Adempas®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ADEMPAS® (ADEMPAS®)

Composición:

Principio activo: riociguat;

1 comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de riociguat;

1 comprimido recubierto con película contiene 1,0 mg de riociguat;

1 comprimido recubierto con película contiene 1,5 mg de riociguat;

1 comprimido recubierto con película contiene 2,0 mg de riociguat;

1 comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de riociguat;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, dióxido de titanio (E 171) o óxido de hierro rojo (E 172) o óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco, con impresión en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión «R» y «0,5» en el otro lado;

comprimidos recubiertos con película de 1 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo pálido, con impresión en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión «R» y «1» en el otro lado;

comprimidos recubiertos con película de 1,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo anaranjado, con impresión en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión «R» y «1,5» en el otro lado;

comprimidos recubiertos con película de 2 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color anaranjado pálido, con impresión en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión «R» y «2» en el otro lado;

comprimidos recubiertos con película de 2,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color anaranjado rojizo, con impresión en forma de «cruz de Bayer» en un lado y con impresión «R» y «2,5» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Código ATC C02KX05

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Riociguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (sGC), una enzima presente en el corazón y los pulmones y que actúa como receptor del óxido nítrico (NO).

Cuando el NO se une a la sGC, se produce un aumento en la síntesis de la molécula mensajera denominada guanosina monofosfato cíclico (cGMP). El cGMP intracelular desempeña un papel importante en la regulación del tono vascular, así como en los procesos de proliferación, fibrosis e inflamación.

La hipertensión pulmonar está asociada con una disfunción endotelial, una reducción en la síntesis de óxido nítrico y una activación insuficiente de la vía NO – sGC – cGMP.

Riociguat tiene un doble mecanismo de acción: aumenta la sensibilidad de la sGC al NO endógeno, estabilizando su unión a la sGC, y también estimula directamente la sGC a través de un sitio activo diferente, independientemente del NO.

Riociguat estimula la vía NO – sGC – cGMP, lo que conduce a un incremento en la producción de cGMP.

Efecto farmacodinámico. Riociguat estimula la vía NO – sGC – cGMP, lo que resulta en una mejora significativa de la hemodinámica vascular pulmonar y un aumento en la tolerancia al esfuerzo físico en los pacientes.

Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, tales como la resistencia vascular periférica total, la presión arterial sistólica, la resistencia vascular pulmonar y el índice cardíaco.

Eficacia y seguridad clínicas.

Pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Se realizó un estudio aleatorizado internacional, doble ciego, controlado con placebo, de Fase III (CHEST-1), en el que participaron 261 pacientes adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HTEC) no operable (72 %) o con HTEC persistente/recidivante tras una endarterectomía pulmonar (28 %). Durante las primeras 8 semanas, se realizó la titulación de riociguat cada 2 semanas, según los valores de presión arterial sistólica y los síntomas de hipotensión, hasta alcanzar la dosis óptima individual (en un rango de 0,5 mg a 2,5 mg tres veces al día), que se mantuvo durante las siguientes 8 semanas. El punto final primario del estudio fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos (TC6M) desde la visita basal hasta la última visita (semana 16), en comparación con el grupo placebo.

En la última visita, el incremento en la distancia recorrida en la TC6M (en comparación con placebo) en el grupo tratado con riociguat fue de 46 m (intervalo de confianza del 95 % (IC): de 25 m a 67 m; p < 0,0001).

En los principales subgrupos estudiados se obtuvieron los resultados siguientes (análisis estadístico de todos los pacientes aleatorizados (análisis ITT), véase la tabla 1).

Tabla 1. Efecto de riociguat sobre los parámetros de la prueba de caminata de 6 minutos (TC6M) en el estudio CHEST-1, según datos de la última visita

El aumento de la tolerancia al esfuerzo físico se acompañó de una mejora en un número significativo de parámetros clínicos secundarios relevantes. Estos resultados correspondieron a la mejora definida en el estudio de parámetros hemodinámicos adicionales.

Tabla 2. Efecto de riociguat sobre la RVP, NT-proBNP y la clase funcional según OMS observado en la última visita del estudio CHEST-1

PVR – resistencia vascular pulmonar.

NT-proBNP – péptido natriurético cerebral de tipo B, fragmento N-terminal del prohormona.

La frecuencia de reacciones adversas que provocaron la retirada de los pacientes del estudio fue similar en ambos subgrupos (riociguat, titulación individual de la dosis [IDT] 1,0–2,5 mg, – 2,9 %; placebo – 2,3 %).

Tratamiento a largo plazo de la EPHCT. En el estudio ampliado de acceso abierto CHEST-2 participaron 237 pacientes que habían completado el estudio CHEST-1. Al final del estudio, la duración media del tratamiento en el grupo total fue de 1285 (709) días, con una mediana de 1174 días (entre 15 y 3512 días). En total, 221 pacientes (93,2 %) tuvieron una duración del tratamiento de aproximadamente 1 año (al menos 48 semanas), 205 pacientes (86,5 %) de aproximadamente 2 años (al menos 96 semanas) y 142 pacientes (59,9 %) de aproximadamente 3 años (al menos 144 semanas). La duración total del tratamiento fue de 834 pacientes-año.

