Aluvia®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Aluvia® (ALUVIA®)

Skład:

Tabletki 200 mg/50 mg:

substancje czynne: 1 tabletka zawiera lopinawir 200 mg i rytonawir 50 mg;

substancje pomocnicze: kopowidon, sorbitan laurat, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearylofumaran sodu, hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropylotlenuloza, talk, makrogol, tlenek ¾elaza czerwony (E 172), polisorbat.

Tabletki 100 mg/25 mg:

substancje czynne: 1 tabletka zawiera lopinawir 100 mg i rytonawir 25 mg;

substancje pomocnicze: kopowidon, sorbitan laurat, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearylofumaran sodu, alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol, tlenek ¾elaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna.

Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne.

Aluvia® 200 mg/50 mg: tabletki powlekane, czerwone, o kszta³cie owalnym, z oznaczeniem tłoczonym na jednej stronie tabletu „AL”.

Aluvia® 100 mg/25 mg: tabletki powlekane, jasnoró¿owe, o kszta³cie owalnym, z oznaczeniem tłoczonym na jednej stronie tabletu „AC”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zaka¿enia HIV, kombinacje. Kod ATC J05A R10.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lopinawir – inhibitor proteaz HIV-1 i HIV-2 – zapobiega cięciu poliproteiny gag pol, prowadząc do powstawania niedojrzałych, nieinfekcyjnych wirusów.

Ritonawir to doustnie stosowany peptydomimetyczny inhibitor asparotylowych proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV czyni ten enzym niezdolnym do przetwarzania prekursora poliproteiny gag pol, co prowadzi do powstawania morfologicznie niedojrzałych cząstek HIV, które nie są zdolne do inicjowania nowych cykli zakażenia. Ritonawir charakteryzuje się selektywną powinowactwem do proteazy HIV i niską aktywnością hamującą wobec ludzkich asparotylowych proteaz.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro.

Aktywność przeciwwirusową lopinawiru in vitro wobec laboratoryjnych szczepów HIV oraz klinicznych izolatów HIV oceniano odpowiednio w limfoblastach i limfocytach krwi obwodowej. W warunkach braku obecności surowicy ludzkiej średnia 50% efektywna stężenie (EC50) lopinawiru wobec pięciu różnych laboratoryjnych szczepów HIV-1 wynosiła 19 nM. W obecności 50% surowicy ludzkiej średnia EC50 lopinawiru wobec HIV-1IIIB w komórkach MT4 wynosiła od 17 do 102 nM. W warunkach braku obecności surowicy ludzkiej średnia EC50 lopinawiru wynosiła 6,5 nM wobec kilku klinicznych izolatów HIV-1.

Odporność.

W eksperymentach in vitro wyizolowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na lopinawir. HIV-1 był pasożytowany in vitro wyłącznie z lopinawirem oraz z lopinawirem plus ritonawirem przy stężeniach odzwierciedlających przedział stężeń osoczowych obserwowanych podczas terapii lopinawirem/ritonawirem. Analiza genotypowa i fenotypowa wirusów wyizolowanych w tych pasożytowaniach sugeruje, że obecność ritonawiru w takich stężeniach nie wywiera mierzalnego wpływu na selekcję wirusów opornych na lopinawir. Ogólnie charakteryzacja in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem a innymi inhibitorami proteazy sugeruje, że obniżona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje z obniżoną wrażliwością na ritonawir i indynawir, natomiast nie obserwuje się takiej ścisłej korelacji z obniżoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.

Oporność krzyżowa.

Aktywność innych inhibitorów proteazy oceniano wobec izolatów, które wykazały wzrost oporności na lopinawir po leczeniu lopinawirem/ritonawirem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy: Obecność oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w 18 izolatach wyizolowanych po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy, którzy wykazali zwiększoną oporność na lopinawir w ramach trzech badań fazy II i jednego badania fazy III lopinawiru/ritonawiru. Średnie EC50 tych 18 izolatów, wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem, było odpowiednio 6,9–63 razy wyższe niż EC50 wobec wirusa HIV typu dzikiego. Ogólnie izolaty wyizolowane po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem wykazywały taką samą oporność krzyżową (jeśli taka istniała na poziomie wyjściowym) lub rozwijały nową, istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Zaobserwowano umiarkowane zmniejszenie aktywności amprenawiru ze średniym wzrostem EC50 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem odpowiednio o 3,7–8 razy. Izolaty zachowały wrażliwość na tipranawir ze średniym wzrostem EC50 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem odpowiednio o 1,9–1,8 razy w porównaniu do EC50 wobec HIV typu dzikiego.

Korelacje genotypowe obniżonej fenotypowej wrażliwości na lopinawir w wirusach pojawiających się pod wpływem innych inhibitorów proteazy.

Oceniano aktywność przeciwwirusową lopinawiru in vitro wobec 112 klinicznych izolatów wyizolowanych u chorych, u których pomimo wcześniejszego leczenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy, liczba RNA HIV wynosiła więcej niż 1000 kopii/ml. W tej grupie obniżoną wrażliwość in vitro na lopinawir powodowały następujące mutacje w proteazie HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M.

Zmiany na elektrokardiogramie.

Interwał QTcF oceniano w randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu krzyżowym z kontrolą aktywną (moksifloksacyna 400 mg raz na dobę) u 39 zdrowych ochotników dorosłych, z 10 pomiarami po 12 godzinach w trzecim dniu. Maksymalna średnia (95% górny przedział ufności) różnica w wartościach QTcF w porównaniu do placebo wyniosła odpowiednio 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) dla dawki 400/100 mg dwa razy na dobę i nadterapeutycznej dawki 800/200 mg dwa razy na dobę lopinawiru/ritonawiru. Przedłużenie interwału QRS od 6 ms do 9,5 ms, indukowane przez wysokie dawki lopinawiru/ritonawiru (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do przedłużenia QT. Dwa reżimy doprowadziły do ekspozycji w trzecim dniu o wartościach około 1,5 i 3 razy wyższych niż te obserwowane przy stałej zalecanej dawce lopinawiru/ritonawiru (raz lub dwa razy na dobę). Nie zaobserwowano zwiększenia QTcF > 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową ani zwiększenia interwału QTcF przekraczającego potencjalnie klinicznie istotny próg 500 ms.

Umiarkowane przedłużenie interwału PR również obserwowano u pacjentów przyjmujących lopinawir/ritonawir w tym samym badaniu w trzecim dniu. Średnie odchylenia od wartości wyjściowej dla interwału PR wynosiły od 11,6 ms do 24,4 ms w ciągu 12-godzinnego okresu. Maksymalny interwał PR wyniósł 286 ms, nie zaobserwowano blokady serca II lub III stopnia.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego razem z ritonawirem badano u zdrowych ochotników dorosłych i u osób zakażonych HIV; nie stwierdzono istotnych różnic parametrów między tymi dwiema grupami. Lopinawir prawie całkowicie ulega rozkładowi pod wpływem CYP3A. Ritonawir hamuje metabolizm lopinawiru i tym samym powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru w osoczu. Porównanie wyników różnych badań wykazało, że przy stosowaniu lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę u pacjentów zakażonych HIV średnie stężenie lopinawiru w stanie stacjonarnym jest wyższe o 15–20 razy w porównaniu do stężenia ritonawiru. Stężenie ritonawiru w osoczu krwi stanowi mniej niż 7% stężenia obserwowanego po podaniu ritonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Badania in vitro wykazały, że efektywne stężenie przeciwwirusowe EC50 lopinawiru jest około 10 razy niższe niż stężenie ritonawiru. W związku z tym aktywność przeciwwirusowa leku Aluvia® wynika z obecności lopinawiru.

Wchłanianie.

Wielokrotne podawanie lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie bez ograniczeń w diecie prowadziło do Cmax lopinawiru w osoczu krwi wynoszącego 12,3 ± 5,4 μg/ml (średnia wartość ± odchylenie standardowe) około 4 godziny po podaniu. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym przed podaniem porannej dawki wynosiło 8,1 ± 5,7 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru po 12 godzinach po podaniu wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg·godz/ml. Wartość absolutnej dostępności biologicznej lopinawiru po podaniu razem z ritonawirem u człowieka nie została ustalona.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po doustnym podaniu.

Porównywano jednorazowe podanie dawki 400/100 mg lopinawiru/ritonawiru w postaci tabletek po spożyciu tłustej diety (872 kcal, 56% tłuszczu) i na czczo. Nie zaobserwowano istotnych zmian w wartościach Cmax i AUCinf. Dlatego tabletki lopinawiru/ritonawiru można stosować niezależnie od posiłku. Ponadto zaobserwowano mniejszą zmienność parametrów farmakokinetycznych w zależności od diety w porównaniu z lekiem Aluvia® w postaci miękkich kapsułek.

