Adempas®

INSTRUKCJA WITRYNOWA DO ZASTOSOWANIA LEKU ADEMPAS® (ADEMPAS®)

Skład:

substancja czynna: ryocyguat;

1 tabletka powlekana zawiera 0,5 mg ryocyguatu;

1 tabletka powlekana zawiera 1,0 mg ryocyguatu;

1 tabletka powlekana zawiera 1,5 mg ryocyguatu;

1 tabletka powlekana zawiera 2,0 mg ryocyguatu;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg ryocyguatu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon, hydroksypropylometyloceluloza, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu, hydroksypropylceluloza, glikol propylenowy, dwutlenek tytanu (E 171) lub tlenek żelaza czerwony (E 172), lub tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane 0,5 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, białe, z tłoczonym znakiem „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczonymi oznaczeniami „R” i „0,5” – z drugiej strony;

tabletki powlekane 1 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, jasnożółte, z tłoczonym znakiem „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczonymi oznaczeniami „R” i „1” – z drugiej strony;

tabletki powlekane 1,5 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, żółto-pomarańczowe, z tłoczonym znakiem „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczonymi oznaczeniami „R” i „1,5” – z drugiej strony;

tabletki powlekane 2 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, jasnopomarańczowe, z tłoczonym znakiem „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczonymi oznaczeniami „R” i „2” – z drugiej strony;

tabletki powlekane 2,5 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, czerwonopomarańczowe, z tłoczonym znakiem „krzyża Bayera” z jednej strony oraz tłoczonymi oznaczeniami „R” i „2,5” – z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwhypertensyjne stosowane w leczeniu tętniczej hipertensji płucnej.

Kod ATC C02KX05

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Ryocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC) – enzymu obecnego w sercu i płucach, który stanowi receptor tlenku azotu (NO).

Po związaniu NO z sGC dochodzi do wzmocnienia syntezy cząsteczki sygnałowej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) pod wpływem enzymu. Wewnątrzkomorowy cGMP odgrywa istotną rolę w regulacji napięcia naczyń, procesów proliferacji, włóknienia i stanu zapalnego.

Nadciśnienie płucne wiąże się z dysfunkcją śródbłonka, obniżoną produkcją tlenku azotu oraz niedostateczną aktywacją szlaku NO – sGC – cGMP.

Ryocyguat wykazuje podwójny mechanizm działania: zwiększa wrażliwość sGC na endogenny NO, stabilizując jego wiązanie z sGC, a także bezpośrednio stymuluje sGC poprzez inny ośrodek aktywny, niezależnie od NO.

Ryocyguat stymuluje szlak NO – sGC – cGMP, co prowadzi do zwiększenia produkcji cGMP.

Działanie farmakodynamiczne. Ryocyguat stymuluje szlak NO – sGC – cGMP, co skutkuje istotnym poprawieniem hemodynamiki naczyń płucnych oraz zwiększeniem tolerancji wysiłku fizycznego u pacjentów.

Istnieje bezpośredni związek między stężeniem ryocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak ogólny opór naczyniowy obwodowy, ciśnienie skurczowe krwi, opór naczyń płucnych oraz minutowa objętość krążenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Pacjenci z przewlekłą zakrzepowo-zatorową hipertensją płucną. Przeprowadzono randomizowane, międzynarodowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III (CHEST-1) z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperacyjną przewlekłą zakrzepowo-zatorową hipertensją płucną (PZHP) (72 %) lub trwałą/powtarzającą się PZHP po endarterektomii płucnej (28 %). W ciągu pierwszych 8 tygodni prowadzono tytrację ryocyguatu co 2 tygodnie, zgodnie z wartościami skurczowego ciśnienia tętniczego i objawami hipotensji, aż do osiągnięcia optymalnej dawki indywidualnej (w zakresie od 0,5 mg do 2,5 mg 3 razy dziennie), którą stosowano przez kolejne 8 tygodni. Pierwotnym punktem końcowym badania była zmiana odległości pokonanej w teście sześciominutowego chodzenia (6MWT) w okresie od wizyty wyjściowej do ostatniej (tydzień 16) w porównaniu z grupą placebo.

W momencie ostatniej wizyty zwiększenie odległości w 6MWT (w porównaniu z placebo) w grupie otrzymującej ryocyguat wyniosło 46 m (95 % przedział ufności (CI): od 25 m do 67 m; p<0,0001).

W głównych badanych podgrupach uzyskano poniższe wyniki (analiza statystyczna wszystkich pacjentów randomizowanych (ITT), patrz tabela 1).

Tabela 1. Wpływ ryocyguatu na parametry 6MWT w trakcie badania CHEST-1 według danych z ostatniej wizyty

Zwiększenie tolerancji na obciążenie fizyczne wiązało się z poprawą istotnej liczby klinicznie istotnych wtórnych punktów końcowych. Otrzymane wyniki odpowiadały zdefiniowanemu w badaniu poprawieniu dodatkowych parametrów hemodynamicznych.

Tabela 2. Wpływ ryocyguatu na PVR, NT-proBNP oraz klasę czynnościową wg WHO zanotowaną podczas ostatniej wizyty w badaniu CHEST-1

PVR – oporność naczyniowa płucna.

NT-proBNP – N-terminalny fragment prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego.

Częstotliwość reakcji niepożądanych, które spowodowały wycofanie pacjentów z badania, była podobna w obu podgrupach (riociguat, indywidualne dopasowanie dawki (IDT) 1,0–2,5 mg – 2,9 %; placebo – 2,3 %).

