Adegra

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ADEGRA (ADEGRA)

Composición:

Principio activo: sildenafil;

1 tableta recubierta con película contiene citrato de sildenafil equivalente a sildenafil 50 mg ó 100 mg;

Sustancias auxiliares: fosfato cálcico dibásico, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, croscarmelosa sódica, hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), macrogol-6000; para las tabletas de 50 mg: eritrosina (E 124); para las tabletas de 100 mg: azul brillante (E 133).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

para tabletas de 50 mg: tabletas recubiertas con película, de color rosa, en forma de diamante, con impresión en relieve «50» en un lado;

para tabletas de 100 mg: tabletas recubiertas con película, de color azul, en forma de diamante, con impresión en relieve «100» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en la disfunción eréctil. Sildenafil. Código ATC G04B E03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El sildenafil es un medicamento para administración oral indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil. En presencia de estimulación sexual, el medicamento restaura la función eréctil reducida mediante el aumento del flujo sanguíneo al pene.

El mecanismo fisiológico que provoca la erección incluye la liberación de óxido nítrico (NO) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico liberado activa la enzima guanilato ciclasa, lo que estimula el aumento del nivel de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), que a su vez provoca la relajación de la musculatura lisa de los cuerpos cavernosos, favoreciendo el flujo sanguíneo.

El sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa específica de cGMP tipo 5 (PDE5) en los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es responsable de la degradación del cGMP. El efecto del sildenafil sobre la erección es de carácter periférico. El sildenafil no ejerce un efecto relajante directo sobre los cuerpos cavernosos humanos aislados, pero potencia fuertemente el efecto relajante del NO sobre este tejido. Al activarse la vía metabólica NO/cGMP durante la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 por el sildenafil conduce a un aumento del nivel de cGMP en los cuerpos cavernosos. Por lo tanto, para que el sildenafil produzca el efecto farmacológico deseado, es necesaria la estimulación sexual.

Efecto sobre la farmacodinámica. Estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo frente a la PDE5, que participa activamente en el proceso de erección. El efecto del sildenafil sobre la PDE5 es más potente que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Este efecto es 10 veces más potente que su efecto sobre la PDE6, que participa en los procesos de fototransducción en la retina. Con las dosis orales máximas recomendadas, la selectividad del sildenafil frente a la PDE5 es 80 veces mayor que su selectividad frente a la PDE1, 700 veces mayor que frente a la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 y PDE11. En particular, la selectividad del sildenafil frente a la PDE5 es 4000 veces mayor que su selectividad frente a la PDE3, una isoforma específica de AMP cíclico de fosfodiesterasa que participa en la regulación de la contractilidad cardíaca.

Farmacocinética.

Absorción. El sildenafil se absorbe rápidamente. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza entre 30 y 120 minutos (con una mediana de 60 minutos) tras su administración oral en ayunas. La biodisponibilidad absoluta media tras la administración oral es del 41 % (con un rango de valores entre 25 y 63 %). En el rango de dosis recomendado (de 25 a 100 mg), los parámetros de área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) y Cmax del sildenafil aumentan proporcionalmente con la dosis tras su administración oral.

Cuando se administra sildenafil con alimentos, el grado de absorción se reduce, con un aumento medio del Tmax de 60 minutos y una reducción media del Cmax del 29 %.

Distribución. El volumen medio de distribución en equilibrio (Vd) es de 105 litros, lo que indica una distribución del fármaco en los tejidos del organismo. Tras una dosis oral única de sildenafil de 100 mg, la concentración plasmática total máxima media del sildenafil es de aproximadamente 440 ng/ml (el coeficiente de variación es del 40 %). Dado que la unión del sildenafil y de su metabolito principal, la N-desmetilsildenafil, a las proteínas plasmáticas alcanza el 96 %, la concentración plasmática máxima media de sildenafil libre alcanza los 18 ng/ml (38 nmol). El grado de unión a las proteínas plasmáticas no depende de las concentraciones totales de sildenafil.

En voluntarios sanos que tomaron sildenafil una sola vez en dosis de 100 mg, se detectó menos del 0,0002 % (en promedio 188 ng) de la dosis administrada en el eyaculado a los 90 minutos.

Biotransformación. El metabolismo del sildenafil se realiza principalmente mediante la participación de las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El principal metabolito circulante se forma por N-demetilación del sildenafil. La selectividad del metabolito frente a la PDE5 es comparable a la del sildenafil, y la actividad del metabolito frente a la PDE5 es aproximadamente el 50 % de la sustancia original. La concentración plasmática de este metabolito es aproximadamente el 40 % de la concentración de sildenafil en plasma sanguíneo. El metabolito N-desmetilado sufre un metabolismo adicional, y su semivida de eliminación es de aproximadamente 4 horas.