Rozkład.

W stanie stacjonarnym około 98–99% lopinawiru wiąże się z białkami osocza. Lopinawir może wiązać się zarówno z alfa-1-akidoglikoproteiną, jak i albuminą, ale powinowactwo lopinawiru do alfa-1-akidoglikoproteiny jest większe. Po stosowaniu lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę wiązanie lopinawiru z białkami w stanie stacjonarnym pozostaje stałe w szerokim zakresie stężeń i nie różni się u zdrowych ochotników i u pacjentów zakażonych HIV.

Biortransformacja.

Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że lopinawir metabolizuje się głównie poprzez utlenianie. Lopinawir intensywnie ulega rozkładowi w wątrobie poprzez układ cytochromu P450, w szczególności izoenzym CYP3A. Ritonawir jest silnym inhibitorem aktywności CYP3A i tym samym hamuje rozkład lopinawiru, powodując zwiększenie jego stężenia w osoczu krwi. Badania z użyciem znakowanego 14C-lopinawiru wykazały, że po podaniu ludziom pojedynczej dawki lopinawiru/ritonawiru 400/100 mg, 89% całkowitej radioaktywności w osoczu krwi było spowodowane substancją macierzystą. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 utlenionych metabolitów lopinawiru. Pary izomerów 4-oksowo i 4-hydroksymetabolitów są głównymi metabolitami o aktywności przeciwwirusowej, jednak stanowią jedynie nieznaczne ilości całkowitej radioaktywności osocza. Wykazano, że ritonawir stymuluje aktywność enzymów metabolicznych i tym samym przyspiesza własny metabolizm oraz prawdopodobnie przyspiesza metabolizm lopinawiru. Po wielokrotnym podawaniu stężenie lopinawiru przed kolejną dawką maleje, a stabilizacja stężenia osiągana jest po około 10 dniach do 2 tygodni.

Wydalanie.

Po podaniu 14C-lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg razem z moczem i kałem wydalone zostało odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% 14C-lopinawiru z podanej dawki. W postaci niezmienionej wykryto odpowiednio 2,2% i 19,8% lopinawiru w moczu i kałach. Po wielokrotnym podawaniu leku w postaci niezmienionej z moczem wydalanego było mniej niż 3% lopinawiru z podanej dawki. Okres półtrwania (zmniejszenie od maksymalnego do minimalnego stężenia leku w stanie stacjonarnym) lopinawiru w ciągu 12-godzinnego okresu między dawkami wynosi średnio 5–6 godzin, a pozorny całkowity klirens (CL/F) lopinawiru wynosi 6–7 l/h.

Podawanie raz na dobę: Farmakokinetykę przyjmowania lopinawiru/ritonawiru raz na dobę badano u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia lekami przeciwwirusowymi. Lopinawir/ritonawir w dawce 800/200 mg stosowano w połączeniu z emtrycytabiną 200 mg i tenofowirem DF 300 mg w reżimie dawkowania raz na dobę. Wielokrotne podawanie lopinawiru/ritonawiru w dawce 800/200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie bez ograniczeń w diecie (n=16) prowadziło do średniego Cmax lopinawiru wynoszącego 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia wartość ± odchylenie standardowe) około 6 godzin po podaniu. Średnie stężenia równowagowe lopinawiru przed poranną dawką wynosiły 5,5 ± 5,4 μg/ml. Średnia wartość AUC w ciągu 24 godzin wynosiła 206,5 ± 89,7 μg·godz/ml.

W porównaniu do schematu podawania dwa razy na dobę, schemat podawania raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości Cmin/Cthrough o około 50%.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pacjentów zakażonych HIV w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na lopinawir lub rytonawir lub którykolwiek składnik pomocniczy preparatu.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Aluvia® zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Lopinawir/rytonawir nie może być stosowany jednocześnie z lekami, których klirensem znacząco zależy od aktywności CYP3A, a wzrost ich stężenia w osoczu może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji. Do tej grupy leków należą:

Zwiększenie stężenia współpodawanych leków:

Antagonista alfa1-adrenoreceptorów.

Alfuzosyna. Zwiększa się stężenie alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki przeciwwąskośne.

Ranolazyna. Zwiększa się stężenie ranolazyny w osoczu, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Leki przeciwnadżymieniowe.

Amiodaron, dronedaron. Zwiększa się stężenie amiodaronu i dronedaronu w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych niepożądanych reakcji.

Antybiotyki.

Kwas fusydynowy. Zwiększa się stężenie kwasu fusydynowego w osoczu. Jednoczesne stosowanie z kwasem fusydynowym jest przeciwwskazane w przypadku infekcji skórnych.

Leki przeciwnowotworowe.

Apalutamid. Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4 i może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir oraz potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto zwiększenie stężenia apalutamidu w osoczu może prowadzić do poważnych niepożądanych zjawisk, w tym drgawek.

Neratynib. Zwiększenie stężenia neratynibu w osoczu może zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Wenetoklaks. Zwiększa się stężenie wenetoklaksu w osoczu. Zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas inicjalnej dawki i w fazie nasycenia. U pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i są w trakcie dawkowania поддерживаjącego wenetoklaksu, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 75% przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A (patrz instrukcja do leku Wenetoklaks).

Leki przeciwpodagrowe.

Kolchicyna. Zwiększa się stężenie kolchicyny w osoczu, co może prowadzić do rozwoju poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby.

Antyhistaminowe.

Astemizol, terfenadyna. Zwiększają się stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu wywołanych przez te substancje.

Środki przeciwpsychotyczne/neuroleptyczne.

Lurasidon. Zwiększa się stężenie lurasidonu w osoczu, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Pimozyd. Zwiększa się stężenie pimozidu w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko poważnych zaburzeń układu krwiotwórczego lub innych poważnych niepożądanych zjawisk wywołanych przez tę substancję.

Kwetiapina. Zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu może prowadzić do śpiączki.

Blonanseryna. Jednoczesne stosowanie z blonanseryną jest przeciwwskazane.

Alkaloidy jagód sporyszu.

Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina. Zwiększenie stężenia pochodnych jagód sporyszu w osoczu może prowadzić do ostrych objawów ergotyzmu, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia.

Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (GI).

Cizapryd. Zwiększa się stężenie cizaprydu w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu wywołanych przez tę substancję.

Bezpośrednie leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C.

Elbaswir/grazoprewir. Zwiększa się ryzyko podwyższenia poziomu ALT.

Leki obniżające poziom lipidów.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Lowastatyna, symwastatyna. Zwiększają się stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy.

Inhibitor mikrosomalnego białka przenoszącego trójglicerydy.

Lomitapid. Zwiększa się stężenie lomitapidu w osoczu.

Inhibitory fosfodiesterazy (PDE5).

Avanafil. Zwiększa się stężenie avanafila w osoczu.

Sildenafil. Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku stosowania w leczeniu tętnicy płucnej (PAH). Zwiększa stężenie sildenafilu w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony sildenafilu, w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia.

Vardenafil. Zwiększa się stężenie vardenafila w osoczu.

Środki uspokajające/przyspieszające zasypianie.

Midazolam doustny, triazolam. Zwiększają się stężenia midazolamu doustnego i triazolamu w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko nadmiernej sedyacji i niewydolności oddechowej wywołanej przez te substancje. Ostrzeżenie dotyczące podania midazolamu dożylnego patrz sekcja: „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Beta2-adrenomimetyki (długodziałające).

Salmeterol. Oczekuje się zwiększenia stężenia ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. To połączenie może prowadzić do zwiększenia ryzyka niepożądanych zjawisk ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych z salmeterolem, w tym wydłużenia QT, przyspieszenia rytmu serca i tachykardii zatokowej.

Obniżenie stężenia leku lopinawir/rytonawir:

Leki roślinne.

Zwyczajny dziurawiec. Istnieje ryzyko, że leki roślinne zawierające zwyczajny dziurawiec (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie i działanie kliniczne lopinawiru i rytonawiru.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Aluvia® zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450 in vitro. Jednoczesne podawanie lopinawiru/rytonawiru i leków, które są głównie metabolizowane przez układ CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i reakcje niepożądane. Aluvia® nie hamuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 w stężeniach stosowanych w warunkach klinicznych.

Lopinawir/rytonawir in vivo indukuje własny metabolizm i zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19), a także przez glukuronidację. Może to prowadzić do obniżenia stężenia tych leków w osoczu i potencjalnej utraty ich skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem.