El perfil de seguridad del riociguat en el estudio CHEST-2 fue similar al observado en los estudios básicos. En la población total tras el tratamiento con riociguat, la distancia media recorrida en la prueba de caminar 6 minutos mejoró en 53 m a los 12 meses (n = 208), en 48 m a los 24 meses (n = 182) y en 49 m a los 36 meses (n = 117) en comparación con los valores basales. La mejoría en la prueba de caminar 6 minutos se mantuvo hasta el final del estudio.

En la Tabla 3 se muestra la proporción de pacientes* con cambios en la clasificación funcional OMS durante el tratamiento con riociguat en comparación con los valores basales.

Tabla 3. CHEST-2: Cambios en la clasificación funcional OMS

* Los pacientes participaron en el estudio hasta que el medicamento fue aprobado y disponible comercialmente en sus países.

La probabilidad de supervivencia fue del 97 % a 1 año, del 93 % a 2 años y del 89 % tras 3 años de tratamiento con riociguat.

Eficacia en pacientes con AH-P. Se realizó un ensayo aleatorizado, internacional, controlado con placebo, doble ciego, de fase III denominado PATENT-1, en el que participaron 443 adultos con AH-P, distribuidos de la siguiente manera: titulación individualizada de la dosis de riociguat hasta 2,5 mg 3 veces al día (n=254), grupo placebo (n=126) y grupo con titulación con límite de dosis máxima de riociguat hasta 1,5 mg (grupo de dosis en investigación, análisis estadístico completo no realizado (CT)) (n=63). Del total de pacientes incluidos en el estudio, el 50 % no había recibido tratamiento previo, el 43 % habían recibido previamente antagonistas de los receptores de endotelina, el 7 % análogos del prostaciclina (por inhalación (iloprost), vía oral (beraprost) o subcutánea (treprostinil)); además, se determinó que el 63,4 % de los pacientes incluidos en el estudio tenían forma idiopática o hereditaria de AH-P, el 25,1 % AH-P asociada a enfermedades del tejido conectivo y el 7,9 % cardiopatías congénitas. Durante las primeras 8 semanas, la dosis de riociguat se tituló cada 2 semanas según los valores de la presión arterial sistólica del paciente y los síntomas de hipotensión, hasta alcanzar la dosis óptima individualizada (rango: de 0,5 mg a 2,5 mg 3 veces al día), que se mantuvo durante las siguientes 4 semanas. El punto final primario del estudio fueron los cambios ajustados al placebo en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6), registrados durante la última visita (semana 12).

En la última visita, el aumento de la distancia recorrida en la PM6 con la titulación individualizada de la dosis (IDT) fue de 36 m (IC 95 %: de 20 m a 52 m; p<0,0001) en comparación con el grupo placebo. En los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (n=189), la distancia aumentó 38 m, y en los pacientes que habían recibido tratamiento previo (n=191), aumentó 36 m (análisis ITT), véase la tabla 4. En análisis exploratorios posteriores realizados en subgrupos, se observó un efecto terapéutico caracterizado por un aumento de la distancia de 26 m (IC 95 %: de 5 m a 46 m) en pacientes previamente tratados con antagonistas de los receptores de endotelina (n=167) y de 101 m (IC 95 %: de 27 m a 176 m) en pacientes que habían recibido tratamiento previo con análogos del prostaciclina (n=27).

Tabla 4. Efecto del riociguat sobre los parámetros de la PM6 en el estudio PATENT-1 según los datos de la última visita

El aumento de la tolerancia al esfuerzo físico se asoció con la mejora de un número significativo de parámetros clínicamente relevantes de los puntos finales secundarios. Estos resultados correspondieron a la mejora definida en el estudio de parámetros hemodinámicos adicionales (véase la tabla 5).

Tabla 5. Efecto de riociguat sobre la RVP y el NT-proBNP observado durante la última visita en el estudio PATENT-1

En pacientes que recibieron riociguat, se observó un retraso significativo en la aparición de un deterioro clínico en comparación con los pacientes del grupo placebo (p=0,0046; prueba logarítmica estratificada de rango) (ver tabla 6).

Tabla 6. Efecto del riociguat sobre los eventos de deterioro clínico durante el estudio PATENT-1

En pacientes que recibieron tratamiento con riociguat, se observó una mejoría significativa en la escala de disnea Borg CR 10 (cambio en el valor medio respecto al valor basal [VB]: riociguat – 0,4 (2), placebo – 0,1 (2); p = 0,0022).

Las reacciones adversas que motivaron la interrupción del estudio fueron menos frecuentes en ambos grupos tratados con riociguat que en el grupo placebo (riociguat IDT 1,0 – 2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT 1,6 %; placebo, 7,1 %).

Tratamiento a largo plazo de la HA. En el estudio ampliado en régimen abierto PATENT-2 participaron 396 pacientes que habían finalizado el estudio PATENT-1. Durante el estudio PATENT-2, la duración media del tratamiento en el grupo total (excluyendo la exposición en PATENT-1) fue de 1375 (772) días, con una mediana de 1331 días (rango de 1 a 3565 días). En general, la duración del tratamiento fue de aproximadamente 1 año (al menos 48 semanas) en el 90 % de los pacientes, de 2 años (al menos 96 semanas) en el 85 % de los pacientes y de 3 años (al menos 144 semanas) en el 70 % de los pacientes. La exposición total al tratamiento alcanzó 1491 pacientes-año.