Długotrwała terapia PPH. W otwartym badaniu rozszerzonym CHEST-2 wzięło udział 237 pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu CHEST-1. Na koniec badania średnia długość leczenia w całej grupie wynosiła 1285 (709) dni, a mediana – 1174 dni (od 15 do 3512 dni). Ogółem 221 pacjentów (93,2 %) otrzymywało leczenie przez około 1 rok (co najmniej 48 tygodni), 205 pacjentów (86,5 %) – około 2 lata (przynajmniej 96 tygodni) oraz 142 pacjentów (59,9 %) – około 3 lat (co najmniej 144 tygodnie). Całkowita długość leczenia wyniosła 834 lata-osoby.

Profil bezpieczeństwa riociguatu w badaniu CHEST-2 był podobny do obserwowanego w badaniach podstawowych. W całej populacji po leczeniu riociguatem średnie wypadki 6MWT poprawiły się o 53 m po 12 miesiącach (n = 208), o 48 m po 24 miesiącach (n = 182) oraz o 49 m po 36 miesiącach (n = 117) w porównaniu z poziomem wyjściowym. Poprawa 6MWT utrzymywała się do końca badania.

W tabeli 3 przedstawiono odsetek pacjentów* z poprawą klasy czynnościowej według WHO podczas leczenia riociguatem w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Tabela 3. CHEST-2: Zmiany klasy czynnościowej według WHO

* Pacjenci brali udział w badaniu, dopóki lek nie został zatwierdzony i nie był dostępny komercyjnie w ich krajach.

Prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosiło 97%, po 2 latach – 93%, a po 3 latach leczenia ryocyguatem – 89%.

Skuteczność u pacjentów z ŁAH. Przeprowadzono randomizowane, międzynarodowe, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo, fazy III PATENT‑1, w którym wzięło udział 443 dorosłych pacjentów z ŁAH, podzielonych w następujący sposób: indywidualne dobowanie dawki ryocyguatu do 2,5 mg 3 razy na dobę (n=254), grupa placebo (n=126), dobowanie z ograniczeniem maksymalnej dawki ryocyguatu do 1,5 mg (grupa badawcza, pełnej analizy statystycznej nie przeprowadzono (CT)) (n=63). Spośród wszystkich pacjentów włączonych do badania, 50% nie otrzymywało wcześniejszej terapii, 43% wcześniej leczono antagonistami receptorów endoteliny, 7% – analogami prostacykliny (inhalacyjnie (ilo prost), doustnie (beraprost) lub podskórnie (treprostinil)); stwierdzono również, że 63,4% pacjentów włączonych do badania miało postać ŁAH idiopatyczną lub dziedziczną, 25,1% – ŁAH związaną z chorobami tkanki łącznej, a 7,9% – wrodzone wady serca. W ciągu pierwszych 8 tygodni dawkowanie ryocyguatu było dostosowywane co 2 tygodnie zgodnie z wartościami ciśnienia tętniczego skurczowego pacjenta oraz objawami hipotensji, aż do ustalenia optymalnej dawki indywidualnej (zakres – od 0,5 mg do 2,5 mg 3 razy na dobę), którą stosowano przez kolejne 4 tygodnie. Pierwotnym punktem końcowym badania były skorygowane o placebo zmiany w dystansie pokonanym w teście chodzenia 6-minutowego (TCH), zanotowane podczas ostatniej wizyty (12. tydzień).

W momencie ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w TCH przy indywidualnym dobowaniu dawki (IDT) wyniosło 36 m (95% CI: od 20 m do 52 m; p<0,0001) w porównaniu z grupą placebo. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia (n=189), dystans zwiększył się o 38 m, a u chorych, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię (n=191) – o 36 m (analiza ITT), patrz tabela 4. W dalszej analizie eksploracyjnej w podgrupach stwierdzono efekt terapeutyczny charakteryzujący się zwiększeniem dystansu o 26 m (95% CI: od 5 m do 46 m) u pacjentów, którzy wcześniej leczono antagonistami receptorów endoteliny (n=167), oraz o 101 m (95% CI: od 27 m do 176 m) u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniejsze leczenie analogami prostacykliny (n=27).

Tabela 4. Wpływ ryocyguatu na wyniki TCH w badaniu PATENT‑1 według danych z ostatniej wizyty

Poprawa tolerancji na obciążenie fizyczne wiązała się z poprawą istotnej liczby wskaźników klinicznie istotnych punktów końcowych wtórnych. Otrzymane wyniki odpowiadały zdefiniowanemu w badaniu poprawieniu dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 5).

Tabela 5. Wpływ ryocyguatu na PVR i NT-proBNP zaobserwowany podczas ostatniej wizyty w badaniu PATENT-1

U pacjentach, którzy otrzymywali ryocyguat, zaobserwowano istotnie późniejsze wystąpienie pogorszenia klinicznego w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (p=0,0046; skategoryzowany test log-rank). (patrz tabela 6).

Tabela 6. Wpływ ryocyguatu na występowanie pogorszenia klinicznego w trakcie badania PATENT-1

U pacjentów leczonych ryocyguate obserwowano istotną poprawę wyników w skali oceny duszności według Borga CR 10 (zmiana średniej wartości w porównaniu z wartością wyjściową (SW): ryocyguate – 0,4 (2), placebo – 0,1 (2); p = 0,0022).

Reakcje niepożądane, które stały się przyczyną przerwania uczestnictwa w badaniu, występowały rzadziej w obu grupach leczonych ryocyguate niż w grupie placebo (ryocyguate IDT 1,0 – 2,5 mg, 3,1 %; ryocyguate CT 1,6 %; placebo, 7,1 %).

• Długotrwałe leczenie LAG.* W otwartym badaniu rozszerzonym PATENT‑2 wzięło udział 396 pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniu PATENT‑1. W trakcie badania PATENT-2 średnia długość leczenia w ogólnej grupie (bez uwzględnienia ekspozycji w PATENT-1) wynosiła 1375 (772) dni, a średnia długość wynosiła 1331 dni (od 1 do 3565 dni). Ogólna długość leczenia wynosiła około 1 roku (przynajmniej 48 tygodni) u 90 % pacjentów, 2 lata (przynajmniej 96 tygodni) u 85 % pacjentów i 3 lata (przynajmniej 144 tygodnie) u 70 % pacjentów. Całkowita długość leczenia wyniosła 1491 pacjento-lat.