Leki, które są przeciwwskazane ze względu na oczekiwany stopień interakcji i możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych zjawisk, wymieniono w sekcji Przeciwwskazania.

Znane i teoretyczne interakcje z wybranymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami podano w poniższej tabeli.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, badania wymienione poniżej przeprowadzono z zastosowaniem zalecanej dawki lopinawiru/rytonawiru (czyli 400/100 mg dwa razy dziennie).

Leki przeciwwirusowe.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowe (NRTI).

Stawudyna i lamiwudyna. Stężenie lopinawiru w osoczu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z stawudyną lub lamiwudyną. Korekta dawki nie jest wymagana.

Didanosyna. Didanosynę należy przyjmować na czczo razem z tabletkami lopinawir/rytonawir.

Zidowudyna i Abakawir. Lopinawir/rytonawir indukuje glukuronidację, w związku z czym zmniejsza stężenie zidowudyny i abakawiru w osoczu. Kliniczne znaczenie tej możliwej interakcji jest nieznane.

Tenofovir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z tenofowirem (300 mg raz dziennie) prowadzi do wzrostu poziomu tenofowiru o 32% bez zmiany stężenia lopinawiru i rytonawiru, ale wysokie stężenia tenofowiru mogą nasilać występowanie powiązanych z nim reakcji niepożądanych, w tym zaburzeń funkcji nerek.

Zgłaszano podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy, mięsaki, mięsienie i rzadko rabdomiolizę przy stosowaniu inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z NRTI.

Inhibitory nie-nukleozydowe odwrotnej transkryptazy.

Efawirenz. Stężenie lopinawiru w osoczu obniżało się o 20% przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru (500/125 mg dwa razy dziennie) z efawirenzem (600 mg raz dziennie). Dawka tabletek lopinawir/rytonawir powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru raz dziennie w terapii skojarzonej z efawirenzem.

Nevirapin. Stężenie lopinawiru w osoczu obniżało się o 27% przy jednoczesnym stosowaniu z nevirapinem (200 mg dwa razy dziennie). Dawka tabletek lopinawir/rytonawir powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z nevirapinem. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru raz dziennie w terapii skojarzonej z nevirapinem.

Etrawiryna. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg dwa razy dziennie) z etrawiryną może zmniejszać stężenie etrawiryny w osoczu o 35%, stężenie lopinawiru w osoczu nie zmienia się. Korekta dawki nie jest wymagana.

Rylpiviryna. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg dwa razy dziennie) z rylpiviryną może zwiększać stężenie rylpiviryny w osoczu o 52%, stężenie lopinawiru w osoczu nie zmienia się. Korekta dawki nie jest wymagana.

Delawirdyna. Delawirdyna może zwiększać stężenie lopinawiru w osoczu.

Antagonista receptora CCR5.

Marawirok. Jednoczesne stosowanie marawiroku z lopinawirem/rytonawirem zwiększa poziom marawiroku w osoczu o 295%. Dawka marawiroku powinna być zmniejszona do 150 mg dwa razy dziennie podczas jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem 400/100 mg dwa razy dziennie.

Inhibitory integrazy.

Raltegravir. Badania kliniczne wykazały brak klinicznie istotnej interakcji między lopinawirem/rytonawirem a raltegravirem. Korekta dawki nie jest wymagana.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami proteazy HIV.

Zgodnie z obowiązującymi protokołami leczenia, podwójna terapia inhibitorami proteazy zazwyczaj nie jest zalecana.

Amprinawir. Oczekuje się, że lopinawir/rytonawir będzie zwiększał stężenia amprinawiru (amprinawir 750 mg dwa razy dziennie). Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z amprinawirem prowadzi do obniżenia stężenia lopinawiru. Możliwe, że dawkę lopinawiru/rytonawiru trzeba będzie zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z amprinawirem, szczególnie u pacjentów z długotrwałym doświadczeniem stosowania inhibitorów proteazy lub ze zmniejszoną wrażliwością wirusa na lopinawir. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru raz dziennie w terapii skojarzonej z amprinawirem.

Fosamprinawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg dwa razy dziennie) z fosamprinawirem/rytonawirem (700/100 mg dwa razy dziennie) powoduje znaczne obniżenie stężenia amprinawiru. Jednoczesne stosowanie zwiększonych dawek fosamprinawiru (1400 mg dwa razy dziennie) z lopinawirem/rytonawirem (533/133 mg dwa razy dziennie) u pacjentów z doświadczeniem stosowania inhibitorów proteazy prowadziło do większej częstości niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego i podwyższenia poziomu trójglicerydów przy braku zwiększenia skuteczności wirusologicznej w porównaniu ze standardowymi dawkami fosamprinawiru/rytonawiru. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Lopinawir/rytonawir nie powinien być stosowany raz dziennie w połączeniu z amprinawirem.

Indynawir. Przy jednoczesnym przyjmowaniu indynawiru w dawce 600 mg dwa razy dziennie i lopinawiru/rytonawiru nie obserwuje się zmian pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) indynawiru, minimalne stężenie wzrasta 3,5-krotnie, a maksymalne stężenie zmniejsza się w porównaniu z przyjmowaniem samego indynawiru w dawce 800 mg trzy razy dziennie. Odpowiednie dawki tej kombinacji pod względem skuteczności i bezpieczeństwa nie zostały ustalone.

Sakwinawir. Przy jednoczesnym stosowaniu sakwinawiru w dawce 1000 mg dwa razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem nie obserwuje się dalszego zwiększenia stężenia sakwinawiru w osoczu. Korekta dawki nie jest wymagana.

Tipranawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane, ponieważ stężenie lopinawiru w osoczu zmniejsza się o 55%.

Nelfinawir. Oczekuje się, że lopinawir/rytonawir będzie zwiększał stężenia nelfinawiru (nelfinawir 1000 mg dwa razy dziennie). Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z nelfinawirem prowadzi do obniżenia stężenia lopinawiru. Możliwe, że dawkę lopinawiru/rytonawiru trzeba będzie zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z nelfinawirem, szczególnie u pacjentów z długotrwałym doświadczeniem stosowania inhibitorów proteazy lub ze zmniejszoną wrażliwością wirusa na lopinawir. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru raz dziennie w terapii skojarzonej z nelfinawirem.

Rytonawir. Przy jednoczesnym przyjmowaniu dodatkowych 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem AUC i Cmin lopinawiru zwiększyły się odpowiednio o 33% i 64%.

Leki obniżające kwasowość żołądka.

Omeprazol, ranitydyna. Zmiana dawki lopinawiru/rytonawiru nie jest wymagana.

Antagonisty receptora alfa1-adrenergicznego.

Alfuzosyna. Ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężenia alfuzosyny. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z alfuzosyną jest przeciwwskazane ze względu na możliwe zwiększenie toksyczności alfuzosyny, w tym obniżenie ciśnienia tętniczego.

Środki przeciwbólowe.

Fentanil. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A4, w wyniku czego można oczekiwać zwiększenia stężenia fentanylu w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu fentanylu i lopinawiru/rytonawiru zaleca się dokładne monitorowanie działania terapeutycznego i niepożądanych efektów, w tym przytłumienia oddychania i sedyacji.

Leki przeciwwąskośne.

Ranolazyna. Ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężenia ranolazyny. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z ranolazyną jest przeciwwskazane.

Leki przeciwnadżymieniowe.

Amiodaron, dronedaron. Stężenie amiodaronu i dronedaronu może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych niepożądanych reakcji.

Digoksyna. Stężenie w osoczu może wzrastać ze względu na hamowanie białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Podwyższony poziom digoksyny może z czasem zmniejszać się wraz ze wzrostem indukcji białka P-glikoproteiny. W przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru z digoksyną należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, monitorować stężenie digoksyny we krwi. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lopinawiru/rytonawiru pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ przewiduje się, że ostra działanie hamujące rytonawiru na białko P-glikoproteinę istotnie zwiększy poziom digoksyny. Przepisanie digoksyny pacjentom, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir, prawdopodobnie spowoduje mniejszy niż oczekiwany wzrost stężenia digoksyny.

Beprydydyna, lidokaina stosowana ogólnie i chinidyna. Stężenie tych leków wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, prowadzić terapeutyczny monitoring stężenia leków.

Antybiotyki.

Klaritromycyna. Oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klaritromycyny ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (przy klirensie kreatyniny <30 ml/min) należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki klaritromycyny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klaritromycyny jednoczesnie z lopinawirem/rytonawirem pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby lub nerek.