Eliminación. El aclaramiento total del sildenafil es de 41 l/h, lo que determina una semivida de eliminación de 3–5 horas. Tanto tras la administración oral como intravenosa, la excreción del sildenafil en forma de metabolitos se produce principalmente por heces (aproximadamente el 80 % de la dosis oral administrada) y en menor medida por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. En voluntarios sanos de edad avanzada (a partir de 65 años) se observó una reducción del aclaramiento del sildenafil, lo que provocó un aumento de las concentraciones plasmáticas del sildenafil y de su metabolito activo N-desmetilado de aproximadamente el 90 % en comparación con las concentraciones correspondientes en voluntarios sanos más jóvenes (18–45 años). Debido a las diferencias relacionadas con la edad en la unión a las proteínas plasmáticas, el aumento correspondiente en la concentración plasmática de sildenafil libre fue de aproximadamente el 40 %.

Insuficiencia renal. En voluntarios con alteraciones leves y moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina de 30–80 ml/min), la farmacocinética del sildenafil permaneció sin cambios tras una administración oral única de 50 mg. Las AUC y Cmax medias del metabolito N-desmetilado aumentaron un máximo del 126 % y un máximo del 73 %, respectivamente, en comparación con los valores en voluntarios de la misma edad sin alteraciones renales. Sin embargo, debido a la alta variabilidad individual, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), el aclaramiento del sildenafil se redujo, lo que provocó aumentos medios de la AUC y la Cmax del 100 % y del 88 %, respectivamente, en comparación con voluntarios de la misma edad sin alteraciones renales. Además, los valores de AUC y Cmax del metabolito N-desmetilado aumentaron significativamente en un 200 % y un 79 %, respectivamente.

Insuficiencia hepática. En voluntarios con cirrosis hepática leve a moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento del sildenafil se redujo, lo que provocó un aumento de la AUC (84 %) y de la Cmax (47 %) en comparación con los valores correspondientes en voluntarios de la misma edad sin alteraciones hepáticas. La farmacocinética del sildenafil en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Adigra se recomienda para su uso en hombres con disfunción eréctil, definida como la incapacidad para alcanzar o mantener una erección del pene necesaria para una relación sexual satisfactoria.

Para que Adigra sea eficaz, es necesaria la estimulación sexual.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• La administración concomitante con donadores de óxido nítrico (como el nitrito de amilo) o con nitratos en cualquier forma está contraindicada, ya que se sabe que el sildenafil influye en las vías metabólicas del óxido nítrico/monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) y potencia el efecto hipotensor de los nitratos.
• La administración concomitante de inhibidores de la PDE5 (incluido el sildenafil) con estimuladores de la guanilato ciclasa, como el riociguat, está contraindicada, ya que puede provocar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Situaciones en las que no se recomienda la actividad sexual (por ejemplo, trastornos cardiovasculares graves, como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).
• Pérdida de la visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, independientemente de si esta afección está relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la PDE5.
• Presencia de enfermedades como alteraciones hepáticas graves, hipotensión arterial (presión arterial inferior a 90/50 mm Hg), accidente cerebrovascular o infarto de miocardio recientes, o enfermedades degenerativas hereditarias de la retina, como la retinitis pigmentosa (un pequeño número de estos pacientes presentan alteraciones genéticas de las fosfodiesterasas de la retina), ya que la seguridad del sildenafil no ha sido estudiada en estos subgrupos de pacientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el sildenafil.

Estudios in vitro. El metabolismo del sildenafil se produce principalmente mediante la isoforma 3A4 (vía principal) y la isoforma 2C9 (vía secundaria) del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoformas pueden reducir el aclaramiento del sildenafil, mientras que los inductores de estas isoformas pueden aumentar su aclaramiento.

Estudios in vivo. Un análisis farmacocinético poblacional de datos de estudios clínicos demostró una reducción del aclaramiento del sildenafil cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP3A4 (como el ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Aunque no se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos al administrar concomitantemente sildenafil e inhibidores del CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con una dosis de sildenafil de 25 mg.

