Aluvia®

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALUVIA®

Composición:

Tabletas 200 mg/50 mg:

Principios activos: Cada tableta contiene 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir;

Excipientes: copovidona, laurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearilfumarato de sodio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), hidroxipropilcelulosa, talco, macrogol, polisorbato, óxido de hierro rojo (E 172).

Tabletas 100 mg/25 mg:

Principios activos: Cada tableta contiene 100 mg de lopinavir y 25 mg de ritonavir;

Excipientes: copovidona, laurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearilfumarato de sodio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica.

Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales.

Aluvia® 200 mg/50 mg: tabletas recubiertas con película, de color rojo, forma ovalada, con impresión en un lado de la tableta «AL».

Aluvia® 100 mg/25 mg: tabletas recubiertas con película, de color rosa claro, forma ovalada, con impresión en un lado de la tableta «AC».

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales de uso sistémico. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Código ATC J05AR10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Lopinavir, un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2, previene la escisión del poliproteína gag pol, lo que conduce a la producción de virus inmaduros no infecciosos.

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético de las proteasas aspárticas del VIH-1 y VIH-2, administrado por vía oral. La inhibición de la proteasa del VIH impide que esta enzima procese el precursor de la poliproteína gag pol, lo que resulta en la formación de partículas del VIH morfológicamente inmaduras, incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir presenta una afinidad selectiva por la proteasa del VIH y una baja actividad inhibitoria frente a las proteasas aspárticas humanas.

Actividad antiviral in vitro.

La actividad antiviral de lopinavir in vitro frente a cepas de laboratorio del VIH, así como frente a aislados clínicos del VIH, se evaluó en células linfoblastoides y linfocitos de sangre periférica agudamente infectados. En ausencia de suero humano, la concentración efectiva media del 50 % (CE50) de lopinavir frente a cinco cepas diferentes del VIH-1 fue de 19 nM. En presencia de un 50 % de suero humano, la CE50 media de lopinavir frente al VIH-1IIIB en células MT4 osciló entre 17 y 102 nM. En ausencia de suero humano, la CE50 media de lopinavir frente a varios aislados clínicos del VIH-1 fue de 6,5 nM.

Resistencia.

En experimentos in vitro, se han aislado cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 fue cultivado in vitro únicamente con lopinavir y con lopinavir más ritonavir, con concentraciones que reflejan el intervalo de concentraciones plasmáticas observadas durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos cultivos sugiere que la presencia de ritonavir en dichas concentraciones no tiene un efecto medible sobre la selección de virus resistentes a lopinavir. En general, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la sensibilidad reducida a lopinavir se correlaciona estrechamente con una sensibilidad reducida a ritonavir e indinavir, pero no existe una correlación tan estrecha con la sensibilidad reducida a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Resistencia cruzada.

Se evaluó la actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados que desarrollaron resistencia incrementada a lopinavir tras el tratamiento con lopinavir/ritonavir en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa fue analizada en 18 aislados, obtenidos tras un marcado aumento de la carga viral en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa, que mostraron un incremento de la resistencia a lopinavir en tres estudios de fase II y un estudio de fase III con lopinavir/ritonavir. En promedio, la CE50 de lopinavir frente a estos 18 aislados, obtenidos al inicio del tratamiento y tras el aumento marcado de la carga viral, fue 6,9 a 63 veces mayor que la CE50 frente al VIH de tipo «salvaje», respectivamente. En general, los aislados obtenidos tras el aumento marcado de la carga viral mostraron la misma resistencia cruzada (si existía al inicio del tratamiento) o desarrollaron una resistencia cruzada nueva y significativa frente a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se observó una disminución moderada de la actividad de amprenavir, con un incremento medio de la CE50 de los aislados obtenidos al inicio y tras el aumento marcado de la carga viral, de 3,7 a 8 veces, respectivamente. Los aislados conservaron sensibilidad a tipranavir, con un incremento medio de la CE50 de los aislados obtenidos al inicio y tras el aumento marcado de la carga viral de 1,9 a 1,8 veces, respectivamente, en comparación con la CE50 frente al VIH de tipo «salvaje».

Correlatos genotípicos de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus emergentes tras el tratamiento con otros inhibidores de la proteasa.

Se evaluó la actividad antiviral de lopinavir in vitro frente a 112 aislados clínicos obtenidos de pacientes que, a pesar de un tratamiento previo con uno o más inhibidores de la proteasa, presentaban niveles de ARN del VIH superiores a 1000 copias/ml. En este grupo, la reducción de la sensibilidad in vitro a lopinavir se asoció con las siguientes mutaciones en la proteasa del VIH: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M.

Cambios en el electrocardiograma.

El intervalo QTcF fue evaluado en un estudio aleatorizado, cruzado, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 voluntarios adultos sanos, con 10 mediciones a las 12 horas del tercer día. La diferencia media máxima (95 % del intervalo de confianza superior) respecto al placebo en los valores de QTcF fue de 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para las dosis de 400/100 mg dos veces al día y dosis supraterapéutica de 800/200 mg dos veces al día de lopinavir/ritonavir, respectivamente. La prolongación del intervalo QRS inducida por altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día), de 6 ms a 9,5 ms, contribuye a la prolongación del QT. Ambos regímenes produjeron exposición al tercer día con valores aproximadamente 1,5 y 3 veces superiores a los observados con la dosis recomendada habitual de lopinavir/ritonavir (una o dos veces al día). No se observó un aumento del QTcF > 60 ms en comparación con el valor basal, ni un aumento del intervalo QTcF que excediera el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

También se observó una prolongación moderada del intervalo PR en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir en este mismo estudio al tercer día. Las desviaciones medias respecto al valor basal para el intervalo PR oscilaron entre 11,6 ms y 24,4 ms durante el intervalo de 12 horas. El intervalo PR máximo fue de 286 ms, y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas de lopinavir tras la administración conjunta con ritonavir se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en personas infectadas por el VIH, sin diferencias significativas entre los parámetros en ambos grupos. Lopinavir se metaboliza casi completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando así su concentración plasmática. Al comparar los resultados de diferentes estudios, se ha demostrado que al administrar lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día a pacientes infectados por el VIH, la concentración media de lopinavir en estado de equilibrio es 15-20 veces mayor que la de ritonavir. La concentración de ritonavir en plasma representa menos del 7 % de la concentración observada tras la administración de ritonavir a una dosis de 600 mg dos veces al día. En experimentos in vitro, se ha demostrado que la concentración efectiva antiviral EC50 de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral del medicamento Aluvia® se debe a la presencia de lopinavir.

Absorción.

La administración repetida de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día durante dos semanas sin restricciones dietéticas produjo una Cmax de lopinavir en plasma de 12,3 ± 5,4 µg/ml (media ± desviación estándar) aproximadamente 4 horas tras la administración. La concentración media en estado de equilibrio antes de la dosis matutina fue de 8,1 ± 5,7 µg/ml. El valor de AUC para lopinavir a las 12 horas tras la administración fue en promedio de 113,2 ± 60,5 µg·h/ml. No se ha establecido el valor de biodisponibilidad absoluta de lopinavir tras su administración conjunta con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos sobre la absorción tras la administración oral.

Se comparó la administración única de una dosis de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en forma de comprimidos tras una comida rica en grasas (872 Kcal, 56 % de grasas) y en ayunas. No se observaron cambios significativos en los valores de Cmax y AUCinf. Por lo tanto, el medicamento lopinavir/ritonavir en forma de comprimidos puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Además, se observó una menor variabilidad en los parámetros farmacocinéticos respecto a la ingesta de alimentos en comparación con el medicamento Aluvia® en forma de cápsulas blandas.

Distribución.

En estado de equilibrio, aproximadamente el 98-99 % de lopinavir se une a las proteínas plasmáticas. Lopinavir puede unirse tanto a la alfa-1-glicoproteína ácida como a la albúmina, aunque su afinidad por la alfa-1-glicoproteína ácida es mayor. Tras la administración de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día, la unión de lopinavir a las proteínas en estado de equilibrio permanece constante en un amplio rango de concentraciones y no difiere entre voluntarios sanos y pacientes infectados por el VIH.