Leki przeciwnowotworowe.

Abemacyklib. Stężenie abemacyklibu w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego stosowania abemacyklibu z lopinawirem/rytonawirem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zapoznać się z instrukcją do abemacyklibu. Wymagane jest dokładne monitorowanie możliwych niepożądanych reakcji związanych z abemacyklibem.

Apalutamid. Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4 i może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir oraz potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. Stężenie apalutamidu w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir, co może powodować poważne niepożądane zjawiska, w tym drgawki. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z apalutamidem jest przeciwwskazane.

Afatynib. Oczekuje się zwiększenia AUC stężenia afatynibu w osoczu. Stopień zwiększenia zależy od czasu podania rytonawiru. Związane z hamowaniem BCRP (białka odporności nowotworu piersi/ABCG2) i ostrym hamowaniem białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu afatynibu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przed zastosowaniem należy zapoznać się z instrukcją do afatynibu. Należy monitorować możliwe niepożądane reakcje na afatynib.

Ceritinib. Stężenie w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A i białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu ceritinibu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przed zastosowaniem należy zapoznać się z instrukcją do ceritinibu. Należy monitorować możliwe niepożądane reakcje na ceritinib.

Większość inhibitorów tyrozynokinazy, takich jak dasatinib, nilotynib, winblastyna, winkrystyna. Przy jednoczesnym przepisywaniu ich stężenie surowicze wzrasta ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Należy dokładnie monitorować tolerancję tych leków przeciwnowotworowych.

Enkorafenib i iwosydenib. Stężenie tych leków w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, takich jak wydłużenie interwału QT.

Ibrutynib. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A. Jednoczesne stosowanie ibrutynibu z lopinawirem/rytonawirem może zwiększać ekspozycję na ibrutynib, co potencjalnie może zwiększyć ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać jednoczesnego stosowania ibrutynibu z lopinawirem/rytonawirem.

Jeśli korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności.

Neratynib. Stężenie neratynibu w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności.

Wenetoklaks. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A. Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu z lopinawirem/rytonawirem może zwiększać ekspozycję na wenetoklaks. Zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas inicjalnej dawki i w fazie nasycenia. U pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i są w trakcie dawkowania поддерживающего wenetoklaksu, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 75% przy stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności związanej z wenetoklaksem.

Aby uzyskać zalecenia dotyczące dawkowania wenetoklaksu, nilotynibu i dasatinibu, należy skonsultować się z instrukcjami do tych leków.

Leki przeciwpłytkowe.

Warfaryna. Jednoczesne stosowanie z lopinawirem/rytonawirem może zmieniać stężenie ze względu na indukcję CYP2C9. Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku).

Rywaroksaban. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z rywaroksabanem może zwiększać ekspozycję na rywaroksaban, co prowadzi do zwiększenia ryzyka krwawienia. Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane pacjentom, którzy otrzymują terapię wspomagającą lopinawirem/rytonawirem.

Dabigatran eteksylat, edoksaban. Stężenie w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Aluvia® z bezpośrednimi doustnymi lekami przeciwpłytkowymi (DOAC), które są transportowane przez białko P-glikoproteinę, ale nie są metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatran eteksylat i edoksaban, należy rozważyć konieczność monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki DOAC.

Worapaksar. Stężenie w surowicy może wzrastać o 153% ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie worapaksaru z lopinawirem/rytonawirem nie jest zalecane.

Leki przeciwpadaczkowe.

Fenytoina. Stężenie fenytoiny w stanie równowagi umiarkowanie zmniejsza się ze względu na indukcję CYP2C9 i CYP2C19 przez lopinawir/rytonawir. Stężenie lopinawiru zmniejsza się ze względu na indukcję CYP3A przez fenytoinę. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fenytoiny w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem należy monitorować poziom fenytoiny. Przy jednoczesnym stosowaniu z fenytoiną możliwe jest przewidywanie zwiększenia dawki lopinawiru/rytonawiru. W praktyce klinicznej zwiększenie dawki nie było oceniane.

Lopinawir/rytonawir nie powinien być stosowany raz dziennie w połączeniu z fenytoiną.

Karbamazepina i fenobarbital. Stężenie karbamazepiny w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Stężenie lopinawiru może zmniejszać się ze względu na indukcję CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu karbamazepiny lub fenobarbitalu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Poziom karbamazepiny i fenobarbitalu należy monitorować przy jednoczesnym przyjmowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną lub fenobarbitalu możliwe jest przewidywanie zwiększenia dawki lopinawiru/rytonawiru. W praktyce klinicznej zwiększenie dawki nie było oceniane. Lopinawir/rytonawir nie powinien być stosowany raz dziennie w połączeniu z karbamazepiną i fenobarbital.

Lamotrygina i kwas walproinowy. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z lamotryginą wiązało się ze skróceniem AUC lamotryginy o 50% ze względu na indukcję glukuronidacji lamotryginy. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem zmniejszenia działania kwasu walproinowego przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z kwasem walproinowym. U pacjentów rozpoczynających lub kończących przyjmowanie lopinawiru/rytonawiru podczas przyjmowania dawki поддерживаjącej lamotryginy: może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, gdy dodaje się lopinawir/rytonawir, lub zmniejszenie dawki lamotryginy, gdy kończy się przyjmowanie lopinawiru/rytonawiru. Należy więc monitorować stężenie lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i w pierwszych 2 tygodniach po rozpoczęciu lub odstawieniu lopinawiru/rytonawiru, aby określić potrzebę zmiany dawki lamotryginy. U pacjentów, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir i rozpoczynają przyjmowanie lamotryginy, nie powinno być konieczności dostosowania zalecanej schematu zwiększenia dawki lamotryginy.

Antydepresanty i środki przeciwlękowe.

Trazodon. Jednoczesne jednorazowe stosowanie rytonawiru (200 mg dwa razy dziennie) i trazodonu prowadziło do zwiększenia stężenia trazodonu w osoczu (AUC zwiększa się 2,4-krotnie). Po jednoczesnym stosowaniu trazodonu i rytonawiru obserwowano niepożądane zjawiska, takie jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia. Nie wiadomo, czy kombinacja lopinawiru/rytonawiru powoduje analogiczne zwiększenie ekspozycji na trazodon. Taką kombinację należy stosować z ostrożnością i należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki trazodonu.

Środki przeciwgrzybicze.

Ketonazol i itrakonazol. Lopinawir/rytonawir może zwiększać stężenie ketonazolu i itrakonazolu w osoczu ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Nie zaleca się stosowania wysokich dawek ketonazolu i itrakonazolu (> 200 mg/dobę).

Worykonazol. Stężenie worykonazolu może zmniejszać się. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i niskiej dawki rytonawiru (100 mg dwa razy dziennie) zawartego w leku Aluvia®, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu.

Leki stosowane w leczeniu podagry.

Kolchicyna. Oczekuje się zwiększenia stężenia kolchicyny 3-krotnie przy stosowaniu razem z lopinawirem/rytonawirem ze względu na hamowanie białka P-glikoproteiny i/lub CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kolchicyną u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek i/lub wątroby jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji związanych z kolchicyną, takich jak toksyczność mięśniowo-nerwowa (w tym rabdomioliza). Jeśli leczenie lopinawirem/rytonawirem jest zalecane pacjentom z normalną funkcją nerek i wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub zaprzestanie jej stosowania. Należy zapoznać się z instrukcją do kolchicyny.

Środki antyhistaminowe.

Astemizol, terfenadyna. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A, w wyniku czego można oczekiwać zwiększenia stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu.

Środki przeciwbakteryjne.

Kwas fusydynowy. Stężenie kwasu fusydynowego może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydynowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydynowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwtuberkulotyczne.

Bedakwylina. Przy jednoczesnym stosowaniu bedakwyliny 400 mg jednorazowo i lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy dziennie przez 24 dni stężenie bedakwyliny w osoczu (AUC) wzrastało o 22% ze względu na hamowanie CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir. Należy ostrożnie stosować bedakwylina jednoczesnie z rytonawirem i tylko w przypadku, gdy korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko. Zaleca się częstsze monitorowanie EKG i poziomu transaminaz.

