INSTRUKCJA dot. stosowania leku ADEGRA (ADEGRA)

Skład:

substancja czynna: syldefenil;

1 tabletka powlekana zawiera syldefenilu cytrynian odpowiadający syldefenilowi 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: wapnia fosforan dwusiarczanek, laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, stearyna magnezu, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, hipromeloza, talk, tlenek tytanu (E 171), makrogol-6000; dla tabletek 50 mg: erytrozyna (E 124); dla tabletek 100 mg: błękit diamentowy (E 133).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla tabletek 50 mg: tabletki powlekane, różowego koloru, w kształcie rombu, z oznaczeniem tłoczonym „50” po jednej stronie;

dla tabletek 100 mg: tabletki powlekane, niebieskiego koloru, w kształcie rombu, z oznaczeniem tłoczonym „100” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w przypadku zaburzeń erekcji. Syldefenil. Kod ATX G04B E03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Sildenafil jest lekiem do stosowania doustnego, przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. W warunkach pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erekcyjną poprzez zwiększenie dopływu krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm powstawania erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanyloциклazę, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając dopływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozkład cGMP. Działanie sildenafilo na erekcję ma charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego rozkurczowego wpływu na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie nasila działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki. W przypadku aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez sildenafil PDE5 prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał pożądany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Wpływ sildenafilo na PDE5 jest silniejszy niż na inne znane fosfodiesterazy. Ten efekt jest 10-krotnie silniejszy niż wpływ na PDE6, która uczestniczy w procesach fotochemicznych w siatkówce. W przypadku stosowania maksymalnych zalecanych dawek selektywność sildenafilo wobec PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż wobec PDE1, 700-krotnie wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności selektywność sildenafilo wobec PDE5 jest 4000-krotnie wyższa niż wobec PDE3 – cAMP-specyficznej izoformy fosfodiesterazy, która uczestniczy w regulacji kurczliwości serca.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po jego doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) parametry pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie – czas” (AUC) oraz Cmax sildenafilo po jego podaniu doustnym wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podczas przyjmowania sildenafilo wraz z posiłkiem stopień wchłaniania jest obniżony, z przeciętnym wydłużeniem Tmax do 60 minut oraz przeciętnym obniżeniem Cmax o 29 %.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilo w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafilo w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafilo i jego głównego metabolitu N-demetilowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafilo w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń sildenafilo.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie wykrywano mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biotransformacja. Metabolizm sildenafilo odbywa się głównie przy udziale mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga uboczna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylowania N sildenafilo. Selektywność metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafilo, a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 40 % stężenia sildenafilo w osoczu krwi. Metabolit N-demetylowany ulega dalszemu metabolizmowi, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.

Eliminacja. Całkowity klirens sildenafilo wynosi 41 l/godz., co determinuje okres półtrwania wynoszący 3–5 godziny. Po podaniu doustnym oraz dożylnej podaniu wydalanie sildenafilo w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej dawki doustnej).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) obserwowano obniżenie klirensu sildenafilo, co prowadziło do wzrostu stężeń sildenafilo i jego aktywnego metabolitu N-demetilowanego w osoczu o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u zdrowych ochotników młodszych (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilo w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek. U ochotników z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilo pozostawała niezmieniona po jego jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg. Średnie AUC i Cmax metabolitu N-demetilowanego wzrastały maksymalnie o 126 % i maksymalnie o 73 % odpowiednio w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednakże z powodu dużej indywidualnej zmienności te różnice nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilo był obniżony, co prowadziło do średnich wzrostów AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetilowanego istotnie wzrastały o 200 % i 79 % odpowiednio.

Niewydolność wątroby. U ochotników z marskością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasy A i B według klasyfikacji Childa–Pugha) klirens sildenafilo był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (84 %) i Cmax (47 %) w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafilo u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Preparat Adegra wskazany jest w leczeniu mężczyzn z dysfunkcją erekcyjną, która definiowana jest jako niemożność uzyskania lub utrzymania erekcji penisa niezbędnego do pomyślnego współżycia.