El perfil de seguridad del riociguat durante el estudio PATENT-2 fue similar al observado en los estudios básicos. En la población total, tras el tratamiento con riociguat, la distancia media en la prueba de marcha de 6 minutos mejoró en 50 m a los 12 meses (n = 347), en 46 m a los 24 meses (n = 311) y en 46 m a los 36 meses (n = 238) respecto al valor basal. La mejoría en la prueba de marcha de 6 minutos se mantuvo hasta el final del estudio.

En la Tabla 7 se muestra la proporción de pacientes* con cambios en la clasificación funcional OMS durante el tratamiento con riociguat respecto al valor basal.

Tabla 7. PATENT-2: Cambios en la clasificación funcional OMS

* Los pacientes participaron en el estudio hasta que el medicamento fue aprobado y estuvo disponible comercialmente en sus países.

La probabilidad de supervivencia fue del 97 % a 1 año, del 93 % a 2 años y del 88 % tras 3 años de tratamiento con riociguat.

Pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a neumonía intersticial idiopática (HAP-NII). Se interrumpió prematuramente un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de Fase II (RISE-IIP) para evaluar la eficacia y seguridad del riociguat en pacientes con HAP-NII sintomática debido al mayor riesgo de mortalidad y reacciones adversas graves en los sujetos que recibieron riociguat, así como a la falta de eficacia. Durante la fase principal del estudio, un mayor número de pacientes que recibieron riociguat fallecieron (11 % frente al 4 %) y presentaron reacciones adversas graves (37 % frente al 23 %). Durante el tratamiento a largo plazo, un mayor número de pacientes que pasaron del grupo placebo al grupo de riociguat (21 %) fallecieron en comparación con aquellos que continuaron recibiendo riociguat (3 %).

Por tanto, el riociguat está contraindicado en pacientes con HAP-NII (ver sección «Contraindicaciones»).

Farmacocinética.

Absorción. El riociguat presenta una elevada biodisponibilidad absoluta (94 %). La absorción del riociguat es rápida, alcanzándose la concentración máxima (Cmax) a las 1–1,5 horas tras la ingestión del comprimido. La ingestión del medicamento con alimentos reduce ligeramente el AUC del riociguat y disminuye la Cmax en un 35 %.

La biodisponibilidad (AUC y Cmax) del medicamento Adempas® cuando se administra por vía oral en forma de comprimidos triturados con puré de manzana o agua y comprimidos enteros es comparable (ver sección «Modo de administración y dosis»).

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas en humanos es elevada, aproximadamente el 95 %, siendo los principales componentes responsables de esta unión la albúmina sérica y la glicoproteína alfa-1 ácida. El volumen de distribución es moderado y en estado de equilibrio es de aproximadamente 30 L.

Biometabolismo. La principal vía de biotransformación del riociguat es la N-demetilación, catalizada por las isoenzimas CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 y CYP2J2, que da lugar a la formación del principal metabolito circulante activo M1 (actividad farmacológica entre 1/10 y 1/3 de la del riociguat), que posteriormente se metaboliza a un N-glucurónido farmacológicamente inactivo.

La isoenzima CYP1A1 cataliza la formación del principal metabolito del riociguat en el hígado y en los pulmones, y se sabe que es inducida por hidrocarburos aromáticos policíclicos presentes, por ejemplo, en el humo del tabaco.

Eliminación. La eliminación del riociguat (compuesto original y metabolitos) se produce tanto por vía renal (33–45 %) como por vía biliar/heces (48–59 %). Aproximadamente entre el 4 % y el 19 % de la dosis administrada se excreta por vía renal en forma inalterada, y entre el 9 % y el 44 % se detecta en forma inalterada en las heces.

In vitro, el riociguat y su principal metabolito son sustratos de las proteínas de transporte P-gp (glicoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama). Dado un aclaramiento sistémico de aproximadamente 3–6 L/h, el riociguat puede considerarse un fármaco de bajo aclaramiento. El periodo de semivida es de aproximadamente 7 horas en individuos sanos y de alrededor de 12 horas en pacientes.

Linealidad. El riociguat presenta farmacocinética lineal en dosis comprendidas entre 0,5 y 2,5 mg. El coeficiente de variación (CV) de la exposición al riociguat (AUC) en todas las dosis es de aproximadamente el 60 %.

Grupos especiales

Sexo. Según los datos farmacocinéticos, no existen diferencias significativas en la exposición al riociguat relacionadas con el sexo del paciente.

Pacientes pediátricos. No se han realizado estudios de farmacocinética del riociguat en niños.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) se observaron concentraciones plasmáticas más elevadas que en pacientes más jóvenes, con un aumento medio del AUC de aproximadamente el 40 %, principalmente debido a la disminución del aclaramiento total y renal.

Diferencias étnicas. Según los datos farmacocinéticos, no se han observado diferencias étnicas significativas.

Diferencias relacionadas con el peso corporal. Según los datos farmacocinéticos, no existen diferencias significativas en la exposición al riociguat relacionadas con el peso corporal.

Insuficiencia hepática. En pacientes con cirrosis hepática (no fumadores) e insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) se observó un aumento medio del AUC del riociguat del 35 % en comparación con voluntarios sanos del grupo control, lo cual se encuentra dentro de la variabilidad interindividual normal. El valor medio del AUC del riociguat en pacientes con cirrosis hepática (no fumadores) e insuficiencia hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) fue un 51 % superior al de los voluntarios sanos del grupo control. No existen datos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).