Profil bezpieczeństwa ryocyguate w trakcie badania PATENT-2 był podobny do tego obserwowanego w badaniach podstawowych. W ogólnej populacji po leczeniu ryocyguate średni wynik 6MWT poprawił się o 50 m po 12 miesiącach (n = 347), o 46 m po 24 miesiącach (n = 311) oraz o 46 m po 36 miesiącach (n = 238) w porównaniu z wartością wyjściową. Poprawa wyniku 6MWT utrzymywała się do końca badania.

W tabeli 7 przedstawiono odsetek pacjentów* z zmianami klasy czynnościowej WHO podczas leczenia ryocyguate w porównaniu z wartością wyjściową.

Tabela 7. PATENT-2: Zmiany klasy czynnościowej WHO

* Pacjenci brali udział w badaniu, dopóki lek nie został zatwierdzony i nie był dostępny komercyjnie w ich krajach.

Przeżycie wynosiło 97% po 1 roku, 93% po 2 latach i 88% po 3 latach leczenia ryocyguatem.

Pacjenci z pierwotną nadciśnieniową chorobą płucną związaną z idiopatycznym zapaleniem pęcherzyków (PAH-IIP). Faza II randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania (RISE-IIP) oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryocyguatu u pacjentów z objawową PAH-IIP została zakończona wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka śmiertelności, poważnych działań niepożądanych oraz braku skuteczności. W głównej fazie badania więcej pacjentów przyjmujących ryocyguat doznało skutku śmiertelnego (11% w porównaniu do 4%) oraz poważnych działań niepożądanych (37% w porównaniu do 23%). W długoterminowej fazie badania więcej pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo do grupy ryocyguatu (21%), doznało skutku śmiertelnego w porównaniu z pacjentami, którzy kontynuowali przyjmowanie ryocyguatu (3%).

Dlatego ryocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z PAH-IIP (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Ryocyguat charakteryzuje się wysoką absolutną biodostępnością (94%). Wchłanianie ryocyguatu jest szybkie, a maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Spożycie leku wraz z posiłkiem nieznacznie zmniejsza AUC ryocyguatu i obniża Cmax o 35%.

Biodostępność (AUC i Cmax) leku Adempas® po podaniu doustnym w postaci rozdrobnionych tabletek z puree jabłkowym lub wodą oraz tabletek całych jest porównywalna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza u ludzi jest wysokie i wynosi około 95%, przy czym głównymi białkami wiążącymi są albumina surowicy krwi oraz alfa1-kwasowy glikoproteina. Objętość rozkładu jest umiarkowana i w stanie równowagi wynosi około 30 l.

Biotransformacja. Główną drogą biotransformacji ryocyguatu jest N-demetylacja katalizowana przez izoenzymy CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, w wyniku której powstaje główny krążący metabolit aktywny M1 (aktywność farmakologiczna – od 1/10 do 1/3 ryocyguatu), który następnie ulega dalszej metabolizacji do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronidu.

Izoenzym CYP1A1 katalizuje powstawanie głównego metabolitu ryocyguatu w wątrobie i płucach i jest znany z indukcji przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne obecne np. w dymie tytoniowym.

Wydalanie. Wydalanie ryocyguatu (substancji wyjściowej i metabolitów) odbywa się zarówno drogą nerkową (33–45%), jak i przez żółć/wydalanie z kałem (48–59%). Około 4–19% podanej dawki wydalane jest przez nerki w niezmienionej formie, 9–44% wykrywane jest w niezmienionej formie w kale.

In vitro ryocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko odporności nowotworu piersi). Ze względu na klirens systemowy wynoszący około 3–6 l/h, ryocyguat może być zaklasyfikowany jako lek o niskim klirensie. Okres półtrwania wynosi około 7 godzin u zdrowych osób i około 12 godzin u chorych.

Linowość. Ryocyguat w dawkach od 0,5 do 2,5 mg wykazuje kinetykę liniową. Współczynnik zmienności (CV) ekspozycji na ryocyguat (AUC) przy wszystkich dawkach wynosi około 60%.

Grupy specjalne

Płeć. Na podstawie danych farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na ryocyguat związanych z płcią pacjenta.

Dzieci. Badania farmakokinetyki ryocyguatu u dzieci nie były prowadzone.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i więcej) stwierdzono wyższe stężenia w osoczu krwi niż u młodszych pacjentów, z przeciętnym wzrostem wartości AUC o około 40%, głównie z powodu obniżenia całkowitego i nerkowego klirensu.

Różnice międzypopulacyjne. Na podstawie danych farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych różnic międzypopulacyjnych.

Różnice związane z masą ciała. Na podstawie danych farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na ryocyguat związanych z masą ciała.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących) i niewydolnością wątroby łagodnego stopnia (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaobserwowano wzrost średniej wartości AUC ryocyguatu o 35% w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników, co mieści się w granicach normalnej międzyosobniczej zmienności. Średnia wartość AUC ryocyguatu u pacjentów z marskością wątroby (niepalących) i niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) była o 51% wyższa niż u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) są niedostępne.