Delamanid. Przy jednoczesnym stosowaniu delamanidu (100 mg dwa razy dziennie) z lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg dwa razy dziennie) stężenie delamanidu i jego aktywnego metabolitu DM-6705 wzrastało odpowiednio o 22% i 30%. Ze względu na ryzyko wydłużenia QTc związanego z DM-6705, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z lopinawirem/rytonawirem jest konieczne, zaleca się monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Ryfabutyna. Przy jednoczesnym stosowaniu ryfabutyny (150 mg raz dziennie) z lopinawirem/rytonawirem przez 10 dni Cmax i AUC ryfabutyny wzrastały odpowiednio 3,5 i 5,7-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg trzy razy w tygodniu (np. poniedziałek, środa, piątek). Wymagane jest nasilone monitorowanie niepożądanych reakcji związanych z ryfabutyną, w tym neutropenią i zapaleniem tęczówki, ze względu na oczekiwane zwiększenie AUC ryfabutyny. Pacjentom, którzy nie tolerują dawki 150 mg trzy razy w tygodniu, zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewniać optymalnego AUC ryfabutyny, co może prowadzić do ryzyka wystąpienia oporności na ryfabutynę i w konsekwencji nieefektywnego leczenia. Dawkę lopinawiru/rytonawiru nie trzeba korygować.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z ryfampicyną nie jest zalecane, ponieważ obserwuje się istotne zmniejszenie stężenia lopinawiru ze względu na indukcję CYP3A przez ryfampicynę. Korekta dawki lopinawiru/rytonawiru do 400 mg/400 mg (czyli lopinawir/rytonawir 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy dziennie pozwoliła na wyeliminowanie indukcyjnego działania ryfampicyny na CYP3A4. Jednak taka korekta dawki może być związana ze zwiększeniem poziomu ALT/AST i zwiększeniem częstości zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. W związku z tym, należy unikać tej kombinacji, chyba że istnieje wyraźna konieczność. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zwiększone dawki lopinawiru/rytonawiru do 400 mg/400 mg dwa razy dziennie mogą być przepisywane w połączeniu z ryfampicyną pod warunkiem dokładnego monitorowania bezpieczeństwa i stężenia leku we krwi. Dawkę lopinawiru/rytonawiru należy zwiększać stopniowo dopiero po rozpoczęciu przyjmowania ryfampicyny.

Środki przeciwpsychotyczne.

Lurasidon. Oczekuje się zwiększenia stężenia lurasidonu ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie z lurasidone jest przeciwwskazane.

Pimozyd. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A, w wyniku czego oczekuje się zwiększenia stężenia pimozydu we krwi. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych i innych poważnych niepożądanych reakcji.

Kwetiapina. Ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir, oczekuje się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwetiapiną jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia toksyczności związanej z kwetiapiną.

Benzodiazepiny.

Midazolam. Lopinawir/rytonawir nie powinien być przepisywany w połączeniu z midazolamem doustnym ani z midazolamem do podania dożylnego z ostrożnością ze względu na zwiększenie AUC midazolamu 13-krotnie przy podaniu doustnym i 4-krotnie przy podaniu dożylnym. W przypadku przepisywania lopinawiru/rytonawiru w połączeniu z midazolamem do podania dożylnego, takie połączenie powinno odbywać się w oddziale intensywnej terapii lub odpowiednim zakładzie zapewniającym możliwość dokładnego monitorowania klinicznego i leczenia w przypadku przytłumienia oddychania i/lub długotrwałego działania sedyacyjnego. Należy rozważyć możliwość korekty dawki midazolamu, szczególnie w przypadku przepisywania więcej niż jednej dawki midazolamu.

Beta2-adrenomimetyki (długodziałające).

Salmeterol. Jednoczesne stosowanie z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Blokery kanałów wapniowych.

Felodypina, nifedypina, nikardypina. Lopinawir/rytonawir może zwiększać ich stężenie w osoczu ze względu na hamowanie CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z lopinawirem/rytonawirem zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i niepożądanych zjawisk.

Kortykosteroidy.

Deksymetazona. Stężenie lopinawiru może zmniejszać się ze względu na indukcję CYP3A przez dekymetazonę. Przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z dekymetazoną zaleca się monitorowanie kliniczne działania przeciwwirusowego.

Propionian flutykazonu (inhalacyjnie, do nosa lub w formie zastrzyków), budesonid, triamcyanolon. Przy jednoczesnym stosowaniu propionianu flutykazonu do nosa w dawce 50 μg cztery razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem obserwowano zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu i zmniejszenie poziomu kortyzolu o 86%. Większy wpływ oczekuje się przy stosowaniu inhalacyjnym propionianu flutykazonu. Zgłaszano objawy związane z działaniem ogólnoustrojowym kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i supresję nadnerczy, u pacjentów przyjmujących rytonawir i propionian flutykazonu w formie inhalacji lub do nosa. Może to również dotyczyć innych kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4, np. budesonidu i triamcyanolonu. W związku z tym jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z glikokortykosteroidami nie jest zalecane, chyba że potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko wystąpienia objawów związanych z działaniem ogólnoustrojowym kortykosteroidów. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów z dokładnym monitorowaniem objawów lokalnych i ogólnoustrojowych lub przejścia na glikokortykosteroidy, które nie są substratami CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, po odstawieniu glikokortykosteroidów może być konieczne dłuższe niż zwykle stopniowe zmniejszanie dawki.

Inhibitory fosfodiesterazy.

Avanafil. Jednoczesne stosowanie rytonawiru 600 mg dwa razy dziennie z avanafilem prowadziło do zwiększenia stężenia avanafiru w osoczu (AUC) 13-krotnie ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie avanafiru z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane.

Tadalafil. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z tadalafilą w leczeniu tętnicy płucnej jest przeciwwskazane, ponieważ stężenie tadalafilu we krwi wzrasta 2-krotnie ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Sildenafil. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z sildenafilem w leczeniu tętnicy płucnej jest przeciwwskazane, ponieważ stężenie tadalafilu we krwi wzrasta 11-krotnie ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Należy ostrożnie stosować sildenafil i tadalafil w leczeniu dysfunkcji erekcji u pacjentów przyjmujących lopinawir/rytonawir, z dokładnym monitorowaniem wystąpienia niepożądanych zjawisk, w tym obniżenia ciśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i przedłużonej erekcji. Przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem dawki sildenafilu nie powinny przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin, a dawki tadalafilu nie powinny przekraczać 10 mg co 72 godziny.

Vardenafil. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z vardenafirem jest przeciwwskazane, ponieważ stężenie vardenafiru we krwi wzrasta 49-krotnie ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Antagoniści receptora gonadotropiny-wyzwalającej hormonu.

Elagoliks. Jednoczesne stosowanie elagoliksu z lopinawirem/rytonawirem może zwiększać ekspozycję na elagoliks ze względu na hamowanie OATP, CYP3A i P-gp. Znane są poważne niepożądane reakcje przy stosowaniu elagoliksu, takie jak myśli samobójcze i zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych. Ponadto, elagoliks jest słabym/umiarkowanym induktorem CYP3A, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir. Należy zapoznać się z instrukcją do leku elagoliks dotyczącą dawkowania w przypadku stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Inhibitory kinazy (patrz również Leki przeciwnowotworowe powyżej).

Fostamatinib. Jednoczesne stosowanie fostamatinibu z lopinawirem/rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit R406 fostamatinibu, co prowadzi do zależnych od dawki niepożądanych zjawisk, takich jak hepatotoksyczność i neutropenia.

Alkaloidy jagód sporyszu.

Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina. Stężenie w osoczu może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do ostrej toksyczności jagód sporyszu, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia.

Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (GI).

Cizapryd. Stężenie cizaprydu w osoczu może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu.

Bezpośrednie leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C.

Elbaswir/grazoprewir. Stężenie w osoczu może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.

Glekaprewir/pibrantazewir. Stężenie w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie P-gp, BCRP i OATP1B przez lopinawir/rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glekaprewiru/pibrantazewiru z lopinawirem/rytonawirem ze względu na ryzyko zwiększenia poziomu ALT związane z podwyższeniem stężenia glekaprewiru w osoczu.

Ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego. Dla paritaprewiru AUC wzrasta 2,17-krotnie, Cmax 2,04-krotnie, Cmin 2,36-krotnie. Ekspozycja na paritaprewir może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Sofosbuvir/velpataswir/woxilaprewir. Stężenie sofosbuviru, velpataswiru i woxilaprewiru w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie P-gp, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir/rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woxilaprewir uważa się za klinicznie istotne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru z sofosbuvirem/velpataswirem/woxilaprewirem.

Inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C.

Boceprevir. Jednoczesne stosowanie bocepreviru (800 mg trzy razy dziennie) i lopinawiru/rytonawiru prowadziło do zmniejszenia AUC bocepreviru o 45% i AUC lopinawiru o 34%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru z boceprevirem.