No se ha estudiado la administración de riociguat en pacientes con niveles elevados de ALT (más de 3 veces por encima del límite superior normal) o niveles elevados de bilirrubina (más de 2 veces por encima del límite superior normal) (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Insuficiencia renal. En general, en pacientes con insuficiencia renal, los valores medios de exposición al riociguat normalizados por dosis y peso corporal fueron superiores a los de pacientes sin alteración de la función renal. Los valores correspondientes del principal metabolito también fueron más elevados en pacientes con insuficiencia renal en comparación con voluntarios sanos. En pacientes no fumadores con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 80–50 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina <50–30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), se observó un aumento de la concentración plasmática de riociguat (AUC) del 53 %, 139 % y 54 %, respectivamente. La información disponible sobre pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min es limitada, y no existen datos sobre pacientes en diálisis.

Debido al elevado grado de unión del riociguat a las proteínas plasmáticas, es poco probable que el fármaco se elimine durante la diálisis.

Datos de estudios preclínicos.

Los datos preclínicos obtenidos en estudios tradicionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad y potencial carcinogénico no indican riesgos específicos para el ser humano.

Las reacciones observadas durante los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron principalmente consecuencia de la actividad farmacológica excesiva del riociguat (efectos sobre los parámetros hemodinámicos y relajación de la musculatura lisa).

En animales jóvenes, animales en crecimiento y animales inmaduros se observó un efecto sobre los procesos de osteogénesis. En animales jóvenes, los cambios incluyeron engrosamiento del hueso esponjoso, hiperostosis y remodelación de las regiones metafisaria y diafisaria del hueso, mientras que en animales inmaduros se observó un aumento general de la masa ósea. En animales adultos no se observaron fenómenos similares.

En un estudio de toxicidad reproductiva en animales se observó una reducción del peso de los testículos con exposición sistémica casi 7 veces superior a la observada en humanos, sin que se detectara ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. Se observó un paso moderado del fármaco a través de la barrera placentaria. Los estudios sobre efectos adversos sobre el desarrollo embrionario-fetal en animales demostraron toxicidad reproductiva del riociguat. En animales, con exposición sistémica en la madre superior en casi 7 veces a la exposición humana (2,5 mg 3 veces al día), se observó un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas y una reducción de la duración de la gestación debido a la reabsorción temprana. Con una exposición sistémica aproximadamente 3 veces superior a la exposición humana, se observaron abortos espontáneos y efectos tóxicos sobre el feto.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HTEC)

Para el tratamiento de pacientes adultos clasificados en las clases funcionales II-III según la clasificación de la OMS y que presentan:

• HTEC no operable,
• HTEC persistente o recurrente tras la intervención quirúrgica, con el fin de aumentar la tolerancia al esfuerzo físico (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Como monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de endotelina para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) de clase funcional II-III según la clasificación de la OMS, con el fin de aumentar la tolerancia al esfuerzo físico.

La eficacia del medicamento se ha demostrado en pacientes con HAP idiopática o hereditaria, o HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Contraindicaciones.

• Administración concomitante con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (por ejemplo, sildenafil, tadalafil o vardenafil) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Embarazo (véanse las secciones «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).
• Administración concomitante con nitratos o donadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma, incluyendo productos recreativos, conocidos como «poppers» (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Administración concomitante con otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble.
• Presión arterial sistólica < 95 mmHg al inicio del tratamiento.
• Hipertensión arterial pulmonar asociada a neumonitis intersticial idiopática (HAP-NII) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Interacciones farmacodinámicas

Nitratos

En un estudio clínico, al administrar la dosis más alta del medicamento Adempas® (tabletas de 2,5 mg 3 veces al día), se observó un efecto hipotensor potenciado tras la administración sublingual de nitroglicerina (0,4 mg), administrada 4 y 8 horas después del medicamento Adempas®. Por lo tanto, la administración concomitante del medicamento Adempas® con nitratos o donadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma, incluyendo productos recreativos («poppers»), está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)

Los datos de estudios preclínicos en animales mostraron un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial cuando se combinó riociguat con sildenafil o vardenafil. En algunos casos, a medida que aumentaban las dosis, se observó un efecto aditivo excesivo sobre la reducción de la presión arterial.

En un estudio exploratorio de interacción medicamentosa con 7 pacientes con HAP que recibían tratamiento con sildenafil en dosis constante (20 mg 3 veces al día), las dosis únicas de riociguat (0,5 mg y 1 mg sucesivamente) provocaron efectos hemodinámicos adicionales. En este estudio no se evaluaron dosis de riociguat superiores a 1 mg.

En un estudio de 12 semanas sobre terapia concomitante, se comparó la administración combinada de sildenafil en dosis constante (20 mg 3 veces al día) y riociguat (de 1,0 mg a 2,5 mg 3 veces al día) frente a la monoterapia con sildenafil en 18 pacientes con HAP. Durante la fase ampliada prolongada de este estudio (fase no controlada), se observó una alta frecuencia de abandono del estudio durante el tratamiento combinado con sildenafil y riociguat, principalmente debido a hipotensión. No hubo evidencia de beneficio clínico favorable de la combinación en el grupo estudiado. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5 (como sildenafil, tadalafil, vardenafil) está contraindicada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Un estudio no controlado de 24 semanas, RESPITE, con 61 pacientes con HAP, evaluó la transición del tratamiento con inhibidores de la PDE5 al tratamiento con riociguat.