Dla skutecznego działania preparatu Adegra wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
Jednoczesne stosowanie donatorów tlenku azotu (np. nitrytu amylu) lub nitratów w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że syldenafil oddziałuje na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) i potencjalnie nasila hipotensyjny efekt nitratów.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym syldenafili) z agonistami cyklazy guanylowej, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Stany, w których nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w ciężkim stopniu).
Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy stan ten był związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie.
Obecność takich chorób, jak zaburzenia funkcji wątroby w ciężkim stopniu, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mmHg), niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinopatia pigmentowa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo syldenafili nie zostało zbadane u takich podgrup pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na syldenafil.

Badania in vitro. Metabolizm syldenafili odbywa się głównie za pośrednictwem izoformy 3A4 (główna droga) oraz izoformy 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens syldenafili, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafili.

Badania in vivo. Analiza farmakokinetyczna populacyjna danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu syldenafili przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cykloheksyminą). Choć przy jednoczesnym stosowaniu syldenafili i inhibitorów CYP3A4 nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej syldenafili 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg raz dziennie) i syldenafili (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafili o 300% (4-krotnie) oraz wzrostu AUC w osoczu syldenafili o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenie syldenafili w osoczu nadal wynosiło około 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem około 5 ng/ml charakterystycznym dla stosowania syldenafili samodzielnie, co jest zgodne z istotnym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie syldenafili i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); w każdym przypadku maksymalna dawka syldenafili nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinary, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg 3 razy dziennie) i syldenafili (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafili o 140% oraz zwiększenia AUC syldenafili o 210%. Nie zaobserwowano wpływu syldenafili na farmakokinetykę sakwinary (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przewiduje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu syldenafili (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg 2 razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost AUC ekspozycji ogólnoustrojowej syldenafili o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania syldenafili lub jej głównego krążącego metabolitu. Cykloheksymina (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafili w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia syldenafili w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia syldenafili w osoczu krwi.

Pojedyncze stosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność syldenafili.

Choć nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji z wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetycznej populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka syldenafili nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, leki przeciwdziołowe trójcykliczne), grupy moczogonnych tiazydowych i podobnych do tiazyn, moczogonnych pętlowych i zatrzymujących potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistów wapnia, antagonistów β-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany).

W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie równowagi (125 mg 2 razy dziennie) i syldenafili w stanie równowagi (80 mg 3 razy dziennie) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax syldenafili odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie tak silnych induktorów CYP3A4, jak ryfampicyna, może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia syldenafili w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z syldenafili.

Wpływ syldenafili na inne leki.

Badania in vitro. Syldenafil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ maksymalne stężenia plazmatyczne syldenafili wynoszą około 1 µmol, wpływ preparatu Adegra na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji syldenafili z takimi niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, jak teofilina i dipyrydamol.

Badania in vivo. Ponieważ wiadomo, że syldenafil wpływa na metabolizm NO/cGMP, stwierdzono, że syldenafil potencjalnie nasila działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny ogólnoustrojowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5 (w tym z syldenafili) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie syldenafili i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej występowała w ciągu 4 godzin po podaniu syldenafili (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). W trakcie trzech badań specyficznych interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) stosowano jednoczesnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, u których osiągnięto stabilizację stanu przy stosowaniu doksazozyny. W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej odpowiednio o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, 8/4 mmHg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg. Przy jednoczesnym stosowaniu syldenafili i doksazozyny u pacjentów, u których osiągnięto stabilizację stanu przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach opisano przypadki zawrotów głowy i stanów przedomdleniowych, ale bez omdleń.

Nie zaobserwowano istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafili (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które metabolizowane są przez CYP2C9.