La administración concomitante del inhibidor de la proteasa del VIH ritonavir, un inhibidor muy potente del P450, en estado de concentración de equilibrio (500 mg una vez al día) y sildenafil (dosis única de 100 mg) provocó un aumento del 300 % en la Cmax del sildenafil (cuatro veces más) y un incremento del 1000 % en el AUC plasmático del sildenafil (once veces más). Tras 24 horas, la concentración plasmática de sildenafil aún era de aproximadamente 200 ng/ml en comparación con unos niveles de aproximadamente 5 ng/ml característicos del uso aislado de sildenafil, lo que concuerda con el efecto significativo del ritonavir sobre un amplio espectro de sustratos del P450. El sildenafil no afecta la farmacocinética del ritonavir. Debido a estos datos farmacocinéticos, no se recomienda la administración concomitante de sildenafil y ritonavir (ver sección «Precauciones de uso»); en cualquier caso, la dosis máxima de sildenafil no debe superar los 25 mg cada 48 horas.

La administración concomitante del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, un inhibidor del CYP3A4, en una dosis que garantiza una concentración de equilibrio (1200 mg tres veces al día) y sildenafil (100 mg en dosis única) provocó un aumento del 140 % en la Cmax del sildenafil y un incremento del 210 % en el AUC del sildenafil. No se observó efecto del sildenafil sobre la farmacocinética del saquinavir (ver sección «Posología y forma de administración»). Se prevé que inhibidores del CYP3A4 más potentes, como el ketoconazol y el itraconazol, tengan un efecto más marcado.

Al administrar sildenafil (100 mg en dosis única) y eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días), se observó un aumento del 182 % en el AUC de exposición sistémica del sildenafil. En voluntarios sanos de sexo masculino, no se observó efecto del azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre el AUC, Cmax, Tmax, constante de velocidad de eliminación ni sobre el posterior período de semivida del sildenafil o de su principal metabolito circulante. La cimetidina (un inhibidor del citocromo P450 y un inhibidor no específico del CYP3A4) en una dosis de 800 mg, administrada concomitantemente con sildenafil en una dosis de 50 mg en voluntarios sanos, provocó un aumento del 56 % en la concentración plasmática del sildenafil.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del CYP3A4 en la pared intestinal y puede provocar un aumento moderado de los niveles plasmáticos de sildenafil.

La administración única de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectó la biodisponibilidad del sildenafil.

Aunque no se han realizado estudios específicos de interacción con todos los medicamentos, según el análisis farmacocinético poblacional, la farmacocinética del sildenafil no se modificó al administrarlo concomitantemente con medicamentos pertenecientes a los inhibidores del CYP2C9 (tolbutamida, warfarina, fenitoína), inhibidores del CYP2D6 (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), diuréticos tiazídicos y análogos a tiazidas, diuréticos de asa y ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas del calcio, bloqueadores β-adrenérgicos o inductores del metabolismo del CYP450 (como la rifampicina, barbitúricos).

En un estudio con voluntarios sanos masculinos, la administración concomitante en estado de equilibrio del antagonista del endotelina bosentán (un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente CYP2C19) (125 mg dos veces al día) y sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó una reducción del 62,6 % y 55,4 % en el AUC y Cmax del sildenafil, respectivamente. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, podría provocar una reducción más pronunciada de la concentración plasmática de sildenafil.

El nicorandil es un híbrido entre un activador de canales de calcio y un nitrato. El componente nitrato implica la posibilidad de una interacción grave con el sildenafil.

Efecto del sildenafil sobre otros medicamentos.

Estudios in vitro. El sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 (IC50 > 150 µmol). Dado que las concentraciones plasmáticas máximas del sildenafil son de aproximadamente 1 µmol, es poco probable que el medicamento Adigra afecte el aclaramiento de sustratos de estas isoformas enzimáticas.

No existen datos sobre la interacción entre el sildenafil y otros inhibidores no específicos de fosfodiesterasa, como la teofilina y el dipiridamol.

Estudios in vivo. Dado que se sabe que el sildenafil afecta el metabolismo del NO/cGMP, se ha establecido que potencia el efecto hipotensor de los nitratos; por lo tanto, su administración concomitante con donadores de óxido nítrico o con nitratos en cualquier forma está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Riociguat. Estudios preclínicos han demostrado un efecto sistémico aditivo de reducción de la presión arterial al administrar concomitantemente inhibidores de la PDE5 con riociguat. Estudios clínicos han mostrado que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. En pacientes participantes en estudios, no se observó un efecto clínico positivo al administrar concomitantemente inhibidores de la PDE5 con riociguat. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5 (incluido el sildenafil) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de sildenafil y bloqueadores α-adrenérgicos puede provocar hipotensión sintomática en algunos pacientes susceptibles. Esta reacción suele ocurrir dentro de las 4 horas posteriores a la administración del sildenafil (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»). En tres estudios específicos sobre interacción de medicamentos, el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4 mg y 8 mg) y el sildenafil (25 mg, 50 mg y 100 mg) se administraron concomitantemente a pacientes con hiperplasia benigna de próstata cuyo estado ya estaba estabilizado con doxazosina. En estas poblaciones se observó una reducción media adicional de la presión arterial en decúbito supino de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, 8/4 mm Hg y una reducción media en posición erecta de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg, respectivamente. Al administrar concomitantemente sildenafil y doxazosina en pacientes cuyo estado ya estaba estabilizado con doxazosina, se notificaron ocasionalmente casos de hipotensión ortostática sintomática. En estos informes se mencionaron episodios de mareo y sensación de desmayo, pero sin síncope.