Simprevir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z simprevirem może zwiększać stężenie simpreviru w osoczu (AUC) 7,2-krotnie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru z simprevirem.

Telaprewir. Jednoczesne stosowanie telaprewiru 750 mg trzy razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem prowadzi do zmniejszenia AUC telaprewiru o 54%, maksymalne i minimalne stężenie w osoczu zmniejsza się odpowiednio o 53% i 52%, podczas gdy parametry stężenia lopinawiru nie zmieniają się. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru z telaprewirem.

Leki roślinne.

Zwyczajny dziurawiec (Hypericum perforatum). Pacjentom otrzymującym terapię lopinawirem/rytonawirem nie należy stosować leków roślinnych zawierających zwyczajny dziurawiec (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia inhibitorów proteazy w osoczu z powodu indukcji CYP3A przez preparaty dziurawca, co z kolei może prowadzić do zmniejszenia skuteczności klinicznej i rozwoju oporności na lopinawir lub na klasę inhibitorów proteazy. Jeśli pacjent już przyjmuje zwyczajny dziurawiec, należy go odstawić i, jeśli to możliwe, sprawdzić poziom obciążenia wirusem. Po odstawieniu dziurawca stężenie lopinawiru i rytonawiru może wzrosnąć. Może być konieczna korekta dawki lopinawiru/rytonawiru. Efekt indukcyjny może utrzymywać się co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dziurawcem. W związku z tym, można bezpiecznie rozpocząć przyjmowanie lopinawiru/rytonawiru 2 tygodnie po odstawieniu dziurawca.

Immunosupresanty.

Cyklosporyna, sirolimus (rapamycyna) i takrolimus. Jednoczesne przyjmowanie z lopinawirem/rytonawirem może zwiększać ich stężenie we krwi ze względu na indukcję CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Zaleca się częstsze oznaczanie terapeutycznego stężenia tych leków do ustabilizowania poziomu osocza tych leków.

Leki obniżające poziom lipidów.

Lowastatyna i symwastatyna. Połączenie tych substancji z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane, ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu znacznie wzrasta stężenie lowastatyny i symwastatyny we krwi ze względu na indukcję CYP3A przez lopinawir/rytonawir, co może prowadzić do miopatii, w tym rabdomiolizy.

Lomitapid. Silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na lomitapid około 27-krotnie. Oczekuje się, że hamowanie CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir będzie zwiększać stężenie lomitapidu. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z lomitapidem jest przeciwwskazane.

Atorwastatyna jest mniej metabolizowana przez CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z atorwastatyną obserwowano zwiększenie Cmax i AUC atorwastatyny średnio 4,7 i 5,9-krotnie odpowiednio. Połączenie lopinawiru/rytonawiru z atorwastatyną nie jest zalecane. Jeśli istnieje bezwzględna konieczność stosowania atorwastatyny, należy przyjmować najniższą możliwą dawkę atorwastatyny pod warunkiem dokładnego monitorowania bezpieczeństwa.

Rosuwastatyna. Przy jednoczesnym stosowaniu z rosuwastatyną w dawce 20 mg raz dziennie obserwowano zwiększenie Cmax i AUC rosuwastatyny średnio 5 i 2-krotnie odpowiednio. Chociaż rosuwastatyna słabo metabolizowana jest przez CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania białek transportowych. Przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z rosuwastatyną należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość stosowania zmniejszonych dawek.

Fluwastatyna lub prawastatyna. Nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez izoenzym CYP450. Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. W przypadkach, gdy wskazane jest leczenie inhibitorem HMG-CoA-reduktazy, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.

Środki przeciwbólowe opioidowe.

Buprenorfina. 16 mg raz dziennie. Korekta dawki nie jest wymagana.

Metadon. Lopinawir/rytonawir zmniejsza stężenie metadonu w osoczu. Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.

Środki antykoncepcyjne doustne.

Etynistrodiol. W przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru z antykoncepcjami zawierającymi etynistrodol (niezależnie od formy leku, np. tabletki doustne lub plaster), może być konieczne zastosowanie dodatkowych środków zapobiegających ciąży, ponieważ stężenie etynistrodolu może się zmniejszać.

Środki wspomagające rzucenie palenia.

Bupropion. U zdrowych ochotników AUC i Cmax bupropionu i jego aktywnego metabolitu – hydroksybupropionu – zmniejszały się o około 50% przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Ten efekt może wynikać z indukcji metabolizmu bupropionu. Dlatego, jeśli jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z bupropionem jest konieczne, powinno odbywać się pod ścisłym klinicznym nadzorem skuteczności bupropionu bez przekraczania zalecanej dawki, pomimo obserwowanej indukcji.

Zastępcza terapia hormonami tarczycy.

Lewotyronina. Zgłaszano interakcje między lekami zawierającymi rytonawir a lewotyroniną. Pacjentom przyjmującym lewotyroninę należy kontrolować poziom hormonu tyreotropowego (TSH) co najmniej przez miesiąc po rozpoczęciu i/lub zakończeniu leczenia lopinawirem/rytonawirem.

Leki rozszerzające naczynia.

Bosentan. Przy jednoczesnym stosowaniu bosentanu i lopinawiru/rytonawiru Cmax i AUC bosentanu wzrastały 6 i 5-krotnie odpowiednio, a Cmin wzrastała 48-krotnie na początku jednoczesnego stosowania ze względu na indukcję CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir. Stężenie lopinawiru/rytonawiru w osoczu może zmniejszać się ze względu na indukcję CYP3A4 przez bosentan. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lopinawiru/rytonawiru z bosentanem. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować skuteczność terapii przeciw HIV, a także dokładnie monitorować pacjentów pod kątem toksyczności bosentanu, szczególnie w pierwszym tygodniu jednoczesnego stosowania leków.

Riociguat. Stężenie w surowicy może wzrastać ze względu na hamowanie CYP3A i białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane.

Leki przeciwpasożytnicze.

Atowakwon. Przy jednoczesnym przyjmowaniu lopinawiru/rytonawiru i atowakwonu możliwe jest zmniejszenie stężenia terapeutycznego atowakwonu, dlatego może być konieczne zwiększenie dawki atowakwonu.

Inne leki.

Na podstawie znanych profili metabolicznych, klinicznie istotne interakcje między lopinawirem/rytonawirem a fluwastatyną, dapsonem, trimetoprimem/sulfametoksazolem, azitromycyną lub fluconazolem (u pacjentów z normalną funkcją nerek i wątroby) nie są oczekiwane.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi.

Naruszenie funkcji wątroby.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności lopinawiru/rytonawiru u pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji wątroby. Lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C leczonych kombinowaną terapią przeciwwirusową istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku współistniejącej terapii przeciwzapaleniowej wątroby typu B lub C należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania odpowiednich leków.

U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej może występować zwiększona częstość zaburzeń funkcji wątroby; pacjenci tacy powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia choroby wątroby u takich pacjentów należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Zgłaszano podwyższenie aktywności aminotransferaz, z jednoczesnym lub bez jednoczesnego podwyższenia stężenia bilirubiny, u pacjentów zakażonych HIV-1, zarówno monoinfekcji, jak i u pacjentów stosujących profilaktykę powszykową, już od 7 dnia po rozpoczęciu stosowania lopinawiru/rytonawiru w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. W niektórych przypadkach zaburzenia funkcji wątroby były poważne.

Przed rozpoczęciem stosowania lopinawiru/rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne i prowadzić ścisłą obserwację pacjentów podczas leczenia.

Naruszenie funkcji nerek.

Ponieważ klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest niewielki, nie przewiduje się zwiększenia stężenia tych substancji we krwi u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Ponieważ lopinawir i rytonawir charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usuwanie przez hemodializę lub dializę otrzewnową.

Hemofilia.

Zgłaszano przypadki nasilonego krwawienia, w tym samoistne siniaki i hemartrozy, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowy czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub ponownie rozpoczynano po jego przerwaniu. Zakładano związek przyczynowo-skutkowy, choć mechanizm działania nie został wyjaśniony. Dlatego pacjenci z hemofilią powinni być poinformowani o możliwości nasilonego krwawienia.

Zapalenie trzustki.

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących lek Aluvia®, w tym u pacjentów, u których rozwinęła się hipertrójglicerydemia. W większości przypadków chorzy wcześniej chorowali na zapalenie trzustki i/lub przyjmowali inne leki, które mogły sprzyjać rozwojowi zapalenia trzustki. Wyraźne podwyższenie stężenia trójglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. U chorych z postępującą infekcją HIV ryzyko wzrostu stężenia trójglicerydów i rozwoju zapalenia trzustki może wzrosnąć.