Todos los pacientes tenían clase funcional III según la OMS y el 82 % recibía tratamiento estándar con antagonistas de los receptores de endotelina (ARE). Al pasar de los inhibidores de la PDE5 a riociguat, el tiempo medio sin tratamiento fue de 1 día para sildenafil y de 3 días para tadalafil. En general, el perfil de seguridad observado durante el estudio fue comparable al de los estudios principales; no se notificaron reacciones adversas graves durante el período de transición. Seis pacientes (10 %) experimentaron al menos un empeoramiento clínico, incluyendo 2 casos fatales no relacionados con el medicamento en estudio. Los cambios respecto al valor basal indicaron un efecto positivo en pacientes individuales, por ejemplo: mejora en la prueba de los 6 minutos de caminata (+31 m), niveles de péptido natriurético cerebral N-terminal prohormona (NT-proBNP) (–347 pg/ml) y clase funcional OMS I/II/III/IV (2/52/46/0), índice cardíaco (+0,3 l/min/m²).

Estimuladores de la guanilato ciclasa soluble

La administración concomitante de riociguat con otros estimuladores de la guanilato ciclasa soluble está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Warfarina/fenprocumón

Cuando se administró riociguat concomitantemente con warfarina, los cambios en el tiempo de protrombina fueron típicos de los inducidos por warfarina. Tampoco se espera que el tiempo de protrombina cambie de forma atípica al administrar riociguat junto con otros derivados cumarínicos (por ejemplo, fenprocumón).

En estudios in vivo tampoco se observaron interacciones farmacocinéticas entre riociguat y warfarina, sustrato del CYP2C9.

Ácido acetilsalicílico

Cuando se administró riociguat concomitantemente con ácido acetilsalicílico, los cambios en el tiempo de sangrado fueron típicos de los inducidos por ácido acetilsalicílico. Riociguat no afecta la agregación plaquetaria en humanos.

Efecto de otras sustancias sobre riociguat

La eliminación de riociguat ocurre principalmente mediante metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), excreción biliar/heces de riociguat sin cambios y excreción renal de riociguat sin cambios mediante filtración glomerular.

Administración concomitante con inhibidores potentes de CYP y de la glucoproteína P (P-gp)/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

In vitro, abacavir, rilpivirina, efavirenz, ritonavir, cobicistat y elvitegravir inhiben CYP1A1 y el metabolismo de riociguat (los medicamentos se enumeran en orden decreciente de potencia de inhibición, siendo abacavir el inhibidor más potente). Cobicistat, ritonavir, atazanavir y darunavir también se clasifican adicionalmente como inhibidores de CYP3A. Además, ritonavir mostró inhibición de P-gp.

El efecto de la terapia antirretroviral altamente activa (TARV) (incluyendo diversas combinaciones de abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir y tenofovir) sobre la exposición a riociguat se estudió en un estudio especial en pacientes con VIH. La administración concomitante de combinaciones de TARV provocó un aumento promedio del área bajo la curva farmacocinética (AUC) de riociguat hasta aproximadamente el 160 % y un aumento promedio de la Cmáx de aproximadamente el 30 %. El perfil de seguridad observado en pacientes con VIH que recibieron una dosis única de 0,5 mg de riociguat junto con diversas combinaciones de medicamentos antirretrovirales utilizados en TARV fue generalmente comparable al de otros grupos de pacientes.

Para reducir el riesgo de hipotensión arterial al inicio del tratamiento con Adempas® en pacientes que reciben dosis estables de inhibidores potentes de CYP (especialmente CYP1A1 y CYP3A4) y de P-gp/BCRP, como los incluidos en la terapia antirretroviral altamente activa, se debe considerar una reducción de la dosis inicial. Se recomienda realizar un monitoreo de los síntomas de hipotensión arterial en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales de uso»).

Antifúngicos

In vitro, se ha demostrado que ketoconazol, considerado un inhibidor potente del complejo CYP3A4 y de P-gp, también tiene propiedades inhibitorias sobre las vías metabólicas CYP y de P-gp/BCRP en el metabolismo y eliminación de riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Tras la administración concomitante de 400 mg de ketoconazol una vez al día, se observó un aumento promedio del AUC de riociguat del 150 % (rango hasta 370 %) y un incremento del 46 % en el valor promedio de Cmáx. El período de semivida final aumentó de 7,3 a 9,2 horas, y el aclaramiento total disminuyó de 6,1 a 2,4 l/h.

Para reducir el riesgo de hipotensión arterial al inicio del tratamiento con Adempas® en pacientes que reciben dosis estables de inhibidores potentes de CYP (especialmente CYP1A1 y CYP3A4) y de P-gp/BCRP, como ketoconazol, posaconazol o itraconazol, se debe considerar una reducción de la dosis inicial. Se recomienda realizar un monitoreo de los síntomas de hipotensión arterial en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales de uso»).

Administración concomitante con otros inhibidores de CYP y glucoproteína P (P-gp)/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

Los medicamentos que inhiben fuertemente P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, deben usarse con precaución (véanse las secciones «Precauciones especiales de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Los inhibidores de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 y 1A9 podrían aumentar la exposición al metabolito M-1 de riociguat, que es farmacológicamente activo (actividad farmacológica de 1/10 a 1/3 de la del riociguat). Para la administración concomitante con estas sustancias, se deben seguir las recomendaciones sobre titulación de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Entre las isoformas CYP recombinantes estudiadas in vitro, CYP1A1 cataliza más eficazmente la formación del metabolito principal de riociguat. Se ha demostrado que la clase de inhibidores de tirosina quinasa incluye potentes inhibidores de CYP1A1, siendo erlotinib y gefitinib los que muestran mayor actividad inhibitoria in vitro. Por lo tanto, debido a interacciones medicamentosas por inhibición de CYP1A1, es posible un aumento de la exposición a riociguat, especialmente en fumadores (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se debe tener precaución al usar inhibidores potentes de CYP1A1 (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Administración concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico

La solubilidad de riociguat es menor a pH neutro que en ambientes ácidos. La administración concomitante de medicamentos que aumentan el pH del tracto gastrointestinal puede provocar una reducción de la biodisponibilidad oral.