Nie badano stosowania ryocyguatu u pacjentów z podwyższonym poziomem ALAT (przekraczającym trzykrotnie górną granicę normy) lub podwyższonym poziomem bilirubiny (przekraczającym dwukrotnie górną granicę normy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność nerek. Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z niewydolnością nerek, wartości ekspozycji na ryocyguat skorygowane dawką i masą ciała, były wyższe niż u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. Odpowiednie wartości głównego metabolitu były większe u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów niepalących z niewydolnością nerek łagodnego (klirens kreatyniny 80–50 ml/min), umiarkowanego (klirens kreatyniny <50–30 ml/min) lub ciężkiego (klirens kreatyniny <30 ml/min) stopnia zaobserwowano wzrost stężenia ryocyguatu w osoczu krwi (AUC) odpowiednio o 53%, 139% i 54%. Dane dotyczące pacjentów z klirens kreatyniny <30 ml/min są ograniczone, a dane dotyczące pacjentów poddawanych dializie są niedostępne.

Ze względu na wysokie wiązanie ryocyguatu z białkami osocza krwi, wydalanie leku podczas dializy jest mało prawdopodobne.

Dane badań przedklinicznych.

Dane przedkliniczne uzyskane w trakcie tradycyjnych badań farmakologicznych z zakresu bezpieczeństwa, toksyczności pojedynczej dawki, fototoksyczności, genotoksyczności oraz potencjału kancerogennego wskazują na brak jakichkolwiek specyficznych ryzyk dla człowieka.

Reakcje obserwowane podczas badań toksyczności wielokrotnych dawek były głównie spowodowane nadmierną aktywnością farmakologiczną ryocyguatu (wpływ na parametry hemodynamiczne oraz miorelaksacyjny wpływ na mięśnie gładkie).

U młodych zwierząt, zwierząt w okresie wzrostu i niedojrzałych zwierząt zaobserwowano wpływ na procesy osteogenezy. U młodych zwierząt zmiany obejmowały zgrubienie kości gąbczastych, hiperostozę oraz przebudowę części metafizarycznej i diafizarycznej kości, a u niedojrzałych zwierząt zaobserwowano ogólny wzrost masy kostnej. U dorosłych zwierząt nie obserwowano podobnych zjawisk.

W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt zaobserwowano zmniejszenie masy jąder przy ekspozycji systemowej niemal 7-krotnie przekraczającej ekspozycję u ludzi, przy czym nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność samców ani samic. Stwierdzono umiarkowane przechodzenie leku przez barierę łożyskową. Badania niekorzystnego wpływu na rozwój wewnętrzny u zwierząt wykazały toksyczność rozrodczą ryocyguatu. U zwierząt przy ekspozycji systemowej w organizmie matki przekraczającej niemal 7-krotnie ekspozycję u ludzi (2,5 mg trzy razy dziennie) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych oraz skrócenie trwania ciąży w wyniku wczesnej reabsorpcji. Przy ekspozycji systemowej około 3-krotnie wyższej niż u ludzi, u zwierząt zaobserwowano poronienia oraz toksyczny wpływ na płód.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Przewlekła zakrzepowo-zatorowa hipertensja płucna (CTEPH)

Leczenie dorosłych pacjentów w klasie czynnościowej II–III wg klasyfikacji WHO, u których:

• nie można przeprowadzić zabiegu chirurgicznego,
• występuje trwała lub nawracająca CTEPH po zabiegu chirurgicznym w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Primarna tętnicza hipertensja płucna (PAH)

Jako monoterapia lub w połączeniu z antagonistami receptorów endoteliny w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną tętniczą hipertensją płucną (PAH) w klasie czynnościowej II–III wg klasyfikacji WHO w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego.

Skuteczność leku została potwierdzona u pacjentów z idiopatyczną lub dziedziczną formą PAH lub PAH związaną z chorobami tkanki łącznej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przeciwwskazania.

• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami fosfodiesterazy 5 (np. syldenafilem, tadalafilą lub wardenafilą) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciąża (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji”).
• Jednoczesne stosowanie z nitratami lub donatorami tlenku azotu (np. z amylonitrytem) w jakiejkolwiek formie, w tym z preparatami rekreacyjnymi, tak zwanymi „popperami” (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej.
• Skurczowe ciśnienie tętnicze < 95 mm Hg przed rozpoczęciem leczenia.
• Tętnicza hipertensja płucna związana z idiopatycznym zapaleniem płuc (PAH-IPF) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Interakcje farmakodynamiczne

Nitraty

W trakcie badania klinicznego przy stosowaniu najwyższej dawki leku Adempas® (tabletki 2,5 mg 3 razy dziennie) obserwowano nasilenie hipotensyjnego działania podlingwalnego nitrogliceryny (0,4 mg) podanej 4 i 8 godzin po leku Adempas®. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Adempas® z nitratami lub donatorami tlenku azotu (np. z amylonitrytem) w jakiejkolwiek formie, w tym z preparatami rekreacyjnymi, tak zwanymi „popperami”, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory fosfodiesterazy 5 (PDE5)

Dane badań przedklinicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały addytywny efekt obniżania ciśnienia tętniczego przy stosowaniu ryocyguatu w połączeniu z syldenafilem lub wardenafilem. W niektórych przypadkach wraz ze wzrostem dawek obserwowano nadmierny addytywny efekt obniżania ciśnienia tętniczego.

W trakcie badania eksploracyjnego oddziaływania lek na lek, w którym wzięło udział 7 pacjentów z PAH leczonych stałą dawką syldenafili (20 mg 3 razy dziennie), pojedyncze dawki ryocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wywoływały dodatkowe efekty hemodynamiczne. W tym badaniu nie badano dawek ryocyguatu wyższych niż 1 mg.

W 12-tygodniowym badaniu terapii towarzyszącej porównywano stosowanie u 18 pacjentów z PAH kombinacji syldenafili w stałej dawce (20 mg 3 razy dziennie) i ryocyguatu (od 1,0 mg do 2,5 mg 3 razy dziennie) z monoterapią syldenafila. W trakcie długotrwałej, rozszerzonej części tego badania (faza bez kontroli) w warunkach jednoczesnego stosowania syldenafili i ryocyguatu obserwowano wysoką częstość wycofania się z badania, głównie z powodu hipotensji. Nie stwierdzono dowodów na korzystny efekt kliniczny kombinacji w badanej grupie. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

24-tygodniowe, niekontrolowane badanie RESPITE z udziałem 61 pacjentów z PAH miało na celu zbadanie przejścia ze stosowania inhibitorów PDE-5 na ryocyguat.