Syldenafil (50 mg) nie wydłużał okresu krwawienia spowodowanego stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie potencjalizował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnim maksymalnym stężeniu etanolu we krwi wynoszącym 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących syldenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych, jak moczogonki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciwnadciśnieniowych (rozkurczowych i o działaniu centralnym), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów α-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafili (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mmHg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wynosiło 7 mmHg. Wielkość tych dodatkowych spadków ciśnienia tętniczego była porównywalna z tymi obserwowanymi przy stosowaniu samego syldenafili u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Syldenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, sakwinary i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie syldenafili w stanie równowagi (80 mg 3 razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg 2 razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji erektylnej i ustalenia jej możliwych przyczyn.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii dysfunkcji erektylnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wykazuje działanie naczyniorozkurczające, które objawia się lekkim i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może negatywnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów wrażliwych na działanie leków rozszerzających naczynia należą osoby z obturacją odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia zwężająca) oraz pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wieloukładowej, którego przejawem jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Adegra wzmacnia działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresie po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia do mózgu, udar niedokrwienny, przemijające ataki niedokrwienne oraz nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo pokrywały się z podawaniem leku Adegra. U większości, choć nie wszystkich pacjentów, stwierdzano czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele takich działań niepożądanych wystąpiło podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka miało miejsce krótko po podaniu leku Adegra bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój tych działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Zespół bolesnej erekcji (priapizm). Leki stosowane w leczeniu dysfunkcji erektylnej, w tym sildenafil, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznym zniekształceniem prącia (np. zakrzywienie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z chorobami sprzyjającymi rozwojowi priapizmu (np. anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu leku na rynek odnotowano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utracie potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub z innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego zawierającymi sildenafil, czy też z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej nie zostały przebadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku pojawiały się w powiązaniu z podawaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Spontaniczne doniesienia oraz obserwacje w badaniach nadzorczych dotyczyły przypadków niezatoropowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego, w powiązaniu z podawaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy poinformować, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku Adegra i skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów. U pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów należy zastosować sildenafil z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Objawowa hipotensja występuje zazwyczaj w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu. Aby zminimalizować ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). Ponadto pacjentów należy poinformować, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia. Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil wzmacnia działanie przeciwzakrzepowe sody azotanowej. Brak informacji o bezpieczeństwie stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub z ostrym wrzodem żołądka lub dwunastnicy. Dlatego stosowanie sildenafilu u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Laktoza. Powłoka tabletek zawiera laktozę. Lek Adegra nie powinien być stosowany u mężczyzn z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktazy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Zawartość substancji pomocniczej erytrozyny (E 124) może powodować reakcje alergiczne.

Po podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchomość plemników (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Utrata słuchu. Lekarze powinni zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Adegra, oraz natychmiastową konsultację lekarską w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w czasowym powiązaniu z podawaniem inhibitorów PDE5, w tym leku Adegra. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy też z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze. Adegra wywiera ogólnoustrojowe działanie naczyniorozkurczające i może dalszy spadek ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki obniżające ciśnienie tętnicze. W jednym z badań nad interakcjami lekowymi jednoczesne podanie amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i leku Adegra (100 mg) doustnie powodowało średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego o 8 mmHg i rozkurczowego o 7 mmHg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie leku Adegra nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinformowania pacjentów o konieczności podjęcia odpowiednich środków zapobiegawczych przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Adegra nie jest przeznaczony dla kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Ponieważ w trakcie badań klinicznych stosowania sildenafilu zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek Adegra, zanim usiądą za kierownicą pojazdu lub będą obsługiwać inne urządzenia mechaniczne.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie.

Dorośli. Zalecana dawka leku Adegra to 50 mg, stosowana w razie potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg* w tabletkach. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstotliwość stosowania maksymalnej zalecanej dawki leku to 1 raz na dobę. Stosowanie leku Adegra podczas jedzenia może opóźnić jego działanie w porównaniu do stosowania na czczo.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama, jak podano powyżej w sekcji „Dorośli”.