Biotransformación.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que lopinavir se metaboliza principalmente por oxidación. Lopinavir se metaboliza intensamente en el hígado por el sistema del citocromo P450, especialmente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor de la actividad de CYP3A y, por lo tanto, inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando su concentración plasmática. Experimentos con lopinavir marcado con 14C mostraron que tras la administración de una dosis única de lopinavir/ritonavir 400/100 mg a humanos, el 89 % de la radioactividad total en plasma se debió a la sustancia madre. En humanos se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir. Los pares isómeros 4-oxo y 4-hidroxi son los principales metabolitos con actividad antiviral, aunque representan solo cantidades insignificantes de la radioactividad total en plasma. Se ha demostrado que ritonavir estimula la actividad de enzimas metabólicos y, por lo tanto, acelera su propio metabolismo y probablemente también el de lopinavir. Tras la administración repetida de dosis, la concentración de lopinavir antes de la siguiente dosis disminuye, alcanzándose la estabilización de la concentración aproximadamente entre los 10 días y las 2 semanas.

Eliminación.

Tras la administración de lopinavir/ritonavir marcado con 14C a una dosis de 400/100 mg, se excretó por orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la radioactividad total de 14C-lópinavir de la dosis administrada, respectivamente. La forma inalterada representó el 2,2 % y el 19,8 % de lopinavir en orina y heces, respectivamente. Tras la administración repetida del fármaco, menos del 3 % de lopinavir se excretó inalterado en orina. El periodo de semivida (disminución desde la concentración máxima hasta la mínima en estado de equilibrio) de lopinavir durante el intervalo de 12 horas entre dosis es en promedio de 5-6 horas, y el aclaramiento total aparente (CL/F) de lopinavir es de 6-7 l/h.

Administración una vez al día: La farmacocinética de lopinavir/ritonavir administrado una vez al día fue estudiada en pacientes infectados por el VIH que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral. Lopinavir/ritonavir a una dosis de 800/200 mg se administró en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg, con un régimen de dosificación una vez al día. La administración repetida de lopinavir/ritonavir a una dosis de 800/200 mg una vez al día durante dos semanas sin restricciones dietéticas (n=16) produjo una Cmax media de lopinavir de 14,8 ± 3,5 µg/ml (media ± desviación estándar) aproximadamente 6 horas tras la administración. Las concentraciones medias en estado de equilibrio de lopinavir antes de la dosis matutina fueron de 5,5 ± 5,4 µg/ml. El valor medio de AUC durante 24 horas fue de 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.

En comparación con el régimen de dos veces al día, el régimen de una vez al día se asocia con una reducción de aproximadamente el 50 % en los valores de Cmin/Ctrough.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes infectados por VIH en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al lopinavir o al ritonavir o a cualquier componente inactivo del medicamento.
• Insuficiencia hepática grave.
• Aluvia® contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores del isoenzima CYP3A del citocromo P450. No se debe administrar lopinavir/ritonavir simultáneamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa principalmente de la actividad de CYP3A, ya que el aumento de su concentración plasmática puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales. Entre estos medicamentos se incluyen:

Aumento de los niveles de otros medicamentos:

Antagonista de los receptores alfa1-adrenérgicos.

Alfuzosina. Aumenta la concentración plasmática de alfuzosina, lo que puede provocar hipotensión arterial grave.

Medicamentos antianginosos.

Ranolacina. Aumenta la concentración plasmática de ranolacina, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Medicamentos antiarrítmicos.

Amiodarona, dronedarona. Aumenta la concentración plasmática de amiodarona y dronedarona, con el consiguiente riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.

Antibióticos.

Ácido fusídico. Aumenta la concentración plasmática del ácido fusídico. La administración simultánea con ácido fusídico está contraindicada en infecciones dermatológicas.

Medicamentos contra el cáncer.

Apalutamida. La apalutamida es un inductor de CYP3A4 de moderado a fuerte y puede provocar una disminución de la exposición al lopinavir/ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. Además, el aumento de la concentración plasmática de apalutamida puede provocar efectos adversos graves, incluyendo convulsiones.

Neratinib. El aumento de la concentración plasmática de neratinib puede incrementar la aparición de reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Venetoclax. Aumenta la concentración plasmática de venetoclax. Aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral durante la dosis inicial y la fase de escalado. Para pacientes que hayan completado la fase de escalado y estén en dosis de mantenimiento de venetoclax, se debe reducir la dosis de venetoclax al menos en un 75 % cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A (véase el prospecto del medicamento venetoclax).

Medicamentos antigotosos.

Colchicina. Aumenta la concentración plasmática de colchicina, lo que puede provocar el desarrollo de reacciones graves y/o potencialmente mortales en pacientes con alteraciones renales y/o hepáticas.

Antihistamínicos.

Astemizol, terfenadina. Aumentan las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Como consecuencia, aumenta el riesgo de arritmias graves provocadas por estas sustancias.

Medicamentos antipsicóticos/neurolépticos.

Lurasidona. Aumenta la concentración plasmática de lurasidona, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Pimozida. Aumenta la concentración plasmática de pimozida. Como consecuencia, aumenta el riesgo de alteraciones graves del sistema hematopoyético u otros efectos adversos graves provocados por esta sustancia.

Quetiapina. El aumento de la concentración plasmática de quetiapina puede provocar coma.

Blonanserina. La administración simultánea con blonanserina está contraindicada.

Alcaloides del cornezuelo del centeno.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. El aumento de la concentración plasmática de derivados del cornezuelo del centeno puede provocar toxicidad ergotácea aguda, incluyendo espasmo vascular e isquemia.

Medicamentos que actúan sobre la motilidad del tracto gastrointestinal (TGI).

Cisaprida. Aumenta la concentración plasmática de cisaprida. Como consecuencia, aumenta el riesgo de arritmias graves provocadas por esta sustancia.

Medicamentos antivirales directos contra el virus de la hepatitis C.

Elbasvir/grazoprevir. Aumenta el riesgo de elevación de los niveles de ALT.

Medicamentos hipolipemiantes.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Lovastatina, simvastatina. Aumentan las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina. Como consecuencia, aumenta el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Inhibidor de la proteína transportadora de triglicéridos microsómica.

Lomitapida. Aumenta la concentración plasmática de lomitapida.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5).

Avanafil. Aumenta la concentración plasmática de avanafil.

Sildenafil. Está contraindicado únicamente cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumenta la concentración plasmática de sildenafil. Por lo tanto, aumenta el riesgo de reacciones adversas provocadas por sildenafil, incluyendo hipotensión arterial y síncope.

Vardenafil. Aumenta la concentración plasmática de vardenafil.

Sedantes/hipnóticos.

Midazolam oral, triazolam. Aumentan las concentraciones plasmáticas de midazolam oral y triazolam. Como consecuencia, aumenta el riesgo de efecto sedante excesivo e insuficiencia respiratoria provocados por estas sustancias. Precaución con la administración parenteral de midazolam, véase la sección: «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Beta2-adrenérgicos de acción prolongada.

Salmeterol. Se espera un aumento de las concentraciones debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Esta combinación puede provocar un aumento del riesgo de efectos adversos cardiovasculares relacionados con salmeterol, incluyendo prolongación del QT, taquicardia acelerada y taquicardia sinusal.

Disminución del nivel del medicamento lopinavir/ritonavir:

Medicamentos de origen vegetal.

Hipérico perforado. Existe el riesgo de que los productos a base de plantas que contienen hipérico perforado (Hypericum perforatum) disminuyan las concentraciones y el efecto clínico de lopinavir y ritonavir.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Aluvia® contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores del isoenzima CYP3A del citocromo P450 in vitro. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y medicamentos que se metabolizan principalmente por el sistema CYP3A puede provocar concentraciones plasmáticas aumentadas de otros medicamentos, lo que puede incrementar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Aluvia® no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 en las concentraciones utilizadas clínicamente.