Należy rozważyć możliwość rozwoju zapalenia trzustki w przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub zmian w badaniach laboratoryjnych (wzrost stężenia lipazy lub amylazy w surowicy). Pacjentów, u których występują te objawy lub oznaki, należy przebadać, a w przypadku rozpoznania zapalenia trzustki należy zaprzestać terapii lopinawirem/rytonawirem.

Zespół odbudowy odporności.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KTP) może występować zapalna reakcja na bezobjawowe lub utrzymujące się mikroorganizmy warunkowo-patogenne, prowadząca do ciężkich stanów klinicznych lub pogorszenia objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KTP. Przykładami mogą być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii (cytomegalovirus retinitis), ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszystkie objawy zapalenia i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie.

Zgłaszano również przypadki rozwoju chorób autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa), które występowały w warunkach odbudowy odporności, jednak czas ich wystąpienia był różny i mogły one ujawnić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Nekroza kości.

Mimo że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężki niedobór odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki nekrozy kości występowały częściej u pacjentów w zaawansowanych stadiach choroby HIV i/lub po długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KTP). Pacjentowi należy zalecić skonsultowanie się z lekarzem, jeśli odczuwa ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odcinka PR.

Lopinawir/rytonawir powodował nieznaczne, bezobjawowe wydłużenie odcinka PR u niektórych pacjentów. Podczas stosowania lopinawiru/rytonawiru pojedynczo zgłaszano przypadki blokady przedsionkowo-komorowej II lub III stopnia u chorych z współistniejącymi organicznymi uszkodzeniami serca i istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa, lub u pacjentów przyjmujących leki, które znane są z wydłużania odcinka PR (np. werapamil lub atazanawir). Lopinawir/rytonawir należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Waga i parametry metaboliczne.

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody, że w niektórych przypadkach jest to skutek leczenia, podczas gdy nie uzyskano przekonujących dowodów wiążących przyrost masy ciała z konkretną metodą leczenia. Kontrola stężenia lipidów i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z ustalonymi zasadami leczenia infekcji HIV. Zaburzenia stężenia lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Cukrzyca/hiperglikemia.

Nowo zdiagnozowane przypadki cukrzycy, hiperglikemia lub nasilenie istniejącej cukrzycy odnotowano u chorych przyjmujących inhibitory proteazy. W niektórych przypadkach hiperglikemia występowała w ciężkiej formie i czasem towarzyszył jej kwasica ketonowa. Wiele chorych miało choroby współistniejące, niektóre z nich wymagały terapii lekami, które mogły prowadzić do rozwoju cukrzycy lub hiperglikemii. Należy monitorować stężenie glukozy we krwi.

Przebudowa tkanki tłuszczowej i zaburzenia metaboliczne.

Kombinowana terapia przeciwwirusowa u pacjentów zakażonych HIV wiązała się z przebudową tkanki tłuszczowej (lipodystrofią), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej kończyn i twarzy, zwiększeniem tkanki tłuszczowej jamy brzusznej i tkanki otrzewnowej, hipertrofią gruczołów piersiowych oraz nagromadzeniem tłuszczu w okolicy grzbietowo-szyjnej (garb wołowy). Mechanizm takiego działania nie jest w pełni poznany. Wyższe ryzyko lipodystrofii wiązano z czynnikami indywidualnymi, takimi jak starszy wiek, oraz z czynnikami związanymi z lekiem, takimi jak dłuższa terapia przeciwwirusowa i związane z nią zaburzenia metabolizmu. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę objawów fizykalnych przebudowy tkanki tłuszczowej oraz oznaczenie stężenia lipidów i glukozy w osoczu podczas leczenia.

Odporność/odporność krzyżowa.

Stwierdzono różne stopnie odporności krzyżowej między inhibitorami proteazy. Skuteczność stosowania lopinawiru/rytonawiru u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory proteazy w ramach terapii przeciwwirusowej, jest przedmiotem badań.

Podwyższenie stężenia lipidów.

Leczenie lopinawirem/rytonawirem prowadziło do wzrostu, czasem istotnego, stężenia całkowitego cholesterolu i trójglicerydów w osoczu krwi, które należy oznaczać przed rozpoczęciem i w regularnych odstępach czasu podczas terapii lopinawirem/rytonawirem. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wysokimi wartościami wyjściowymi i z wywiadem zaburzeń metabolizmu lipidów.

Stosowanie u osób starszych.

Badania kliniczne lopinawiru/rytonawiru nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić różnicę w porównaniu z młodszymi pacjentami. Ogólnie należy zachować ostrożność przy stosowaniu lopinawiru/rytonawiru u osób starszych, u których częściej występuje obniżenie funkcji wątroby, nerek, funkcji serca, rozwój chorób współistniejących lub inne interakcje lekowe.

Stosowanie w pediatrii.

Dzieciom stosuje się lopinawir/rytonawir w postaci roztworu do użytku doustnego. U pacjentów zakażonych HIV w wieku od 14 dnia życia do 12 roku życia profil działań niepożądanych w badaniach klinicznych był podobny jak u dorosłych. Ocena działania przeciwwirusowego lopinawiru/rytonawiru u dzieci trwa nadal w badaniach klinicznych. Lopinawir/rytonawir nie powinien być stosowany dzieciom jednorazowo w ciągu doby.

Inne.

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu lopinawiru/rytonawiru jednocześnie z lekami powodującymi wydłużenie odcinka QT, takimi jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klaritromycyna. Stosowanie lopinawiru/rytonawiru może zwiększać stężenie współprowadzonych leków i powodować odpowiednie niepożądane reakcje serca.

Lek Aluvia® nie jest środkiem leczniczym przeznaczonym do całkowitego wyleczenia infekcji HIV lub AIDS. U osób przyjmujących lopinawir/rytonawir nadal możliwe jest rozwijanie się infekcji lub innych chorób związanych z HIV i AIDS.

Natrium.

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólnie, podejmując decyzję o przepisaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu infekcji HIV u ciężarnych kobiet i tym samym w celu zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji HIV do noworodka, należy wziąć pod uwagę dane badań na zwierzętach oraz dane z praktyki klinicznej u ciężarnych kobiet, aby scharakteryzować bezpieczeństwo dla płodu.

Lopinawir/rytonawir oceniano u ponad 3000 ciężarnych kobiet, w tym u ponad 1000 kobiet w pierwszym trymestrze ciąży.

W rejestrze po rejestracji „Antiretroviral Pregnancy Registry”, założonym w 1989 roku, nie zgłaszano wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez ponad 1000 kobiet przyjmujących lopinawir/rytonawir w pierwszym trymestrze ciąży. Częstość wad wrodzonych po przyjmowaniu lopinawiru w dowolnym trymestrze była porównywalna z częstością w populacji ogólnej. Nie stwierdzono charakterystycznych wad wrodzonych o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. W przypadku wskazań klinicznych lopinawir może być stosowany w czasie ciąży.

Karmienie piersią.

Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydzielany jest z mlekiem. Nie wiadomo, czy ten lek wydziela się do mleka matki. Ogólna rekomendacja polega na tym, że kobiety zakażone HIV nie powinny karmić piersią swoich dzieci, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Plodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru/rytonawiru na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy ostrzec, że podczas leczenia lopinawirem/rytonawirem odnotowano przypadki wystąpienia nudności, senności i zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Lopinawir/rytonawir należy przepisywać lekarzom, którzy mają doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Tabletki należy połykać całkowicie, nie żuć, nie łamać ani nie rozdrabniać.

Dorośli.

• 400/100 mg (2 tabletki po 200/50 mg) dwa razy dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu lub
• 800/200 mg (4 tabletki po 200/50 mg) jeden raz dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu u pacjentów z mniej niż trzema mutacjami skojarzonymi z lopinawirem. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić stosowanie leku jeden raz dziennie u dorosłych pacjentów z trzema lub więcej mutacjami skojarzonymi z lopinawirem.

Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru jeden raz dziennie w połączeniu z fenylobarbitalą, fenytoiną, karbamazepiną.

Terapia współistniejąca:

Omeprazol i ranitydyna. Aluvia® może być stosowany w połączeniu z lekami obniżającymi kwasowość żołądka (omeprazol i ranitydyna) bez konieczności korygowania dawki.