Ponieważ u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość stosowania dawki 25 mg*. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększać w razie potrzeby od 50 mg do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z przewlekłą marskością) klirens syldenafilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość stosowania dawki 25 mg*. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można w razie potrzeby stopniowo zwiększać do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki. Jeżeli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie ze syldenafilem nie jest zalecane, zob. sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg*.

W celu zminimalizowania możliwego rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy ustabilizować stan tych pacjentów za pomocą blokerów α-adrenoreceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg* (zob. sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

*W razie potrzeby przepisania syldenafilu w dawce 25 mg należy stosować lek możliwy do podzielenia w celu osiągnięcia tej dawki.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych z udziałem ochotników, przy stosowaniu pojedynczej dawki syldenafilu do 800 mg, reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu syldenafilu w niższych dawkach, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafilu w dawce 200 mg nie prowadziło do zwiększenia skuteczności, ale powodowało wzrost liczby przypadków wystąpienia reakcji niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, rumień, nudności, uczucie zatkania nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania należy w razie potrzeby podjąć standardowe środki wspierające. Przyspieszenie klirensu syldenafilu podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldenafilu z moczem.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa leku Adegra opiera się na danych uzyskanych od 9570 pacjentów w trakcie 74 podwójnych, ślepych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Najczęściej zgłaszano takie efekty uboczne jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niestrawność, kongescja nosa, ból pleców, zawroty głowy, nudności, uczucie gorąca, zaburzenia wzroku, cyjanopsję oraz zaciemnienie wzroku. Informacje dotyczące efektów ubocznych zebrane w okresie nadzoru po wprowadzeniu na rynek obejmują ponad 10 lat. Ponieważ nie wszystkie efekty uboczne zostały zgłoszone przez podmioty składające wnioski, a nie wszystkie zostały uwzględnione w bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa, częstość takich reakcji nie może być wiarygodnie określona.

Wszystkie klinicznie istotne efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych częściej niż przy stosowaniu placebo wymieniono poniżej według klasyfikacji „Układ-organy-klasa” oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 - < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 - < 1/1000). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według ich nasilenia.

Zakażenia i infestacje.

Rzadko: rinitis.

Układ odpornościowy.

Rzadko: nadwrażliwość.

Układ nerwowy.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: senność, hipestezja.

Bardzo rzadko: udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki*, nawrotowe drgawki*, omdlenie.

Układ wzroku.

Często: zaburzenia postrzegania kolorów**, zaburzenia wzroku, zaciemnienie wzroku.

Rzadko: zaburzenia wydzielania łez***, ból oczu, fotofobia, fotopsje, nadżeremia oczu, jasność wzroku, zapalenie spojówek, diplopia, zmniejszenie ostrości wzroku, miopia, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midriaza, pojawianie się świecących kręgów wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczu, nadżeremia spojówek, podrażnienie oczu, nietypowe uczucia w oku, obrzęk powiek, wybielenie twardówki.

Układ słuchu i przedsionkowy.

Rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Bardzo rzadko: głuchota.

Układ sercowo-naczyniowy.

Rzadko: tachykardia, kołatanie serca.

Bardzo rzadko: nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Układ naczyniowy.

Często: zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca.

Rzadko: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: kongescja nosa.

Rzadko: krwawienie z nosa, kongescja zatok przynosowych.

Bardzo rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Układ pokarmowy.

Często: nudności, niestrawność.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach.

Bardzo rzadko: hipestezja jamy ustnej.

Skóra i tkanka podskórna.

Rzadko: wysypka.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna.

Rzadko: mialgia, ból kończyn.

Układ moczowy.

Rzadko: hematuria.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe.

Bardzo rzadko: krwawienie z prącia, stany trwałe*, hematospermia, przedłużona erekcja.

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zwiększone zmęczenie, uczucie gorąca.

Bardzo rzadko: podrażnienie.

Badania.

Rzadko: zwiększone tętno.