La administración concomitante de antiácidos, como hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, provoca una reducción del 34 % en el valor promedio del AUC de riociguat y del 56 % en el Cmáx promedio (véase la sección «Posología y forma de administración»). Los antiácidos deben tomarse al menos 2 horas antes o 1 hora después de la administración de riociguat.

Administración concomitante con inductores de CYP3A4

Bosentán, que es un inductor moderado del complejo CYP3A4, provoca en pacientes con HAP una reducción del 27 % en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de riociguat (véanse las secciones «Indicaciones», «Propiedades farmacológicas»). En caso de administración concomitante con bosentán, se deben seguir las recomendaciones sobre titulación de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La administración concomitante de riociguat con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también podría provocar una reducción de la concentración plasmática de riociguat.

Tabaquismo

En personas que fuman, la exposición a riociguat se reduce en un 50–60 % (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que dejen de fumar (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Efecto de riociguat sobre otras sustancias

In vitro, riociguat y su metabolito principal, a concentraciones terapéuticas en plasma, no muestran propiedades inhibitorias ni inductoras sobre las principales isoformas CYP (incluyendo el complejo CYP3A4) ni sobre transportadores (por ejemplo, P-gp/BCRP).

Durante el tratamiento con el medicamento Adempas®, las mujeres no deben planificar un embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»). Riociguat (2,5 mg tres veces al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre los niveles plasmáticos de anticonceptivos orales combinados que contienen levonorgestrel y etinilestradiol, cuando se administraron conjuntamente a mujeres sanas. Basándose en este estudio y dado que riociguat no es inductor de enzimas metabólicas relevantes, no se esperan interacciones farmacocinéticas con otros métodos anticonceptivos hormonales.

Riociguat y su metabolito principal son, in vitro, potentes inhibidores de CYP1A1. Por lo tanto, no se puede descartar la posibilidad de interacciones medicamentosas clínicamente significativas al administrar conjuntamente medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida de la biotransformación mediada por CYP1A1, como erlotinib o granisetrón.

Características de uso.

Los estudios sobre la aplicación de riociguat en HAP se realizaron principalmente con pacientes que tenían formas idiopáticas o hereditarias de HAP o HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo. No se recomienda administrar riociguat en otras formas de HAP que no han sido investigadas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En la EPTH, la endarterectomía pulmonar es el método de elección. De acuerdo con la práctica médica habitual, antes de iniciar el tratamiento con riociguat debe realizarse una evaluación experta de la operabilidad del paciente.

Enfermedad venooclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Por lo tanto, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes. Si aparecen signos de edema pulmonar, debe considerarse la posibilidad de enfermedad venooclusiva pulmonar asociada y, en caso de confirmación del diagnóstico, debe interrumpirse el tratamiento con riociguat.

Hemorragias respiratorias

En pacientes con hipertensión pulmonar se observa un aumento del riesgo de hemorragias respiratorias, especialmente en aquellos que reciben terapia anticoagulante. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes que reciben anticoagulantes, de acuerdo con la práctica médica habitual.

El riesgo de hemorragias respiratorias graves y fatales puede aumentar con el tratamiento con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo como episodios recientes de hemoptisis (incluyendo aquellos que requirieron embolización de arterias bronquiales). Debe evitarse el uso de riociguat en pacientes con antecedentes de hemoptisis o en aquellos que previamente hayan sido sometidos a embolización de arterias bronquiales. En caso de hemorragia respiratoria, el médico debe evaluar continuamente la relación beneficio/riesgo respecto a la continuación del tratamiento.

Se observaron hemorragias graves en el 2,4 % (12/490) de los pacientes tratados con riociguat, en comparación con 0/214 pacientes del grupo placebo. Durante la terapia con riociguat, se observó hemoptisis significativa en el 1 % (5/490) de los pacientes, incluyendo un caso fatal, en comparación con 0/214 pacientes en tratamiento con placebo. Los eventos hemorrágicos graves también incluyeron hemorragias vaginales en 2 pacientes, hemorragias en el sitio de inserción del catéter en 2 pacientes y un caso cada uno de hematoma subdural, hematemesis y hemorragia intraabdominal.

Hipotensión

El riociguat tiene propiedades vasodilatadoras que pueden provocar una disminución de la presión arterial. Antes de prescribir riociguat, el médico debe considerar cuidadosamente todas las enfermedades concomitantes del paciente que puedan verse afectadas negativamente por la vasodilatación (por ejemplo, si el paciente recibe terapia antihipertensiva o presenta hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción grave del tracto de salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).

No se debe utilizar riociguat en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 95 mm Hg (ver sección «Contraindicaciones»). En pacientes de 65 años o más se observa un aumento del riesgo de hipotensión. Por lo tanto, debe administrarse riociguat con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados y no existen datos en pacientes que reciben terapia de diálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes. En los estudios básicos participaron pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En estos pacientes se observó un aumento en la exposición al riociguat (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de hipotensión, por lo que la titulación individual de la dosis debe realizarse con especial precaución.