Lopinavir/ritonavir in vivo induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos medicamentos que se metabolizan mediante el sistema enzimático del citocromo P450 (incluyendo CYP2C9 y CYP2C19), así como mediante glucuronidación. Esto puede provocar una disminución de la concentración de medicamentos en plasma y una posible reducción de su eficacia cuando se administren simultáneamente con lopinavir/ritonavir.

Los medicamentos contraindicados específicamente debido al grado esperado de interacción y la posibilidad de desarrollar efectos adversos graves se enumeran en la sección Contraindicaciones.

Las interacciones conocidas y teóricas con antirretrovirales seleccionados y otros medicamentos se indican en la tabla siguiente.

Salvo que se indique lo contrario, los estudios mencionados a continuación se realizaron con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (es decir, 400/100 mg dos veces al día).

Medicamentos antirretrovirales.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT).

Estavudina y lamivudina. La concentración plasmática de lopinavir no cambia al administrar simultáneamente lopinavir/ritonavir con estavudina o lamivudina. No se requiere ajuste de dosis.

Didanosina. La didanosina debe tomarse en ayunas junto con las tabletas de lopinavir/ritonavir.

Zidovudina y Abacavir. Lopinavir/ritonavir induce la glucuronidación, por lo que disminuye la concentración plasmática de zidovudina y abacavir. La importancia clínica de esta posible interacción es desconocida.

Tenofovir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con tenofovir (300 mg una vez al día) provoca un aumento del nivel de tenofovir en un 32 % sin cambios en la concentración de lopinavir y ritonavir, pero altas concentraciones de tenofovir pueden potenciar la aparición de reacciones adversas relacionadas con tenofovir, incluyendo alteraciones renales.

Se ha notificado aumento de la creatinfosfocinasa, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con INRT.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Efavirenz. La concentración plasmática de lopinavir disminuyó un 20 % al administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir (500/125 mg dos veces al día) con efavirenz (600 mg una vez al día). La dosis de tabletas de lopinavir/ritonavir debe aumentarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se administre simultáneamente con efavirenz. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con efavirenz.

Nevirapina. La concentración plasmática de lopinavir disminuyó un 27 % al administrar conjuntamente con nevirapina (200 mg dos veces al día). La dosis de tabletas de lopinavir/ritonavir debe aumentarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se administre simultáneamente con nevirapina. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con nevirapina.

Etravirina. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) y etravirina puede disminuir la concentración plasmática de etravirina en un 35 %, sin cambios en la concentración plasmática de lopinavir. No se requiere ajuste de dosis.

Rilpivirina. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) y rilpivirina puede aumentar la concentración plasmática de rilpivirina en un 52 %, sin cambios en la concentración plasmática de lopinavir. No se requiere ajuste de dosis.

Delavirdina. La delavirdina puede aumentar la concentración plasmática de lopinavir.

Antagonista del receptor CCR5.

Maraviroc. La administración simultánea de maraviroc y lopinavir/ritonavir aumenta los niveles de maraviroc en plasma en un 295 %. La dosis de maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día durante la administración conjunta con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Inhibidores de la integrasa.

Raltegravir. Estudios clínicos mostraron que no hay interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y raltegravir. No se requiere ajuste de dosis.

Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Según los protocolos actuales de tratamiento, la terapia doble con inhibidores de la proteasa generalmente no se recomienda.

Amprénavir. Se espera que lopinavir/ritonavir aumente las concentraciones de amprénavir (amprénavir 750 mg dos veces al día). La administración conjunta de lopinavir/ritonavir y amprénavir provoca una disminución de la concentración de lopinavir. Posiblemente sea necesario aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir durante la administración conjunta con amprénavir, especialmente en pacientes con experiencia prolongada en el uso de inhibidores de la proteasa o con sensibilidad viral reducida al lopinavir. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con amprénavir.

Fosamprénavir. La administración conjunta de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) con fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg dos veces al día) provoca una disminución significativa de las concentraciones de amprénavir. La administración conjunta de dosis aumentadas de fosamprénavir (1400 mg dos veces al día) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg dos veces al día) en pacientes con experiencia previa en el uso de inhibidores de la proteasa provocó una mayor frecuencia de efectos adversos gastrointestinales y elevaciones de los niveles de triglicéridos en el régimen combinado sin aumento de la eficacia virológica en comparación con las dosis estándar de fosamprénavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de estos medicamentos. Lopinavir/ritonavir no debe tomarse una vez al día en combinación con amprénavir.

Indinavir. Al administrar conjuntamente indinavir en dosis de 600 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir no hay cambios en el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de indinavir, pero su concentración mínima aumenta 3,5 veces y su concentración máxima disminuye en comparación con la administración de indinavir solo en dosis de 800 mg tres veces al día. Las dosis adecuadas para esta combinación en términos de eficacia y seguridad no se han establecido.

Sacquinavir. Al administrar conjuntamente sacquinavir en dosis de 1000 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir no se observó un aumento adicional de las concentraciones plasmáticas de sacquinavir. No se requiere ajuste de dosis.

Tipranavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de estos medicamentos ya que disminuye la concentración plasmática de lopinavir en un 55 %.

Nelfinavir. Se espera que lopinavir/ritonavir aumente las concentraciones de nelfinavir (nelfinavir 1000 mg dos veces al día). La administración conjunta de lopinavir/ritonavir y nelfinavir provoca una disminución de la concentración de lopinavir. Posiblemente sea necesario aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir durante la administración conjunta con nelfinavir, especialmente en pacientes con experiencia prolongada en el uso de inhibidores de la proteasa o con sensibilidad viral reducida al lopinavir. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con nelfinavir.

Ritonavir. Al administrar conjuntamente 100 mg adicionales de ritonavir dos veces al día con lopinavir/ritonavir, el AUC y la Cmin de lopinavir aumentaron en un 33 % y 64 %, respectivamente.

Medicamentos que reducen la acidez gástrica.

Omeprazol, ranitidina. No se requiere cambio de dosis de lopinavir/ritonavir.

Antagonistas de los receptores alfa1-adrenérgicos.

Alfuzosina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de alfuzosina. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y alfuzosina está contraindicada debido al posible aumento de la toxicidad relacionada con alfuzosina, incluyendo hipotensión arterial.

Analgésicos.

Fentanilo. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A4, por lo que se puede esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Al administrar conjuntamente fentanilo y lopinavir/ritonavir se recomienda una vigilancia cuidadosa del efecto terapéutico y de los efectos adversos, incluyendo depresión respiratoria y sedación.

Medicamentos antianginosos.

Ranolacina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de ranolacina. La administración conjunta de lopinavir/ritonavir con ranolacina está contraindicada.

Medicamentos antiarrítmicos.

Amiodarona, dronedarona. Las concentraciones de amiodarona y dronedarona pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con amiodarona o dronedarona está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.

Digoxina. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. El nivel elevado de digoxina puede disminuir con el tiempo debido al aumento de la inducción de la glucoproteína P. En caso de administración conjunta de lopinavir/ritonavir y digoxina, se debe tener precaución y, si es posible, realizar un seguimiento de las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se debe tener cuidado al prescribir lopinavir/ritonavir a pacientes que toman digoxina, ya que se espera que el efecto agudo inhibidor del ritonavir sobre la glucoproteína P aumente significativamente los niveles de digoxina. La prescripción de digoxina a pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir probablemente provocará un aumento menor de lo esperado en las concentraciones de digoxina.

Bepredil, lidocaína por vía sistémica y quinidina. Las concentraciones de estos medicamentos aumentan al administrarlos conjuntamente con lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución y, si es posible, realizar un seguimiento terapéutico de las concentraciones de los medicamentos.

Antibióticos.

Claritromicina. Se espera un aumento moderado del AUC de claritromicina debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. En pacientes con alteración de la función renal (con aclaramiento de creatinina <30 ml/min) se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de claritromicina. Se debe tener precaución al prescribir claritromicina conjuntamente con lopinavir/ritonavir a pacientes con alteración de la función hepática o renal.