Efawiirenz, nevirapyna, amprenawir lub nelfinawir. Należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do 500/125 mg dwa razy dziennie (2 tabletki po 200/50 mg i 1 tabletka po 100/25 mg) przy stosowaniu w połączeniu z efawiirenzem, nevirapyną, amprenawirem lub nelfinawirem u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni i u których można przewidzieć zmniejszoną wrażliwość na lopinawir (dane leczenia w wywiadzie lub dane laboratoryjne). Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru jeden raz dziennie w połączeniu z efawiirenzem, nevirapyną, amprenawirem lub nelfinawirem.

Dzieci od 2. roku życia

Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru jeden raz dziennie u dzieci.

Dzieciom o masie ciała 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała (PPC)* 1,4 m² lub więcej stosuje się dawkę dorosłych: 400/100 mg dwa razy dziennie. Zalecane dawki dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o PPC od 0,5 do 1,4 m², które mogą połykać tabletki całkowicie, przedstawiono w tabeli 1 i 2 poniżej. Dzieciom, które nie mogą połykać tabletek, należy podawać lopinawir/rytonawir (Kaletra) w postaci roztworu do doustnego stosowania.

Tabela 1

Dawkowanie leku Aluvia® w zależności od masy ciała i PPC

(bez współistniejącego stosowania efawiirenzu, nevirapyny, nelfinawiru lub amprenawiru)

* Powierzchnia powierzchni ciała (PPC) może być obliczona według następującego wzoru:

Dzieci w wieku do 2 lat: bezpieczeństwo i skuteczność leku Aluvia® u dzieci w wieku do 2 lat nie zostały ustalone. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki lopinawiru/rytonawiru w tej populacji, jednak nie można sformułować rekomendacji dotyczących dawkowania.

Stosowanie współbieżne z efawirenzem, nevirapinem, nelfinawirem lub amprenawirem:

Tabela 2

Dawkowanie leku Aluvia® w zależności od LPT

(przy współbieżnym stosowaniu efawirenzu, nevirapinu, nelfinawiru lub amprenawiru)

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby: u chorych zakażonych HIV z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby stężenie lopinawiru we krwi wzrasta o około 30%, co nie ma znaczenia klinicznego. Brak danych dotyczących chorych z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby – lopinawir/rytonawir nie powinien być stosowany u takich pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek: ponieważ klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest niewielki, nie oczekuje się wzrostu stężenia tych substancji w osoczu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Ponieważ lopinawir i rytonawir silnie wiążą się z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usuwanie metodą dializy hemodyalizy lub dializy otrzewnowej.

Ciąża i okres poporodowy: nie jest wymagana korekta dawki. Stosowanie lopinawiru/rytonawiru jeden raz dziennie nie jest wskazane kobietom w ciąży ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania tej postaci leku u dzieci poniżej 2. roku życia.

Przedawkowanie.

Do chwili obecnej doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania leku Aluvia® u ludzi jest ograniczone. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania leku Aluvia®. Leczenie przedawkowania leku Aluvia® powinno obejmować ogólną terapię wspierającą w połączeniu z obserwacją funkcji życiowych organizmu i stanu klinicznego chorego. W razie wskazań wykonuje się przemywanie żołądka w celu usunięcia substancji czynnej, która nie została zaabsorbowana. Stosowanie węgla aktywowanego może również stanowić pomocnicze środki w usuwaniu niezaabsorbowanej substancji czynnej. Ponieważ Aluvia® silnie wiąże się z białkami osocza, dializa nie spowoduje istotnego usunięcia substancji czynnej z organizmu.

Efekty uboczne.

Bezpieczeństwo stosowania lopinawiru/rytonawiru oceniano u ponad 2600 pacjentów w badaniach klinicznych II–IV fazy, z których ponad 700 pacjentów otrzymywało dawkę 800/200 mg (4 tabletki) raz na dobę. W połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI), lopinawir/rytonawir stosowano w niektórych badaniach razem z efawirenzem lub nevirapinem. Podczas badań klinicznych często obserwowano następujące efekty uboczne związane z terapią lopinawirem/rytonawirem: biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko wystąpienia biegunki może być większe przy stosowaniu lopinawiru/rytonawiru w schemacie raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować na początku leczenia, natomiast hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą pojawić się później. Niepożądane zdarzenia, które wystąpiły podczas leczenia, doprowadziły do przedwczesnego wycofania z badań w II–IV fazie w 7% przypadków.

Ważne jest, aby zauważyć, że u pacjentów przyjmujących lopinawir/rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym u tych, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. Ponadto pojawiły się pojedyncze doniesienia o wydłużeniu odcinka PR podczas terapii lopinawirem/rytonawirem.

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych i okresie posrejestracyjnym u dorosłych pacjentów i dzieci.

Efekty uboczne, o których zgłaszano, miały umiarkowany lub ciężki stopień nasilenia, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego w poszczególnych przypadkach. Efekty uboczne wymienione poniżej zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (powyżej 10%), często (1–10%), rzadko (0,1–1%), bardzo rzadko (0,01–0,1%).

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje górnych dróg oddechowych; często – infekcje dolnych dróg oddechowych, infekcje skóry, w tym flegmona, zapalenie mieszków włosych, furunkuliza.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często – anemia, leukopenia, neutropenia, limfadenopatia; rzadko – splenomegalia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy; rzadko – zespół reaktywacji immunologicznej.

Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko – hipogonadyzm u mężczyzn.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – zaburzenia poziomu glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipocholesterolemia, spadek masy ciała, zmniejszenie apetytu; rzadko – przyrost masy ciała, zwiększenie apetytu, kwasica mleczanowa.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój; rzadko – zmniejszenie libidum, nietypowe sny.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, bezsenność; rzadko – drgawki, utrata lub zmiana wrażliwości smakowej, drżenie, udar mózgu.

Zaburzenia oka: rzadko – zaburzenia wzroku.

Zaburzenia ucha i błędnika: rzadko – szumy w uszach, nadwrażliwość na dźwięk, zawroty głowy.

Zaburzenia serca: rzadko – zawał mięśnia sercowego spowodowany miażdżycą, blok przedsionkowo-komorowy, niewydolność zastawki trójdzielnej, uczucie kołatania serca, migotanie przedsionków, hipotensja ortostatyczna, rozszerzenie naczyń, dławica piersiowa.

Zaburzenia układu naczyniowego: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – zatorowość żył głębokich.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności; często – zapalenia trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, gastroenteropatia i zapalenie jelita, wymioty, ból brzucha (w górnej i dolnej części), wzdęcia, niestrawność, hemoroidy, wzdęcia, zaburzenia przewodu pokarmowego; rzadko – krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym wrzodziejące zmiany żołądka i jelita, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwawienie z odbytu, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i owrzodzenia, nietrzymanie stolca, zaparcia, suchość w jamie ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zapalenia wątroby, w tym podwyższenie AKT, ALT i GGTP; rzadko – stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia; częstość nieznana – żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, w tym wysypka makulopapularna, wysypka/dermatyt, w tym egzema i seboreiczny dermatyt, nocne poty, świąd; rzadko – łysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, zmiennobarwna rumień.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – bóle mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, w tym bóle stawów i bóle pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie i skurcze; rzadko – rabdomioliza, martwica kości.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko – zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, hematuria, niewydolność nerek; częstość nieznana – kamica nerkowa.

Zaburzenia narządów płciowych i gruczołów mlekowych: często – dysfunkcja erekcyjna, zaburzenia cyklu menstruacyjnego – amenorrea, menorrhagia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – zmęczenie, w tym osłabienie.

Opis wybranych efektów ubocznych.

Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga u pacjentów przyjmujących rytonawir i fluetykazonu propionian w formie inhalowanym lub do stosowania do nosa. Zjawisko to dotyczy również innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu.

Zgłaszano podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK), mięsaki, mięsienie i rzadko – rabdomiolizę podczas stosowania inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI).

Parametry metaboliczne.

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do wzrostu masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku terapii skojarzonej przeciwwirusowej (kART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub oportunistyczne infekcje. Zanotowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa), jednak czas ich wystąpienia był różny i mogły one pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Zauważono również przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium choroby HIV lub po długotrwałym leczeniu skojarzonymi lekami przeciwwirusowymi (kART). Częstość takich zdarzeń jest nieznana.

Dzieci.

Profil efektów ubocznych i tolerancja leku u dzieci był taki sam jak u dorosłych pacjentów.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 30°C.

Opakowanie.

Aluvia® 200 mg/50 mg. 120 tabletek w butelkach, zamkniętych kapslami. Po 1 butelce w pudełku tekturowym.

Aluvia® 100 mg/25 mg. 60 tabletek w butelkach, zamkniętych kapslami. Po 1 butelce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Niemcy