Insuficiencia hepática

No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), por lo que el uso de riociguat en estos pacientes está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), los datos farmacocinéticos indican un aumento en la exposición al riociguat (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La titulación individual de la dosis debe realizarse con especial precaución.

No existe experiencia clínica sobre el uso de riociguat en pacientes que al inicio del tratamiento tenían niveles elevados de transaminasas hepáticas (más de 3 veces por encima del límite superior normal) o niveles elevados de bilirrubina directa (más de 2 veces por encima del límite superior normal); no se recomienda prescribir riociguat a estos pacientes.

Embarazo/anticoncepción

Adempas® está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Adempas®. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensualmente.

Tabaquismo

Las concentraciones plasmáticas de riociguat en pacientes fumadores son más bajas que en no fumadores. En pacientes que comienzan o dejan de fumar durante el tratamiento con riociguat, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).

Uso concomitante con otros medicamentos

• La administración concomitante de riociguat con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) e inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), como los antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, posaconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir), provoca un aumento significativo en la exposición al riociguat (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»).
• Debe evaluarse individualmente la relación beneficio/riesgo para cada paciente antes de prescribir Adempas® en caso de administración concomitante con dosis estables de inhibidores potentes de CYP/P-gp/BCRP. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis y vigilar al paciente por la aparición de síntomas de hipotensión (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• No se recomienda iniciar terapia con inhibidores potentes de CYP y P-gp/BCRP en pacientes que ya reciben dosis estables de Adempas®, ya que, debido a la escasez de datos, no existen recomendaciones sobre la dosificación. Deben considerarse métodos alternativos de tratamiento.
• La administración concomitante de riociguat con inhibidores potentes de CYP1A1, como el inhibidor de tirosina quinasa erlotinib, y con inhibidores fuertes de P-gp/BCRP, como el inmunosupresor ciclosporina A, puede provocar un aumento en la exposición al riociguat (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»). Estos medicamentos deben utilizarse con precaución. Debe controlarse la presión arterial y considerarse la posibilidad de reducir la dosis de riociguat.

Adempas® contiene lactosa

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteración en la absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Contenido de sodio en el medicamento Adempas®

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente es exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron signos de toxicidad reproductiva y traspaso a través de la placenta (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, Adempas® está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensualmente.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Adempas®.

Lactancia

No existen datos sobre el uso de riociguat en mujeres que amamantan. Los datos obtenidos en estudios en animales indican que riociguat se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en los lactantes, Adempas® no debe administrarse a mujeres que amamantan. No puede descartarse la existencia de riesgos para el lactante. Durante el tratamiento con este medicamento debe interrumpirse la lactancia.

Efecto sobre la fertilidad

No se han realizado estudios específicos en humanos para evaluar el efecto de riociguat sobre la fertilidad. En estudios de toxicidad reproductiva en animales se observó una disminución del peso de los testículos, sin embargo, sin ningún efecto sobre la fertilidad (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El significado de estos datos en humanos es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar máquinas.

Adempas® tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado casos de mareo que podrían afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben evaluar su respuesta al medicamento Adempas® antes de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y controlarse exclusivamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la EIPH o la AP.

Dosis

Titulación de la dosis

La dosis recomendada inicial es de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas. Las tabletas deben tomarse tres veces al día, respetando un intervalo entre dosis de aproximadamente 6–8 horas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mm Hg y el paciente no presenta síntomas de hipotensión, la dosis debe aumentarse en 0,5 mg tres veces al día cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis máxima de 2,5 mg tres veces al día. En algunos pacientes con AP puede obtenerse una respuesta adecuada con una dosis de 1,5 mg tres veces al día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Si la presión arterial sistólica disminuye por debajo de 95 mm Hg, la dosis debe mantenerse en el nivel anterior, siempre que el paciente no presente síntomas de hipotensión. Si en cualquier momento durante la fase de aumento de la dosis la presión arterial sistólica disminuye por debajo de 95 mm Hg y el paciente presenta síntomas de hipotensión, la dosis debe reducirse en 0,5 mg tres veces al día.

Dosis de mantenimiento

Debe administrarse la dosis individual determinada, excepto en caso de aparición de síntomas de hipotensión. La dosis diaria máxima total es de 7,5 mg, es decir, 2,5 mg tres veces al día. En caso de olvido de una dosis, la siguiente debe tomarse a la hora habitual.

Si se detecta intolerancia, se puede considerar la reducción de la dosis en cualquier momento.

Efecto de los alimentos

Generalmente, las tabletas pueden tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. Sin embargo, en pacientes propensos a la hipotensión, como medida preventiva, se recomienda mantener un régimen constante de administración del medicamento Adempas® (antes o después de las comidas) debido al aumento de la concentración máxima de riociguat en plasma cuando se administra en ayunas en comparación con su administración después de las comidas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Interrupción del tratamiento

Si el tratamiento debe interrumpirse durante 3 días o más, la terapia con Adempas® debe reiniciarse con una dosis de 1 mg tres veces al día durante 2 semanas, seguido del procedimiento de titulación de la dosis descrito anteriormente.