Medicamentos antineoplásicos.

Abemaciclib. La concentración sérica de abemaciclib puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. Se debe evitar la administración simultánea de abemaciclib y lopinavir/ritonavir. Si no es posible evitar la administración simultánea, es necesario consultar el prospecto de abemaciclib. Se requiere una vigilancia cuidadosa de posibles reacciones adversas relacionadas con abemaciclib.

Apalutamida. La apalutamida es un inductor de CYP3A4 de moderado a fuerte y puede provocar una disminución de la exposición al lopinavir/ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. La concentración sérica de apalutamida puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, lo que puede provocar efectos adversos graves, incluyendo convulsiones. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y apalutamida está contraindicada.

Afatinib. Se espera un aumento del AUC de la concentración de afatinib en plasma. El grado de aumento depende del momento de la administración de ritonavir. Relacionado con la inhibición de BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama/ABCG2) y la inhibición aguda de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución al prescribir afatinib en combinación con lopinavir/ritonavir. Antes de la administración, consulte el prospecto de afatinib. Es necesario vigilar posibles reacciones adversas al medicamento afatinib.

Ceritinib. Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución al prescribir ceritinib en combinación con lopinavir/ritonavir. Antes de la administración, consulte el prospecto de ceritinib. Es necesario vigilar posibles reacciones adversas al medicamento ceritinib.

La mayoría de los inhibidores de tirosina quinasa, como dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina. Al administrarlos conjuntamente, aumentan sus concentraciones séricas debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Se debe realizar una vigilancia cuidadosa de la tolerancia a estos medicamentos antineoplásicos.

Encorafenib e ivosidenib. La concentración sérica de estos medicamentos puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea potencialmente aumenta el riesgo de reacciones adversas, como la prolongación del intervalo QT.

Ibrutinib. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A. La administración conjunta de ibrutinib y lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a ibrutinib, lo que potencialmente puede aumentar el riesgo de toxicidad, incluyendo el riesgo de síndrome de lisis tumoral. Se debe evitar la administración simultánea de ibrutinib y lopinavir/ritonavir.

Si el beneficio de la administración simultánea supera el riesgo, la dosis de ibrutinib debe reducirse a 140 mg y se debe vigilar cuidadosamente al paciente por signos de toxicidad.

Neratinib. La concentración sérica de neratinib puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración simultánea de neratinib y lopinavir/ritonavir está contraindicada debido a la posibilidad de reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad.

Venetoclax. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A. La administración conjunta de venetoclax y lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a venetoclax. Aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral durante la dosis inicial y la fase de escalado. Para pacientes que hayan completado la fase de escalado y estén en dosis de mantenimiento de venetoclax, se debe reducir la dosis de venetoclax al menos en un 75 % al administrar con inhibidores potentes de CYP3A. Los pacientes deben controlarse cuidadosamente por signos de cualquier toxicidad relacionada con venetoclax.

Para obtener recomendaciones sobre la dosificación de venetoclax, nilotinib y dasatinib, consulte los prospectos de estos medicamentos.

Anticoagulantes.

Warfarina. La administración simultánea con lopinavir/ritonavir puede alterar las concentraciones debido a la inducción de CYP2C9. Se recomienda vigilar la INR (relación normalizada internacional).

Rivaroxaban. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y rivaroxaban puede aumentar la exposición a rivaroxaban, lo que provoca un aumento del riesgo de hemorragia. No se recomienda el uso de rivaroxaban en pacientes que reciben terapia concomitante con lopinavir/ritonavir.

Dabigatrán etexilato, edoxaban. La concentración sérica puede aumentar debido a la inhibición de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Al administrar conjuntamente el medicamento Aluvia® y anticoagulantes orales directos (AOD) que son transportados por la glucoproteína P pero no metabolizados por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxaban, se debe considerar la necesidad de monitoreo clínico y/o reducción de la dosis de AOD.

Vorapaxar. La concentración sérica puede aumentar en un 153 % debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de vorapaxar con lopinavir/ritonavir.

Medicamentos antiepilépticos.

Fenitoína. La concentración de fenitoína en estado de equilibrio disminuye moderadamente debido a la inducción de CYP2C9 y CYP2C19 por lopinavir/ritonavir. La concentración de lopinavir disminuye debido a la inducción de CYP3A por fenitoína. Se debe tener precaución al prescribir fenitoína en combinación con lopinavir/ritonavir. Durante la administración conjunta con lopinavir/ritonavir, se debe vigilar los niveles de fenitoína. Al administrar conjuntamente con fenitoína, es posible prever un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir. En la práctica clínica, no se ha evaluado el aumento de dosis. Lopinavir/ritonavir no debe tomarse una vez al día en combinación con fenitoína.

Carbamazepina y fenobarbital. La concentración sérica de carbamazepina puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La concentración de lopinavir puede disminuir debido a la inducción de CYP3A por carbamazepina y fenobarbital. Se debe tener precaución al prescribir carbamazepina o fenobarbital en combinación con lopinavir/ritonavir. Los niveles de carbamazepina y fenobarbital deben monitorearse al administrar conjuntamente con lopinavir/ritonavir. Al administrar conjuntamente con carbamazepina o fenobarbital, es posible prever un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir. En la práctica clínica, no se ha evaluado el aumento de dosis. Lopinavir/ritonavir no debe tomarse una vez al día en combinación con carbamazepina y fenobarbital.

Lamotrigina y valproato. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y lamotrigina se asoció con una reducción del AUC de lamotrigina en un 50 %, debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes por una disminución del efecto del ácido valproico al administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir y ácido valproico. Para pacientes que comienzan o dejan de tomar lopinavir/ritonavir durante la dosis de mantenimiento de lamotrigina: puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina cuando se añade lopinavir/ritonavir, o disminuir la dosis de lamotrigina cuando se deja de tomar lopinavir/ritonavir. Por lo tanto, se debe realizar un monitoreo de la concentración de lamotrigina en plasma, especialmente antes del inicio de la administración conjunta de lopinavir/ritonavir y durante las primeras 2 semanas después del inicio o la suspensión de lopinavir/ritonavir, para determinar la necesidad de cambiar la dosis de lamotrigina. Para pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir y comienzan a tomar lamotrigina, no debería surgir la necesidad de ajustar el esquema recomendado de aumento de dosis de lamotrigina.

Antidepresivos y ansiolíticos.

Triciclídona. La administración conjunta única de ritonavir (200 mg dos veces al día) y triciclídona provocó un aumento de la concentración de triciclídona en plasma (AUC aumenta 2,4 veces). Tras la administración conjunta de triciclídona y ritonavir se observaron efectos adversos como náuseas, mareo, hipotensión arterial y síncope. No se sabe si la combinación de lopinavir/ritonavir provoca un aumento similar en la exposición a triciclídona. Esta combinación debe usarse con precaución y se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de triciclídona.

Medicamentos antifúngicos.

Ketoconazol e itraconazol. Lopinavir/ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ketoconazol e itraconazol debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día).

Voriconazol. La concentración de voriconazol puede disminuir. Se debe evitar la administración simultánea de voriconazol y la dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) contenida en el medicamento Aluvia®, a menos que la evaluación del balance beneficio-riesgo indique a favor del uso de voriconazol por el paciente.

Medicamentos para el tratamiento de la gota.

Colchicina. Se espera un aumento de la concentración de colchicina en 3 veces al administrarla conjuntamente con lopinavir/ritonavir debido a la inhibición de la glucoproteína P y/o CYP3A4 por ritonavir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con colchicina en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática está contraindicada debido al posible desarrollo de reacciones graves y/o potencialmente mortales relacionadas con colchicina, como toxicidad neuromuscular (incluyendo rabdomiólisis). Si se recomienda terapia con lopinavir/ritonavir a pacientes con función renal y hepática normal, se recomienda reducir la dosis de colchicina o suspender su uso. Se debe consultar el prospecto de colchicina.