* Zgłaszane tylko podczas badań po wprowadzeniu na rynek.

** Zaburzenia postrzegania kolorów: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

*** Zaburzenia wydzielania łez: suchość oczu, zaburzenia wydzielania łez, zwiększone wydzielanie łez.

Poniższe zjawiska obserwowano u <2% pacjentów podczas kontrolowanych badań klinicznych; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które miały prawdopodobny związek ze stosowaniem leku. Zjawiska, które nie zostały wymienione, były łagodne, a zgłoszenia były bardzo niedokładne, aby miały znaczenie.

Ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotouczulenia, wstrząs, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Układ sercowo-naczyniowy: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepica naczyń mózgowych, nagłe zatrzymanie serca, zaburzenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Układ pokarmowy: glosyty, kolity, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątroby, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Układ krwi i układ limfatyczny: anemia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: pragnienie, obrzęk, podagra, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hipernatremia.

Układ mięśniowo-szkieletowy: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie ścięgnicy, ból kości, miastenia, zapalenie błony surowiczej stawów.

Układ nerwowy: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Układ oddechowy: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Skóra: pokrzywka, opryszczka, swędzenie, zwiększona potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, odłuszczające zapalenie skóry.

Specyficzne uczucia: nagłe zmniejszenie lub utrata słuchu, ból w uchu, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Układ moczowo-płciowy: zapalenie pęcherza, nikturia, częste oddawanie moczu, powiększenie piersi, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek. Po wprowadzeniu leku na rynek zidentyfikowano poniższe efekty uboczne. Ponieważ zgłoszenia te są dobrowolne, a dane pochodzą z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Zjawiska te zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak jasnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe. Zgłaszano poważne zjawiska sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowe, krwawienie podpajęczynówkowe i wewnątrz mózgowe, krwawienie płucne, które były powiązane czasowo ze stosowaniem leku Adegra. Większość pacjentów, choć nie wszyscy, miała czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk pojawiało się bezpośrednio po zażyciu leku Adegra bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska pojawiały się w ciągu kilku godzin lub dni po zażyciu leku Adegra i aktywności seksualnej. Niemożliwe jest ustalenie, czy zjawiska te są związane ze stosowaniem leku, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Układ krwionośny i limfatyczny: kryz wazookluzyjny. W małym, przedwcześnie zakończonym badaniu stosowania leku Adegra u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, częściej zgłaszano rozwój kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji przy stosowaniu syldefanilu niż przy placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących lek Adegra w celu leczenia dysfunkcji erekcyjnej jest nieznane.

Układ nerwowy: niepokój, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne uczucia.

Słuch. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki nagłego zmniejszenia lub utraty słuchu powiązane czasowo ze stosowaniem leku Adegra. W niektórych przypadkach stwierdzono stan medyczny lub inne czynniki, które mogły przyczynić się do rozwoju efektów ubocznych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Niemożliwe jest ustalenie, czy zjawiska te są bezpośrednio związane ze stosowaniem leku Adegra, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Wzrok: tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oku, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwawienie, odklejenie ciała szklistego.

Po wprowadzeniu leku na rynek rzadko zgłaszano przypadki niezależnej od tętnic przedniej ischemicznej neuropatii nerwu wzrokowego, będącej przyczyną zmniejszenia wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, które były powiązane czasowo ze stosowaniem inhibitorów PDE5, w tym leku Adegra. W wielu pacjentach (ale nie we wszystkich) występują anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezależnej od tętnic przedniej ischemicznej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy zagłębienia do tarczy nerwu wzrokowego (tarcza nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Niemożliwe jest ustalenie, czy zjawiska te są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzane efekty uboczne zgodnie z wymogami prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

4 tabletki powlekane, w blisterze; 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Grakure Pharmaceuticals Ltd

Miejsce produkcji i adres działalności.

E-1105, Strefa Przemysłowa, Sektor III, Bhivadi, Rejon Alwar, Rajasthan, 301019.