Wszyscy pacjenci mieli III klasę czynnościową wg WHO, a 82 % otrzymywało standardową terapię antagonistami receptorów endoteliny (ERA). Przy przejściu ze stosowania inhibitorów PDE-5 na ryocyguat średni czas bez leczenia wynosił 1 dobę dla syldenafili i 3 doby dla tadalafilu. Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany w trakcie badania był porównywalny z takim w głównych badaniach; nie odnotowano poważnych działań niepożądanych w okresie przejściowym. Sześć pacjentów (10 %) miało co najmniej jedno pogorszenie stanu klinicznego, w tym 2 przypadki śmiertelne, niezwiązane z badanym lekiem. Zmiany w stosunku do stanu wyjściowego wskazują na pozytywny wpływ u poszczególnych pacjentów, np. poprawę wyników testu 6-minutowego chodzenia (+31 m), poziomów NT-proBNP (–347 pg/ml) oraz klasy czynnościowej WHO I/II/III/IV (2/52/46/0), a także wskaźnika minutowego serca (+0,3 l/min/m²).

Stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej

Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Warfaryna/fenprokumon

Przy jednoczesnym stosowaniu ryocyguatu z warfaryną zmiany czasu protrombinowego były typowe dla tych wywołanych przez warfarynę. Nie oczekuje się również nietypowych zmian czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu ryocyguatu i innych pochodnych kumaryny (np. fenprokumonu).

W badaniach in vivo nie stwierdzono również farmakokinetycznych interakcji między ryocyguatem a substratem CYP2C9 – warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy

Przy jednoczesnym stosowaniu ryocyguatu z kwasem acetylosalicylowym zmiany czasu krwawienia były typowe dla tych wywołanych przez kwas acetylosalicylowy. Ryocyguat nie wpływa na agregację płytek krwi u ludzi.

Wpływ innych substancji na ryocyguat

Klirens ryocyguatu odbywa się głównie poprzez metabolizm utleniający, zapewniany przez cytochrom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego ryocyguatu z żółcią/wydalanie z kałem oraz wydalanie nerkowe niezmienionego ryocyguatu poprzez filtrację kłębuszkową.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP oraz glikoproteiną P (P-gp)/białkiem oporności na raka piersi (BCRP)

In vitro abakawir, rypliwiryn, efawiirenz, rytonawirow, kobicystat i elwitewiryna hamują CYP1A1 i metabolizm ryocyguatu (preparaty wymienione w kolejności malejącej siły hamowania (abakawir jako najpotężniejszy inhibitor). Kobicystat, rytonawirow, atazanawirow i darunawirow dodatkowo sklasyfikowano jako inhibitory CYP3A. Rytonawirow wykazuje również hamowanie P-gp.

Wpływ terapii antyretrowirusowej o wysokiej skuteczności (HAART) (w tym różne kombinacje abakawiru, atazanawirow, kobicystatu, darunawirow, dolutegrawiru, efawiirenzu, elwitewiryny, emtrycytabiny, lamiwudyny, rypliwiwiryny, rytonawirowu i tenofowiru) na ekspozycję na ryocyguat badano w specjalnym badaniu u pacjentów z HIV. Jednoczesne stosowanie kombinacji HAART prowadziło do wzrostu średniej powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) ryocyguatu do około 160 % i wzrostu średniego Cmax do około 30 %. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z HIV, którzy przyjmowali pojedynczą dawkę 0,5 mg ryocyguatu jednocześnie z różnymi kombinacjami leków stosowanych w HAART, był ogólnie porównywalny z takim u innych grup pacjentów.

Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej na początku terapii lekiem Adempas® u pacjentów stosujących stałe dawki silnych inhibitorów CYP (szczególnie CYP1A1 i CYP3A4) oraz P-gp/BCRP, np. zawartych w terapii antyretrowirusowej o wysokiej skuteczności, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów hipotensji tętniczej u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

Preparaty przeciwgrzybicze

In vitro stwierdzono, że ketokonazol, uznawany za silny inhibitor kompleksu CYP3A4 i P-gp, wykazuje również właściwości hamujące wobec szlaków metabolicznych CYP oraz P-gp/BCRP w metabolizmie i wydalaniu ryocyguatu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Po jednoczesnym stosowaniu 400 mg ketokonazolu 1 raz dziennie zaobserwowano wzrost średniej wartości AUC ryocyguatu o 150 % (zakres do 370 %) oraz wzrost średniego Cmax o 46 %. Okres półtrwania wzrósł z 7,3 do 9,2 godziny, a całkowity klirens zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h.

Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej na początku terapii lekiem Adempas® u pacjentów stosujących stałe dawki silnych inhibitorów CYP (szczególnie CYP1A1 i CYP3A4) oraz P-gp/BCRP, np. ketokonazol, posakonazol lub itrakonazol, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów hipotensji tętniczej u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami CYP oraz glikoproteiną P (P-gp)/białkiem oporności na raka piersi (BCRP)

Lekarstwa silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak immunosupresor cyklosporyna A, należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Inhibitory UDP-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1 i 1A9 mogą zwiększać ekspozycję na metabolit ryocyguatu M-1, który jest farmakologicznie aktywny (aktywność farmakologiczna od 1/10 do 1/3 aktywności ryocyguatu). W przypadku jednoczesnego stosowania z tymi substancjami należy przestrzegać zaleceń dotyczących dozowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Z badanych in vitro izoform CYP, CYP1A1 najefektywniej katalizuje powstawanie głównego metabolitu ryocyguatu. Stwierdzono, że klasa inhibitorów tyrozynokinazy obejmuje silne inhibitory CYP1A1, z których erlotynib i gefitinib wykazują najwyższą aktywność hamującą in vitro. Dlatego w wyniku interakcji lek na lek przy hamowaniu CYP1A1 możliwe jest zwiększenie ekspozycji na ryocyguat, szczególnie u palaczy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy ostrożnie stosować silne inhibitory CYP1A1 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie z lekami zwiększającymi pH żołądka

Ryocyguat ma niższą rozpuszczalność przy obojętnym pH niż w środowiskach kwaśnych. Jednoczesne stosowanie leków zwiększających pH przewodu pokarmowego może prowadzić do obniżenia biodostępności doustnej.

Jednoczesne stosowanie środków przeciwwskazowych, takich jak wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu, prowadzi do obniżenia średniej wartości AUC ryocyguatu o 34 % i średniego Cmax o 56 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Środki przeciwwskazowe należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu ryocyguatu.

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4

Bosentan, który jest umiarkowanym induktorem kompleksu CYP3A4, powoduje u pacjentów z PAH obniżenie stężenia równowagowego ryocyguatu we krwi o 27 % (patrz sekcje „Wskazania”, „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku jednoczesnego stosowania z bosentanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących dozowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenylobarbitalą lub dziurawcem pospolitym) może również prowadzić do obniżenia stężenia ryocyguatu we krwi.

Palenie

U osób palących ekspozycja na ryocyguat jest obniżona o 50–60 % (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjentom zaleca się zaprzestanie palenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ ryocyguatu na inne substancje

In vitro ryocyguat i jego główny metabolit w stężeniach terapeutycznych we krwi nie wykazują właściwości inhibitorowych ani indukcyjnych wobec głównych izoform CYP (w tym kompleksu CYP3A4) ani transporterów (np. P-gp/BCRP).

Podczas terapii lekiem Adempas® pacjentki nie powinny planować ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ryocyguat (2,5 mg trzy razy dziennie) nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenia we krwi połączonej antykoncepcji doustnej zawierającej lewonorgestrel i etynylestradiol przy jednoczesnym stosowaniu u zdrowych kobiet. Na podstawie tego badania oraz faktu, że ryocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznych z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Ryocyguat i jego główny metabolit in vitro są silnymi inhibitorami CYP1A1. Dlatego nie można wykluczyć możliwości wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lek na lek przy jednoczesnym stosowaniu leków, których klirens znacząco wzrasta w wyniku biotransformacji z udziałem CYP1A1, takich jak erlotynib lub granisetron.

Właściwości stosowania.

Badania stosowania ryocyguatu w przypadku nadciśnienia płucnego przeprowadzono głównie wśród pacjentów z idiopatyczną lub dziedziczną postacią nadciśnienia płucnego lub nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej. Nie zaleca się stosowania ryocyguatu w innych postaciach nadciśnienia płucnego, które nie zostały zbadane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku przewlekłej zakrzewiczej encefalopatii płucnej (CTEPH) leczeniem z wyboru jest endarterektomia płucna. Zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia ryocyguatem należy przeprowadzić ocenę operacyjności pacjenta.

Choroba zatokowa płuc

Lekarstwa rozszerzające naczynia płucne mogą znacząco pogarszać stan układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą zatokową płuc. Dlatego nie zaleca się stosowania ryocyguatu u takich pacjentów. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość rozwoju współistniejącej choroby zatokowej płuc i w przypadku potwierdzenia rozpoznania – przerwać leczenie ryocyguatem.

Krwawienia z dróg oddechowych

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym obserwuje się zwiększone ryzyko krwawień z dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową. Zaleca się staranne monitorowanie pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną.

Ryzyko ciężkich i śmiertelnych krwawień z dróg oddechowych może wzrastać podczas leczenia ryocyguatem, szczególnie w obecności czynników ryzyka, takich jak niedawne przypadki krwawienia z dróg oddechowych (w tym przypadki wymagające embolizacji tętnic oskrzelowych). Należy unikać stosowania ryocyguatu u pacjentów z wywiadem krwawień z dróg oddechowych lub u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzono embolizację tętnic oskrzelowych. W przypadku wystąpienia krwawienia z dróg oddechowych lekarz powinien stale oceniać stosunek korzyści do ryzyka w kontekście kontynuacji leczenia.

Ciężkie krwawienia obserwowano u 2,4 % (12/490) pacjentów otrzymujących ryocyguat, w porównaniu do 0/214 pacjentów w grupie placebo. Podczas terapii ryocyguatem znaczne krwawienia z dróg oddechowych odnotowano u 1 % (5/490) pacjentów, w tym jeden przypadek śmiertelny, w porównaniu do 0/214 pacjentów w grupie placebo. Ciężkie objawy krwotoczne obejmowały również krwawienia waginalne u 2 pacjentów, krwawienia w miejscu wprowadzenia cewnika u 2 pacjentów oraz po jednym przypadku krwiaka podpajęczynówkowego, hematemesis i krwawienia wewnątrzbrzusznego.

Hipotensja

Ryocyguat ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, co może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego. Przed przepisaniem ryocyguatu lekarz powinien dokładnie wziąć pod uwagę wszystkie współistniejące choroby pacjenta, na które rozszerzanie naczyń może negatywnie wpływać (np. przyjmowanie przez pacjenta leków przeciw nadciśnieniu, obecność hipotensji spoczynkowej, hipowolemii, ciężkiego zwężenia drogu odpływowego z lewej komory serca lub dysfunkcji autonomicznej).