Medicamentos antihistamínicos.

Astemizol, terfenadina. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A, por lo que se puede esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada debido al riesgo de arritmia grave.

Medicamentos antibacterianos.

Ácido fusídico. La concentración de ácido fusídico puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con ácido fusídico está contraindicada en la práctica dermatológica debido al riesgo aumentado de efectos adversos relacionados con el ácido fusídico, especialmente rabdomiólisis. Al administrar para el tratamiento de infecciones óseas y articulares, cuando no se puede evitar la administración conjunta de estos medicamentos, se recomienda una vigilancia estrecha del paciente por posibles efectos adversos musculares.

Medicamentos antituberculosos.

Bedaquilina. Al administrar conjuntamente bedaquilina 400 mg una vez y lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día durante 24 días, la concentración plasmática de bedaquilina (AUC) aumentó un 22 % debido a la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución al administrar bedaquilina simultáneamente con ritonavir y solo si el beneficio de la administración conjunta supera el riesgo. Se recomienda un monitoreo más frecuente del electrocardiograma y de los niveles de transaminasas.

Delamanida. Al administrar conjuntamente delamanida (100 mg dos veces al día) con lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día), la concentración de delamanida y su metabolito activo DM-6705 aumentó un 22 % y 30 %, respectivamente. Debido al riesgo de prolongación del QTc asociado con DM-6705, si la administración conjunta de delamanida con lopinavir/ritonavir es necesaria, se recomienda realizar un monitoreo de ECG durante todo el período de tratamiento con delamanida.

Rifabutina. Al administrar conjuntamente rifabutina (150 mg una vez al día) con lopinavir/ritonavir durante 10 días, la Cmax y el AUC de rifabutina aumentaron 3,5 y 5,7 veces, respectivamente. Durante la administración conjunta con lopinavir/ritonavir, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg tres veces por semana (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes). Es necesario un monitoreo intensificado por reacciones adversas relacionadas con rifabutina, incluyendo neutropenia y uveítis, debido al aumento esperado del AUC de rifabutina. A pacientes que no toleren la dosis de 150 mg tres veces por semana, se recomienda una reducción adicional de la dosis de rifabutina a 150 mg dos veces por semana. Se debe tener en cuenta que la dosis de 150 mg dos veces por semana puede no proporcionar un AUC óptimo de rifabutina, provocando así un riesgo de resistencia a rifabutina y, como consecuencia, un tratamiento ineficaz. No se requiere ajuste de dosis de lopinavir/ritonavir.

Rifampicina. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir con rifampicina debido a la disminución significativa de las concentraciones de lopinavir debido a la inducción de CYP3A por rifampicina. Ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir a 400 mg/400 mg (es decir, lopinavir/ritonavir 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dos veces al día permitió eliminar el efecto inductor de rifampicina sobre CYP3A4. Sin embargo, este ajuste de dosis puede estar asociado con un aumento de los niveles de ALT/AST y un aumento de la frecuencia de trastornos gastrointestinales. Por lo tanto, se debe evitar esta combinación, a menos que sea absolutamente necesaria. Si no se puede evitar la administración simultánea de estos medicamentos, las dosis aumentadas de lopinavir/ritonavir de 400 mg/400 mg dos veces al día pueden administrarse en combinación con rifampicina siempre que se realice una vigilancia cuidadosa de la seguridad y de la concentración del medicamento en sangre. La dosis de lopinavir/ritonavir debe aumentarse gradualmente solo después del inicio de la administración de rifampicina.

Medicamentos antipsicóticos.

Lurasidona. Se espera un aumento de las concentraciones de lurasidona debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración conjunta con lurasidona está contraindicada.

Pimozida. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A, por lo que se espera un aumento de la concentración de pimozida en sangre. La administración simultánea de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de trastornos hematológicos graves y otras reacciones adversas graves.

Quetiapina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de quetiapina. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y quetiapina está contraindicada, ya que puede provocar un aumento de la toxicidad relacionada con quetiapina.

Benzodiazepinas.

Midazolam. Lopinavir/ritonavir no debe administrarse en combinación con midazolam oral, o debe administrarse con precaución con midazolam para administración parenteral debido al aumento del AUC de midazolam en 13 veces al administrarlo oralmente y en 4 veces al administrarlo parenteralmente. En caso de administrar lopinavir/ritonavir en combinación con midazolam para administración parenteral, la administración de esta combinación debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos o en un centro similar que permita un monitoreo clínico cuidadoso y tratamiento en caso de depresión respiratoria y/o efecto sedante prolongado. Se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis de midazolam.

Beta2-adrenérgicos de acción prolongada.

Salmeterol. La administración simultánea con lopinavir/ritonavir está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Bloqueadores de canales de calcio.

Felodipino, nifedipino, nicardipino. Lopinavir/ritonavir puede aumentar sus concentraciones plasmáticas debido a la inhibición de CYP3A. Al administrar conjuntamente estos medicamentos con lopinavir/ritonavir, se recomienda un monitoreo clínico del efecto terapéutico y de los efectos adversos.

Corticosteroides.

Dexametasona. La concentración de lopinavir puede disminuir debido a la inducción de CYP3A por dexametasona. Al administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir con dexametasona, se recomienda un monitoreo clínico del efecto antiviral.

Propionato de fluticasona (inhalado, intranasal o en forma de inyección), budesonida, triamcinolona. Al administrar conjuntamente propionato de fluticasona intranasal en dosis de 50 mcg cuatro veces al día con lopinavir/ritonavir, se observó un aumento de la concentración plasmática de propionato de fluticasona y una disminución del nivel de cortisol en un 86 %. Se espera un efecto mayor al administrar propionato de fluticasona por inhalación. Se han notificado efectos relacionados con la acción sistémica de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona en forma de inhalación o intranasal. Esto también puede ser característico de otros corticosteroides que se metabolizan por la vía CYP3A4, como budesonida y triamcinolona. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de aparición de efectos relacionados con la acción sistémica de corticosteroides. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de glucocorticoides con un monitoreo cuidadoso de los efectos locales y sistémicos o cambiar a glucocorticoides que no sean sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, beclometasona). Además, al suspender glucocorticoides, puede ser necesario un periodo de reducción gradual más prolongado de lo habitual.

Inhibidores de la fosfodiesterasa.

Avanafil. La administración simultánea de ritonavir 600 mg dos veces al día con avanafil provocó un aumento de la concentración plasmática de avanafil (AUC) en 13 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración conjunta de avanafil con lopinavir/ritonavir está contraindicada.

Tadalafil. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con tadalafil para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar está contraindicada, ya que la concentración de tadalafil en sangre aumenta en 2 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Sildenafil. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con sildenafil para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar está contraindicada, ya que la concentración de tadalafil en sangre aumenta en 11 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Se debe administrar sildenafil y tadalafil con precaución para el tratamiento de disfunción eréctil en pacientes que toman lopinavir/ritonavir, con un monitoreo cuidadoso por la aparición de efectos adversos, incluyendo hipotensión arterial, síncope, alteraciones visuales y erección prolongada. Al administrar conjuntamente con lopinavir/ritonavir, las dosis de sildenafil no deben exceder los 25 mg en 48 horas, y las dosis de tadalafil no deben exceder los 10 mg cada 72 horas.

Vardenafil. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con vardenafil está contraindicada, ya que la concentración de vardenafil en sangre aumenta en 49 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina.

Elagolix. La administración simultánea de elagolix con lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a elagolix debido a la inhibición de OATP, CYP3A y P-gp. Se conocen reacciones adversas graves al usar elagolix, como ideas suicidas y aumento de los niveles de transaminasas hepáticas. Además, elagolix es un inductor débil/moderado de CYP3A, lo que puede provocar una disminución de la exposición a lopinavir/ritonavir. Consulte el prospecto del medicamento elagolix sobre la dosificación al usarlo con inhibidores potentes de CYP3A4.

Inhibidores de la quinasa (véase también Medicamentos antineoplásicos arriba).

