrato di donepezil. Dopo una valutazione clinica del trattamento con la dose di 5 mg/giorno per un mese, la dose di donepezil può essere aumentata a 10 mg/giorno (assunzione una volta al giorno).

La dose massima raccomandata è di 10 mg al giorno. Dosi superiori a 10 mg/giorno non sono state studiate negli studi clinici.

Il trattamento deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi della demenza di tipo Alzheimer e nel trattamento di tali pazienti. La malattia deve essere diagnosticata secondo raccomandazioni generalmente accettate (ad esempio, DSM IV o ICD 10 – Classificazione Internazionale delle Malattie, 10ª revisione).

La terapia con donepezil può essere iniziata soltanto se esiste una persona responsabile dell’assistenza al paziente e che garantisca un controllo costante sull’assunzione delle compresse.

Il trattamento di mantenimento può essere proseguito finché il paziente trae beneficio terapeutico. Pertanto, il beneficio clinico del donepezil deve essere valutato regolarmente. Se non si osservano più evidenze di effetto terapeutico, si dovrà prendere in considerazione la sospensione del medicinale. La risposta individuale al donepezil non è prevedibile.

Alla sospensione del trattamento si osserva una graduale riduzione dell’effetto benefico del donepezil.

Alterazioni della funzionalità renale e epatica.

Nei pazienti con compromissione renale può essere seguita la stessa posologia, poiché il chiarimento del cloridrato di donepezil non risulta alterato in queste condizioni.

A causa del possibile aumento dell’esposizione in caso di insufficienza epatica lieve o moderata, l’aumento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale del medicinale. Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave.

Bambini. Alzepil non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 18 anni, poiché la sicurezza del medicinale non è stata studiata in questa popolazione.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di inibitori della colinesterasi può provocare una crisi colinergica, caratterizzata da intensa nausea, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. È possibile un’accentuata debolezza muscolare, che può portare a esito letale in caso di interessamento dei muscoli respiratori.

Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto generali. Come antidoto in caso di sovradosaggio da donepezil, possono essere utilizzati agenti anticolinergici di tipo terziario, come l’atropina. Si raccomanda la somministrazione endovenosa di solfato di atropina, titolata fino al raggiungimento dell’effetto desiderato: dose iniziale da 1 a 2 mg per via endovenosa, seguita da dosi successive in base alla risposta clinica. Sono stati riportati effetti atipici sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca con l’uso concomitante di altri colinomimetici e farmaci anticolinergici di tipo quaternario, come la glicopirrolato. Non è noto se il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti possano essere eliminati mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltri).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, aumento dell'affaticamento, nausea, vomito e insonnia.

In soggetti con ipersensibilità individuale a uno qualsiasi dei componenti del medicinale, sono possibili reazioni di ipersensibilità.

Gli effetti indesiderati osservati con una frequenza superiore ai casi isolati sono riportati di seguito per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

*Nel valutare i pazienti con svenimenti o convulsioni, si deve considerare la possibilità di un blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

**Segnalazioni di allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo, che sono regredite dopo la riduzione del dosaggio o l’interruzione del farmaco.

***In caso di disfunzione epatica non spiegata da cause evidenti, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con donepezil.

****Sono state segnalate rhabdomiolisi indipendentemente dal sindrome neurolettico maligno e in stretta relazione temporale con l’inizio del trattamento con donepezil e con l’aumento del dosaggio.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di continuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse rivestite con film in un blister; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. EGIS Pharmaceutical Factory S.r.l.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
1165 Budapest, Bekényföldi u. 118-120, Ungheria.