Nie można stosować ryocyguatu u pacjentów z ciśnieniem tętniczym skurczowym poniżej 95 mm Hg (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju hipotensji. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu ryocyguatu tym pacjentom.

Niewydolność nerek

Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są ograniczone, a w przypadku pacjentów poddawanych terapii dializacyjnej w ogóle brakuje danych. Dlatego nie zaleca się stosowania ryocyguatu u takich pacjentów. W badaniach podstawowych uczestniczyli pacjenci z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu. U tych pacjentów obserwowano zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjenci z niewydolnością nerek mają większe ryzyko rozwoju hipotensji, dlatego indywidualne dozowanie u tych pacjentów należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Niewydolność wątroby

Pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Purga) nie badano, a zatem stosowanie ryocyguatu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Purga), dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Indywidualne dozowanie należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu ryocyguatu u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mieli podwyższony poziom transaminaz wątrobowych (przekraczający normę więcej niż 3-krotnie) lub podwyższony poziom bilirubiny bezpośredniej (przekraczający normę więcej niż 2-krotnie); nie zaleca się przepisywania ryocyguatu tym pacjentom.

Ciąża/kontrasepcja

Adempas® jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Adempas®. Zaleca się przeprowadzanie co miesięcznych testów potwierdzających brak ciąży.

Palenie tytoniu

Stężenia ryocyguatu we krwi pacjentów palących są niższe niż u niepalących. U pacjentów rozpoczynających lub kończących palenie w trakcie leczenia ryocyguatem może wystąpić potrzeba dostosowania dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

• Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z silnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) oraz inhibitorami białka glikoproteinowego P (P-gp)/białka oporności na raka piersi (BCRP), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”).
• Przed przepisaniem leku Adempas® należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania stabilnych dawek silnych inhibitorów CYP/P-gp/BCRP. Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki i monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów hipotensji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Pacjentom stosującym stabilne dawki leku Adempas® nie zaleca się rozpoczynania terapii silnymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, ponieważ ze względu na ograniczone dane brak jest rekomendacji dotyczących dawkowania. Należy rozważyć alternatywne metody leczenia.
• Podczas współbieżnego stosowania ryocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, np. inhibitory kinazy tyrozynowej (erlotynib) oraz silnymi inhibitorami P-gp/BCRP, np. lekiem immunosupresyjnym cyklosporyną A, możliwe jest zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”). Te leki należy stosować z ostrożnością. Konieczne jest monitorowanie ciśnienia tętniczego oraz należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki ryocyguatu.

Adempas® zawiera laktozę

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Zawartość sodu w leku Adempas®

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania ryocyguatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały objawy toksyczności rozrodczej oraz przechodzenie leku przez łożysko (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego lek Adempas® jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zaleca się przeprowadzanie co miesięcznych testów potwierdzających brak ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Adempas®.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania ryocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że ryocyguat wydzielany jest z mlekiem matki. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, lek Adempas® nie jest stosowany u kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla niemowlęcia. W trakcie leczenia tym lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na płodność

Nie przeprowadzono specjalnych badań stosowania ryocyguatu u ludzi w celu oceny jego wpływu na płodność. W badaniach toksyczności rozrodczej przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano zmniejszenie masy jąder, bez jednakowego wpływu na płodność (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Znaczenie tych danych dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Adempas® wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci powinni ocenić swoją reakcję na lek Adempas® przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie może rozpoczynać i kontrolować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w terapii przewlekłej zakrzawicy tętnic płucnych (CTEPH) lub nadciśnieniu płucnym (PAH).

Dawkowanie

Dozowanie dawki

Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg 3 razy dziennie przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować 3 razy dziennie, zachowując odstępy między dawkami wynoszące około 6–8 godzin (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli wartość ciśnienia tętniczego skurczowego wynosi ≥ 95 mmHg i pacjent nie doświadcza żadnych objawów hipotensji, dawkę należy zwiększać o 0,5 mg 3 razy dziennie co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki maksymalnej, wynoszącej 2,5 mg 3 razy dziennie. U niektórych pacjentów z PAH odpowiednia reakcja terapeutyczna może być osiągnięta przy dawce 1,5 mg 3 razy dziennie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jeśli wartość ciśnienia tętniczego skurczowego spadnie poniżej 95 mmHg, dawkę należy zachować na poprzednim poziomie, o ile pacjent nie doświadcza żadnych objawów hipotensji. Jeśli w dowolnym momencie podczas fazy zwiększania dawki ciśnienie tętnicze skurczowe spadnie poniżej 95 mmHg i u pacjenta wystąpią objawy hipotensji, dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy dziennie.

Dawka utrzymaniowa

Należy przyjmować ustaloną dawkę indywidualną, chyba że wystąpią objawy hipotensji. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 7,5 mg, czyli 2,5 mg 3 razy dziennie. W przypadku pominięcia dawki leku, następną dawkę należy przyjąć w ustalonym czasie.

W razie wystąpienia nietolerancji kwestię zmniejszenia dawki można rozważyć w dowolnym momencie.

Wpływ pokarmu

Zwykle tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku. Jednakże pacjentom skłonnym do hipotensji zaleca się jako środek ostrożności przestrzeganie stałego trybu przyjmowania leku Adempas® (przed lub po posiłku), ponieważ przyjmowanie leku na czczo powoduje wyższe stężenie maksymalne ryocyguate w osoczu krwi w porównaniu z przyjmowaniem po posiłku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przerwa w leczeniu

Jeśli leczenie musi zostać przerwane na 3 dni lub dłużej, terapię lekiem należy wznowić od dawki 1 mg 3 razy dziennie przez 2 tygodnie, a następnie kontynuować leczenie zgodnie z powyższym schematem dozowania.