Fostamatinib. La administración simultánea de fostamatinib con lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición al metabolito R406 de fostamatinib, lo que provoca reacciones adversas dependientes de la dosis, como hepatotoxicidad y neutropenia.

Alcaloides del cornezuelo del centeno.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada, ya que puede provocar toxicidad aguda del cornezuelo del centeno, incluyendo vasoespasmo e isquemia.

Medicamentos que actúan sobre la motilidad del tracto gastrointestinal (TGI).

Cisaprida. La concentración plasmática de cisaprida puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de arritmia grave.

Medicamentos antivirales directos contra el virus de la hepatitis C.

Elbasvir/grazoprevir. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada.

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentración sérica puede aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de glecaprevir/pibrentasvir y lopinavir/ritonavir debido al riesgo de aumento de ALT relacionado con el aumento de la concentración plasmática de glecaprevir.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir. Para paritaprevir, el AUC aumenta 2,17 veces, la Cmax 2,04 veces y la Cmin 2,36 veces. La exposición a paritaprevir puede aumentar al administrar conjuntamente con lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentración sérica de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir puede aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B1/3 por lopinavir/ritonavir. Sin embargo, solo se considera clínicamente significativo el aumento de la exposición a voxilaprevir. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C.

Boceprevir. La administración simultánea de boceprevir (800 mg tres veces al día) y lopinavir/ritonavir provocó una disminución del AUC de boceprevir en un 45 % y del AUC de lopinavir en un 34 %. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y boceprevir.

Telaprevir. La administración simultánea de telaprevir 750 mg tres veces al día y lopinavir/ritonavir provoca una disminución del AUC de telaprevir en un 54 %, la concentración máxima y mínima en plasma disminuye en un 53 % y 52 % respectivamente, mientras que los niveles de concentración de lopinavir no cambian. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y telaprevir.

Medicamentos de origen vegetal.

Hipérico perforado (Hypericum perforatum). Los pacientes que reciben tratamiento con lopinavir/ritonavir no deben usar productos a base de plantas que contengan hipérico perforado (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la proteasa debido a la inducción de CYP3A por productos de hipérico, lo que a su vez puede provocar una disminución de la eficacia clínica y el desarrollo de resistencia a lopinavir o a la clase de inhibidores de la proteasa. Si un paciente ya toma hipérico perforado, debe suspenderlo y, si es posible, verificar los niveles de carga viral. Tras suspender el hipérico perforado, los niveles de lopinavir y ritonavir pueden aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir. El efecto inductor puede persistir al menos 2 semanas tras suspender el tratamiento con hipérico perforado. Por lo tanto, se puede comenzar a tomar lopinavir/ritonavir de forma segura 2 semanas tras suspender el hipérico perforado.

Inmunosupresores.

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y tacrolimus. La administración conjunta con lopinavir/ritonavir puede aumentar sus concentraciones en sangre debido a la inducción de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Se recomienda determinar con mayor frecuencia la concentración terapéutica de estos medicamentos hasta la estabilización de los niveles plasmáticos.

Medicamentos hipolipemiantes.

Lovastatina y simvastatina. La combinación de estas sustancias con lopinavir/ritonavir está contraindicada, ya que al administrarlas conjuntamente aumentan significativamente las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina debido a la inducción de CYP3A por lopinavir/ritonavir, lo que puede provocar miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Lomitapida. Los inhibidores potentes de CYP3A4 aumentan la exposición a lomitapida aproximadamente 27 veces. Se espera que la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir aumente la concentración de lomitapida. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con lomitapida está contraindicada.

Atorvastatina se metaboliza menos por CYP3A. Al administrarla conjuntamente con atorvastatina, se observó un aumento de la Cmax y el AUC de atorvastatina en promedio 4,7 y 5,9 veces, respectivamente. No se recomienda la combinación de lopinavir/ritonavir con atorvastatina. Si existe una necesidad absoluta de usar atorvastatina, se debe tomar la dosis más baja posible de atorvastatina con un monitoreo cuidadoso de la seguridad.

Rosuvastatina. Al administrarla conjuntamente con rosuvastatina en dosis de 20 mg una vez al día, se observó un aumento de la Cmax y el AUC de rosuvastatina en promedio 5 y 2 veces, respectivamente. Aunque rosuvastatina se metaboliza débilmente por CYP3A4, se observó un aumento de sus concentraciones plasmáticas. El mecanismo de esta interacción puede explicarse por la inhibición de proteínas transportadoras. Al administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir y rosuvastatina, se debe tener precaución y considerar la posibilidad de usar dosis reducidas.

Fluvastatina o pravastatina. No se espera una interacción clínicamente significativa. Pravastatina no se metaboliza por el isoenzima CYP450. Fluvastatina se metaboliza parcialmente por CYP2C9. En casos en que se indique tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda usar pravastatina o fluvastatina.

Opioides.

Buprenorfina. 16 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis.

Metadona. Lopinavir/ritonavir disminuye la concentración de metadona en plasma. Se recomienda monitorear la concentración de metadona en plasma.

Anticonceptivos orales.

Ethinilestradiol. Al administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir con anticonceptivos que contienen etinilestradiol (independientemente de la forma farmacéutica del anticonceptivo, por ejemplo, anticonceptivo oral o parche), pueden ser necesarias medidas anticonceptivas adicionales, ya que la concentración de etinilestradiol puede disminuir.

Medicamentos para dejar de fumar.

Bupropión. En voluntarios sanos, el AUC y la Cmax de bupropión y su metabolito activo, hidroxibupropión, disminuyeron aproximadamente un 50 % al administrarlos conjuntamente con lopinavir/ritonavir. Este efecto puede deberse a la inducción del metabolismo de bupropión. Por lo tanto, si la administración conjunta de lopinavir/ritonavir con bupropión es necesaria, debe hacerse bajo estricto control clínico de la eficacia de bupropión sin exceder la dosis recomendada, a pesar de la inducción observada.

Terapia sustitutiva con hormonas tiroideas.

Levotiroxina. Se han notificado interacciones entre medicamentos que contienen ritonavir y levotiroxina. A los pacientes que reciben levotiroxina, se debe controlar el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) al menos durante un mes tras el inicio y/o finalización del tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Vasodilatadores.

• Bosentán.* Al administrar conjuntamente bosentán y lopinavir/ritonavir, la Cmax y el AUC de bosentán aumentaron 6 y 5 veces respectivamente, y la Cmin aumentó 48 veces al inicio de la administración conjunta debido a la inducción de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir/ritonavir pueden disminuir debido a la inducción de CYP3A4 por bosentán. Se debe tener precaución al prescribir lopinavir/ritonavir con bosentán. Al administrar conjuntamente estos medicamentos, se debe realizar un monitoreo de la eficacia del tratamiento contra el VIH y se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes por toxicidad de bosentán, especialmente durante la primera semana de administración conjunta.

Riociguat. Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de estos medicamentos.

Medicamentos antiparasitarios.

Atovaquona. Al administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir y atovaquona, puede producirse una disminución de la concentración terapéutica de atovaquona, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de atovaquona.

Otros medicamentos.

Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones clínicamente significativas entre lopinavir/ritonavir y fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol (en pacientes con función renal y hepática normal).

Características de uso.

Pacientes con enfermedades concomitantes.

Alteraciones de la función hepática.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del lopinavir/ritonavir en pacientes con alteración grave de la función hepática. El lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática.

En pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben combinaciones de medicamentos antirretrovirales, existe un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte las instrucciones de uso de los medicamentos correspondientes.

En pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluida la hepatitis crónica, puede observarse una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada; dichos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente según la práctica estándar. Si aparecen síntomas de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Se han notificado aumentos de la actividad de las transaminasas, con o sin elevación simultánea de los niveles de bilirrubina, en pacientes monoinfectados por VIH-1 o en pacientes que recibieron profilaxis postexposición, ya desde el séptimo día tras el inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En algunos casos, las alteraciones hepáticas fueron graves.

Antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir, se deben realizar los análisis de laboratorio adecuados y mantener una vigilancia estrecha durante el tratamiento.

Alteraciones de la función renal.

Dado que el aclaramiento renal del lopinavir y del ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con alteración de la función renal. Debido a que el lopinavir y el ritonavir tienen un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sean eliminados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia.

Se han notificado casos de sangrado aumentado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B que recibieron inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos descritos, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reinició tras una interrupción previa. Se ha sugerido una relación causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido explicado. Por tanto, los pacientes con hemofilia deben estar informados sobre la posibilidad de sangrado aumentado.

Pancreatitis.

Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron el medicamento Aluvia®, incluyendo pacientes que desarrollaron hipergliceridemia. En la mayoría de los casos, los pacientes tenían antecedentes previos de pancreatitis y/o estaban tomando otros medicamentos que podrían favorecer su desarrollo. El aumento marcado de los niveles de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. En pacientes con infección por VIH progresiva, el riesgo de aumento de los niveles de triglicéridos y de pancreatitis puede incrementarse.

Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis ante síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los parámetros de laboratorio (aumento de lipasa o amilasa en suero). Los pacientes con estos signos o síntomas deben ser evaluados y, si se confirma el diagnóstico de pancreatitis, debe suspenderse el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Síndrome de reconstitución inmune.

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia severa durante la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas latentes o residuales, lo que puede provocar estados clínicos graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TARV. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, así como neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado.

También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves) que ocurren en el contexto de la recuperación inmune, aunque el momento de aparición es variable y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

Necrosis ósea.

A pesar de que la etiología es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodeficiencia severa e índice de masa corporal elevado), los casos de necrosis ósea han sido más frecuentes en pacientes con VIH en etapas avanzadas y/o con terapia antirretroviral combinada (TARV) de larga duración. Se debe recomendar al paciente que consulte al médico si experimenta dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Alargamiento del intervalo PR.

El lopinavir/ritonavir ha provocado un alargamiento asintomático leve del intervalo PR en algunos pacientes. Durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir se han notificado casos aislados de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado en pacientes con cardiopatía orgánica concomitante y alteraciones de la conducción preexistentes, o en pacientes que reciben medicamentos conocidos por alargar el intervalo PR (por ejemplo, verapamilo o atazanavir). El lopinavir/ritonavir debe usarse con precaución en estos pacientes.

Peso y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede ocurrir un aumento de peso y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, hay evidencia de que en algunos casos este efecto es consecuencia del tratamiento, aunque no hay pruebas concluyentes que relacionen el aumento de peso con un tratamiento específico. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las normas establecidas para el tratamiento de la infección por VIH. Las alteraciones de los lípidos deben tratarse según la práctica clínica.

Diabetes mellitus/Hiperglucemia.

Se han notificado casos de diabetes mellitus recién diagnosticada, hiperglucemia o empeoramiento de diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos casos, la hiperglucemia fue grave y, ocasionalmente, se asoció con cetoacidosis. Muchos pacientes tenían enfermedades concomitantes, algunas de las cuales requerían tratamiento con medicamentos que podrían inducir diabetes o hiperglucemia. Es necesario monitorear los niveles de glucosa en sangre.

Redistribución de la grasa y alteraciones metabólicas.

La terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH se ha asociado con redistribución de la grasa (lipodistrofia), incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de buey). El mecanismo de este efecto no está completamente establecido. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha relacionado con factores individuales, como la edad avanzada, y con factores relacionados con el medicamento, como una terapia antirretroviral más prolongada y alteraciones metabólicas asociadas. La evaluación clínica debe incluir la valoración de signos físicos de redistribución de grasa, así como la determinación de los niveles de lípidos y glucosa en plasma durante el tratamiento.

Resistencia/resistencia cruzada.

Se han observado diferentes grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. La eficacia del lopinavir/ritonavir en pacientes que previamente han recibido inhibidores de la proteasa como parte de la terapia antirretroviral está siendo investigada.

Aumento de los niveles de lípidos.

El tratamiento con lopinavir/ritonavir ha provocado un aumento, a veces significativo, de los niveles plasmáticos de colesterol total y triglicéridos. Estos niveles deben determinarse antes del inicio del tratamiento y a intervalos regulares durante la terapia. Se debe prestar especial atención a los pacientes con valores iniciales elevados o antecedentes de alteraciones del metabolismo lipídico.

Uso en personas de edad avanzada.

Los estudios clínicos de lopinavir/ritonavir no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar diferencias respecto a los pacientes más jóvenes. En general, debe tenerse precaución al administrar lopinavir/ritonavir a pacientes de edad avanzada, en quienes con mayor frecuencia se observa disminución de la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes o interacciones medicamentosas.

Uso en la práctica pediátrica.

Para estos niños se utiliza lopinavir/ritonavir en forma de solución oral. En pacientes infectados por VIH de 14 días a 12 años de edad, el perfil de reacciones adversas durante los estudios clínicos fue similar al de los adultos. La evaluación del efecto antiviral del lopinavir/ritonavir en niños continúa en ensayos clínicos. El lopinavir/ritonavir no debe administrarse a niños una vez al día.

Otro.

Debe tenerse especial precaución al prescribir lopinavir/ritonavir junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, como clorfeniramina, quinidina, eritromicina o claritromicina. El uso de lopinavir/ritonavir puede aumentar la concentración de medicamentos coadministrados y provocar reacciones adversas cardiovasculares correspondientes.

El medicamento Aluvia® no es un tratamiento curativo definitivo para la infección por VIH o el SIDA. En personas que toman lopinavir/ritonavir, aún es posible el desarrollo de infecciones u otras enfermedades asociadas con el VIH y el SIDA.

Sodio.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

En general, al tomar decisiones sobre la prescripción de medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y, por tanto, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, deben considerarse los datos de estudios en animales y de la experiencia clínica en mujeres embarazadas para caracterizar la seguridad para el feto.

El lopinavir/ritonavir ha sido evaluado en más de 3000 mujeres embarazadas, incluyendo más de 1000 durante el primer trimestre de embarazo.

En el registro poscomercialización «Antiretroviral Pregnancy Registry», establecido en 1989, no se han notificado malformaciones congénitas en niños nacidos de más de 1000 mujeres que tomaron lopinavir/ritonavir durante el primer trimestre de embarazo. La prevalencia de malformaciones congénitas tras la exposición a lopinavir en cualquier trimestre es comparable a la de la población general. No se han identificado malformaciones congénitas típicas con una etiología común. Los estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Con base en estos datos, puede concluirse que el riesgo de malformaciones en humanos es poco probable. En caso de indicación clínica, el lopinavir puede utilizarse durante el embarazo.

Lactancia.

Estudios en ratas demostraron que el lopinavir se excreta en la leche materna. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. La recomendación general es que las mujeres infectadas por VIH no amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad.

Los estudios en animales no demostraron ningún efecto sobre la fertilidad. No existen datos sobre el efecto del lopinavir/ritonavir sobre la fertilidad humana.

Capacidad para conducir y operar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir se han observado casos de náuseas, somnolencia y mareos.

Vía de administración y dosis.

Lopinavir/ritonavir debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, sin partir ni triturar.

Adultos.

• 400/100 mg (2 tabletas de 200/50 mg) dos veces al día, independientemente de la ingesta de alimentos, o
• 800/200 mg (4 tabletas de 200/50 mg) una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos, en pacientes con menos de tres mutaciones asociadas a lopinavir. No existen datos suficientes para recomendar la administración una vez al día en adultos con tres o más mutaciones asociadas a lopinavir.

No se debe utilizar lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con fenobarbital, fenitoína o carbamazepina.

Tratamiento concomitante:

Omeprazol y ranitidina. Aluvia® puede utilizarse en combinación con medicamentos que reducen la acidez gástrica (omeprazol y ranitidina) sin necesidad de ajuste de la dosis.

Efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir. Debe considerarse la necesidad de aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir a 500/125 mg dos veces al día (2 tabletas de 200/50 mg y 1 tableta de 100/25 mg) cuando se utiliza en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir en pacientes previamente tratados y en quienes se pueda prever una disminución de la sensibilidad al lopinavir (antecedentes de tratamiento o datos de laboratorio). No se debe utilizar lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Niños a partir de 2 años

No se debe utilizar lopinavir/ritonavir una vez al día en niños.

A los niños con un peso corporal de 40 kg o más, o con un área de superficie corporal (ASC)* de 1,4 m² o más, se les administrará la dosis para adultos: 400/100 mg dos veces al día. Las dosis recomendadas para niños con peso corporal inferior a 40 kg o con ASC entre 0,5 y 1,4 m², que puedan tragar la tableta entera, se indican en las Tablas 1 y 2 a continuación. A los niños que no puedan tragar tabletas se les administrará lopinavir/ritonavir (Kaletra) en forma de solución oral.

Tabla 1

Dosificación del medicamento Aluvia® según el peso corporal y la ASC

(sin tratamiento concomitante con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir)

* La superficie corporal (SC) puede calcularse mediante la siguiente fórmula:

Niños menores de 2 años: No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento Aluvia® en niños menores de 2 años. Existen datos limitados sobre la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en esta población, pero no es posible hacer recomendaciones sobre la dosificación.

Uso concomitante con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir:

Tabla 2

Dosificación del medicamento Aluvia® según la TAT

(al usarlo concomitantemente con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir)

Pacientes con alteración de la función hepática: en pacientes infectados por el VIH con alteración hepática leve o moderada, la concentración plasmática de lopinavir aumenta aproximadamente un 30 %, lo cual no tiene relevancia clínica. No existen datos en pacientes con alteración hepática grave; por ello, lopinavir/ritonavir no debe administrarse en estos pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal: dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con alteración de la función renal. Debido a que lopinavir y ritonavir presentan un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sean eliminados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Embarazo y período postparto: no se requiere ajuste de dosis. La administración de lopinavir/ritonavir una vez al día no está indicada en mujeres embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

Niños.

No se recomienda el uso de esta forma farmacéutica en niños menores de 2 años.

Sobredosis.

Hasta la fecha, la experiencia clínica en casos de sobredosis aguda del medicamento Aluvia® en humanos es limitada. No existe un antídoto específico para el medicamento Aluvia® en caso de sobredosis. El tratamiento de la sobredosis con Aluvia® debe incluir medidas de soporte general bajo vigilancia de las funciones vitales y del estado clínico del paciente. Si está indicado, se debe realizar lavado gástrico para eliminar la sustancia activa no absorbida. La administración de carbón activado también puede ser un recurso auxiliar para eliminar la sustancia activa no absorbida. Debido a que Aluvia® se une intensamente a las proteínas plasmáticas, la realización de diálisis no conducirá a una eliminación significativa de la sustancia activa del organismo.

Reacciones adversas.

La seguridad del lopinavir/ritonavir se ha evaluado en más de 2600 pacientes en estudios clínicos de Fases II-IV, de los cuales más de 700 pacientes recibieron la dosis de 800/200 mg (4 comprimidos) una vez al día. Junto con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), en algunos estudios el lopinavir/ritonavir se utilizó en combinación con efavirenz o nevirapina. Durante los ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con lopinavir/ritonavir se notificaron frecuentemente: diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. El riesgo de aparición de diarrea puede ser mayor con la administración de lopinavir/ritonavir una vez al día. La diarrea, las náuseas y los vómitos pueden presentarse al inicio del tratamiento, mientras que la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia pueden aparecer más tarde. Los eventos adversos que ocurrieron durante el tratamiento provocaron la retirada prematura del estudio en el 7% de los casos en las Fases II-IV.

Es importante señalar que se han registrado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir, incluyendo aquellos pacientes en los que se desarrolló hipertrigliceridemia. Además, se han recibido informes aislados sobre prolongación del intervalo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir.

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización en adultos y niños.

Las reacciones adversas notificadas fueron de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación de la relación causal en cada caso individual. Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (más del 10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%).

Infecciones e infestaciones: muy frecuente – infección de las vías respiratorias superiores; frecuente – infección de las vías respiratorias inferiores, infecciones de la piel, incluyendo flemón, foliculitis y foliculitis furunculosa.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – anemia, leucopenia, neutropenia, linfadenopatía; raras – esplenomegalia.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuentes – hipersensibilidad, incluyendo urticaria y edema angioneurótico; poco frecuentes – síndrome de reactivación inmunitaria.

Trastornos endocrinos: poco frecuentes – hipogonadismo masculino.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes – alteraciones en los niveles de glucosa en sangre, incluyendo diabetes, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia, pérdida de peso, disminución del apetito; poco frecuentes – aumento de peso, aumento del apetito, acidosis láctica.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad; poco frecuentes – disminución de la libido, sueños inusuales.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes – cefalea (incluyendo migraña), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareo, insomnio; poco frecuentes – convulsiones, pérdida o alteración del gusto, temblor, infarto cerebral.

Alteraciones oculares: poco frecuentes – alteraciones visuales.

Alteraciones del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfenos, hiperacusia, mareo.

Alteraciones cardíacas: poco frecuentes – infarto de miocardio debido a aterosclerosis, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la válvula tricúspide, palpitaciones, aleteo auricular, hipotensión ortostática, vasodilatación, angina de pecho.

Alteraciones vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – trombosis venosa profunda.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, náuseas; frecuentes – pancreatitis, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis y colitis, vómitos, dolor abdominal (en las regiones superior e inferior), distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, meteorismo, trastornos gastrointestinales; poco frecuentes – hemorragias gastrointestinales, incluyendo úlceras gástricas e intestinales, duodenitis, gastritis y hemorragia rectal, estomatitis y úlceras en la mucosa oral, incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad bucal.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares: frecuentes – hepatitis, incluyendo elevación de AST, ALT y GGT; poco frecuentes – esteatosis hepática, hepatomegalia, colangitis, hiperbilirrubinemia; frecuencia desconocida – ictericia.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, incluyendo erupción maculopapular, erupción/dermatitis, incluyendo eccema y dermatitis seborreica, sudoración nocturna, prurito; poco frecuentes – alopecia, capilaritis, vasculitis; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – mialgia, dolor musculoesquelético, incluyendo artralgia y dolor de espalda, trastornos musculares como debilidad y espasmos; poco frecuentes – rabdomiólisis, osteonecrosis.

Alteraciones renales y urinarias: poco frecuentes – disminución del aclaramiento de la creatinina, nefritis, hematuria, insuficiencia renal; frecuencia desconocida – litiasis renal.

Alteraciones de los órganos genitales y glándulas mamarias: frecuentes – disfunción eréctil, alteraciones menstruales – amenorrea, menorragia.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuentes – fatiga, incluyendo astenia.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Se han notificado casos de síndrome de Cushing en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona en forma inhalada o intranasal. Esto también es característico de otros corticosteroides que se metabolizan por la vía del citocromo P450 3A, como por ejemplo el budenosida.

Se han notificado aumentos del nivel de creatinfosfocinasa (CPK), mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI).

Parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre.

En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede presentarse una reacción inflamatoria a infecciones asintomáticas u oportunistas. También se han registrado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves), aunque el momento de aparición fue variable, y podrían manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

También se han observado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en etapas avanzadas de la infección por VIH o con terapia prolongada con fármacos antirretrovirales combinados (TARV). La frecuencia de estos eventos es desconocida.

Pediátricos.

En niños, el perfil de reacciones adversas y la tolerabilidad del medicamento fueron similares a los observados en adultos.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

Aluvia® 200 mg/50 mg. 120 comprimidos en frascos, cerrados con tapa. Un frasco por caja de cartón.

Aluvia® 100 mg/25 mg. 60 comprimidos en frascos, cerrados con tapa. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Con receta médica.

Fabricante.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Alemania