Cambio de inhibidores de la PDE-5 a riociguat

Debe suspenderse el uso de sildenafil al menos 24 horas antes o el de tadalafil al menos 48 horas antes de iniciar el tratamiento con riociguat. Asimismo, debe suspenderse el uso de riociguat al menos 24 horas antes de iniciar un inhibidor de la PDE-5. Se recomienda observar la aparición de síntomas de hipotensión arterial tras cualquier cambio (véase las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»).

Uso en grupos especiales de pacientes

La titulación individual de la dosis al inicio del tratamiento permite ajustar la dosis según las necesidades del paciente.

Uso en pacientes de edad avanzada

En pacientes mayores (≥ 65 años) se observa un mayor riesgo de hipotensión, por lo que la titulación individual de la dosis debe realizarse con especial precaución en estos pacientes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) no participaron en estudios clínicos, por lo que el uso de Adempas® está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) se observó un aumento en la exposición al riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La titulación individual de la dosis debe realizarse con especial precaución.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) son limitados, y no existen datos en pacientes sometidos a diálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de riociguat en estos pacientes (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 80 y 30 ml/min) se observó un aumento en la exposición al riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Estos pacientes tienen un mayor riesgo de hipotensión, por lo que la titulación individual de la dosis debe realizarse con especial precaución.

Pacientes que reciben dosis estables de inhibidores potentes de CYP/P-glicoproteína (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

Al iniciar el tratamiento con Adempas® en pacientes que reciben dosis estables de inhibidores potentes de CYP/P-gp y BCRP, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, posaconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir), debe considerarse una dosis inicial de 0,5 mg tres veces al día para reducir el riesgo de hipotensión arterial. Se debe observar al paciente por la aparición de síntomas de hipotensión al inicio y durante el tratamiento.

En pacientes que ya están tomando Adempas® en dosis iguales o superiores a 1,0 mg, debe considerarse la reducción de la dosis si aparecen síntomas de hipotensión arterial (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en niños

La seguridad y eficacia del riociguat en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos clínicos disponibles. Los datos preclínicos indican un efecto negativo del fármaco sobre el tejido óseo en animales en crecimiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Hasta obtener información más detallada sobre la relevancia de estos resultados, debe evitarse el uso de riociguat en niños (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido temporalmente la obligación de presentar los resultados de estudios sobre el uso de Adempas® para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en uno o varios subgrupos de niños.

Uso en fumadores

Se recomienda a los pacientes fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento debido al riesgo de reducción de la eficacia. La concentración de riociguat en plasma es menor en fumadores que en no fumadores. En pacientes que fuman o que comienzan a fumar durante el tratamiento, puede ser necesario aumentar la dosis hasta la máxima permitida (hasta 2,5 mg tres veces al día) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»).

Los pacientes que dejen de fumar pueden necesitar una reducción de la dosis.

Vía de administración

Vía oral.

Para pacientes que no pueden tragar la tableta de Adempas®, esta puede triturarse y mezclarse con agua o con alimentos blandos, como puré de manzana, inmediatamente antes de su administración (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños.

La seguridad y eficacia del riociguat en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos clínicos disponibles. Los datos preclínicos indican un efecto negativo del fármaco sobre el tejido óseo en animales en crecimiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Hasta obtener información más detallada sobre la relevancia de estos resultados, debe evitarse el uso de riociguat en niños (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis accidental con dosis diarias totales de riociguat entre 9 y 25 mg durante 2–32 días. Las reacciones adversas observadas no diferían de las que se presentan con dosis más bajas (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis, si es necesario, se deben aplicar medidas de soporte estándar.

En caso de hipotensión grave, puede ser necesaria la corrección activa de los parámetros hemodinámicos. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, la eliminación de riociguat mediante diálisis es poco probable.

Reacciones adversas

La seguridad del uso del medicamento Adempas® fue evaluada en estudios de Fase III con la participación de 681 pacientes con HTAP crónica (CTEPH) y HPAP, que recibieron al menos una dosis de riociguat (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En observaciones a más largo plazo durante estudios prolongados no controlados, el perfil de seguridad del riociguat fue similar al observado en los estudios controlados con placebo de Fase III.

La mayoría de las reacciones adversas se debieron a la relajación miógena de las células musculares lisas del sistema vascular o del tracto gastrointestinal. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (ocurridas en ≥10 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Adempas® en dosis de hasta 2,5 mg tres veces al día) fueron cefalea, mareo, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos. En pacientes con CTEPH o HPAP que recibieron tratamiento con Adempas®, se han observado casos de hemoptisis significativa y hemorragias pulmonares, algunas veces con desenlace fatal (véase la sección «Precauciones de uso»). El perfil de seguridad de Adempas® en pacientes con CTEPH y en aquellos con HPAP fue similar; por lo tanto, las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos controlados con placebo de 12 y 16 semanas se presentan a continuación con frecuencias agrupadas en la tabla inferior (véase la Tabla 8).

Las reacciones adversas notificadas con el uso del medicamento Adempas® se indican a continuación clasificadas por órganos y sistemas (clasificación MedDRA) y por frecuencia de aparición.

Según la frecuencia, se establecen las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), muy raros (<1/10.000) y desconocido (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8. Reacciones adversas notificadas durante el uso de Adempas® en estudios de Fase III

*Se han notificado hemorragias pulmonares fatales en estudios prolongados no controlados.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización es muy importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas recubiertas con película: 0,5 mg, o 1,0 mg, o 1,5 mg, o 2,0 mg, o 2,5 mg; 42 (21×2) o 84 (21×4) tabletas en blísters, en estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Alemania.