Przejście z inhibitorów PDE-5 na ryocyguat

Zaleca się odstawienie sildenafilu co najmniej 24 godziny lub tadalafilu co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem stosowania ryocyguate. Należy odstawić ryocyguat co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem stosowania inhibitorów PDE-5. Zaleca się obserwację pod kątem wystąpienia objawów hipotensji tętniczej po każdym przejściu (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów

Indywidualne dozowanie dawki na początku leczenia pozwala dostosować dawkę do potrzeb pacjenta.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 roku życia) zwiększone jest ryzyko rozwoju hipotensji, dlatego indywidualne dozowanie dawki u tych pacjentów należy prowadzić z dużą ostrożnością (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Purga) nie uczestniczyli w badaniach klinicznych, dlatego stosowanie leku Adempas® u tych chorych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Purga) obserwowano zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Indywidualne dozowanie dawki należy prowadzić z dużą ostrożnością.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są ograniczone, a dane dotyczące pacjentów poddawanych dializoterapii są całkowicie brakujące. Dlatego nie zaleca się stosowania ryocyguate u tych chorych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 80–30 ml/min) obserwowano zwiększenie ekspozycji na ryocyguat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjenci z niewydolnością nerek mają większe ryzyko rozwoju hipotensji, dlatego indywidualne dozowanie dawki u tych chorych należy prowadzić z dużą ostrożnością.

Pacjenci stosujący stabilne dawki silnych inhibitorów CYP/lekko białka P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP)

Na początku terapii lekiem Adempas® u pacjentów stosujących stabilne dawki silnych inhibitorów CYP/P-gp i BCRP, takich jak azole przeciwdrożdżakowe (np. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 0,5 mg trzykrotnie dziennie w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hipotensji tętniczej. Należy obserwować stan pacjenta pod kątem wystąpienia objawów hipotensji na początku i w trakcie leczenia.

U pacjentów stosujących lek Adempas® w dawce wyższej lub równej 1,0 mg należy rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia objawów hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ryocyguate u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych klinicznych. Dane badań przedklinicznych wskazują na negatywny wpływ leku na tkankę kostną zwierząt w trakcie wzrostu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Do czasu uzyskania szczegółniejszych informacji na temat znaczenia tych wyników należy unikać stosowania ryocyguate u dzieci (patrz sekcja „Dzieci”).

Stosowanie u palaczy

Pacjentom palącym podczas leczenia zaleca się zaprzestanie palenia ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności. Stężenie ryocyguate w osoczu krwi u pacjentów palących jest niższe niż u niepalących. U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie w trakcie leczenia może istnieć potrzeba zwiększenia dawki do maksymalnej dozwolonej (do 2,5 mg 3 razy dziennie) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci, którzy rzucili palenie, mogą wymagać zmniejszenia dawki.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki leku Adempas®, można ją rozdrobnić i zmieszać z wodą lub miękkim pokarmem, takim jak puree jabłkowe, bezpośrednio przed przyjęciem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ryocyguate u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych klinicznych. Dane badań przedklinicznych wskazują na negatywny wpływ leku na tkankę kostną zwierząt w trakcie wzrostu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Do czasu uzyskania szczegółniejszych informacji na temat znaczenia tych wyników należy unikać stosowania ryocyguate u dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań leku Adempas® w leczeniu nadciśnienia płucnego u jednej lub kilku podgrup dzieci.

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki niezamierzonego przedawkowania z podaniem całkowitych dawek dobowych ryocyguate w zakresie od 9 do 25 mg przez 2–32 dni. Zaobserwowane działania niepożądane nie różniły się od działań niepożądanych występujących przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, należy podjąć standardowe działania wspierające.

W przypadku ciężkiej hipotensji może istnieć potrzeba aktywnej korekty parametrów hemodynamicznych. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, wyprowadzenie ryocyguate podczas dializy jest mało prawdopodobne.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo stosowania leku Adempas® oceniano w badaniach fazy III z udziałem 681 pacjentów z przewlekłą zakrzepowo-zatorową nadcisnieniem płucnym (CTEPH) i pierwotnym nadciśnieniem płucnym (PAH), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę ryocyguatu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W trakcie dłuższych obserwacji przeprowadzonych w ramach niekontrolowanych, długoterminowych badań rozszerzonych profil bezpieczeństwa ryocyguatu był podobny do tego obserwowanego w badaniach kontrolowanych placebo fazy III.

Zdecydowana większość efektów ubocznych była spowodowana rozluźnieniem mięśni gładkich układu naczyniowego lub przewodu pokarmowego. Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi (obserwowanymi u ≥10% pacjentów leczonych lekiem Adempas® w dawce do 2,5 mg trzy razy dziennie) były ból głowy, zawroty głowy, dyspepsja, obrzęki obwodowe, nudności, biegunka i wymioty. U pacjentów z CTEPH lub PAH leczonych lekiem Adempas® obserwowano przypadki ciężkiego krwawienia płuca i krwotoków płucnych, czasem kończące się śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Profil bezpieczeństwa leku Adempas® u pacjentów z CTEPH i u chorych z PAH okazał się podobny, dlatego efekty uboczne odnotowane w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych trwających 12 i 16 tygodni przedstawiono łącznie w poniższej tabeli (patrz tabela 8).

Efekty uboczne odnotowane podczas stosowania leku Adempas® przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów narządów (MedDRA) i częstości występowania.

Według częstości wyróżnia się następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8. Efekty uboczne odnotowane podczas stosowania leku Adempas® w badaniach fazy III

*O śmiertelnych krwotokach płucnych donoszono w niekontrolowanych, długoterminowych badaniach rozszerzonych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest bardzo ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, o zawartości 0,5 mg lub 1,0 mg, lub 1,5 mg, lub 2,0 mg, lub 2,5 mg; po 42 (21×2) lub 84 (21×4) tabletek w paskach foliowych, w kartonikach.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Niemcy.