No se observaron interacciones significativas al administrar concomitantemente sildenafil (50 mg) con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), que son metabolizados por el CYP2C9.

El sildenafil (50 mg) no prolongó el tiempo de sangrado provocado por la administración de ácido acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con un nivel medio máximo de etanol en sangre de 80 mg/dl.

En pacientes que recibieron sildenafil, no se observaron diferencias en el perfil de efectos adversos en comparación con placebo al administrar concomitantemente clases de medicamentos antihipertensivos como diuréticos, bloqueadores β-adrenérgicos, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, medicamentos antihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueadores de neuronas adrenérgicas, bloqueadores de canales de calcio y bloqueadores α-adrenérgicos. En un estudio específico de interacción, al administrar concomitantemente sildenafil (100 mg) y amlodipino a pacientes con hipertensión arterial, se observó una reducción adicional de la presión arterial sistólica en decúbito supino de 8 mm Hg y de la presión arterial diastólica de 7 mm Hg. En magnitud, estas reducciones adicionales de la presión arterial fueron comparables a las observadas con la administración de solo sildenafil en voluntarios sanos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

El sildenafil en una dosis de 100 mg no afectó los parámetros farmacocinéticos de los inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir y ritonavir, que son sustratos del CYP3A4.

En voluntarios sanos masculinos, la administración de sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó un aumento del 49,8 % y 42 % en el AUC y Cmax del bosentán (125 mg dos veces al día), respectivamente.

Características de uso.

Antes de iniciar la terapia, se debe recopilar la historia clínica del paciente y realizar un examen físico para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar sus posibles causas.

Factores de riesgo cardiovasculares. Dado que la actividad sexual conlleva cierto riesgo cardiovascular, antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, el médico debe evaluar el estado del sistema cardiovascular del paciente. El sildenafil ejerce un efecto vasodilatador que se manifiesta como una disminución leve y transitoria de la presión arterial (véase la sección «Farmacodinamia»). Antes de recetar sildenafil, el médico debe considerar cuidadosamente si este efecto podría tener consecuencias adversas en pacientes con ciertas enfermedades de base, especialmente en combinación con la actividad sexual. Los pacientes especialmente sensibles a los vasodilatadores incluyen aquellos con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva) y pacientes con el raro síndrome de atrofia multisistémica, uno de cuyos signos es un grave trastorno de la regulación de la presión arterial por parte del sistema nervioso autónomo.

Adagra potencia el efecto hipotensor de los nitratos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado reacciones adversas graves en el sistema cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte súbita cardíaca, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión arterial e hipotensión arterial, que temporalmente coincidieron con la administración de Adagra. La mayoría, aunque no todos los pacientes, presentaban factores de riesgo cardiovasculares. Muchas de estas reacciones adversas ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y solo unas pocas ocurrieron poco después de la administración de Adagra sin actividad sexual. Por lo tanto, no puede determinarse si el desarrollo de estas reacciones adversas está directamente relacionado con los factores de riesgo o si su aparición se debe a otros factores.

Priapismo. Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo el sildenafil, deben administrarse con precaución a pacientes con deformidades anatómicas del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o a pacientes con condiciones que predisponen al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Desde la comercialización del medicamento, se han registrado casos de erección prolongada y priapismo. Si la erección dura más de 4 horas, los pacientes deben buscar atención médica inmediata. Sin tratamiento inmediato, el priapismo puede provocar daño al tejido del pene y pérdida permanente de la función eréctil.

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5 o con otros medicamentos para la disfunción eréctil. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de sildenafil con otros inhibidores de la PDE5, con otros medicamentos para la hipertensión arterial pulmonar que contengan sildenafil, ni con otros medicamentos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de estas combinaciones.

Efecto sobre la vista. Se han recibido notificaciones espontáneas de alteraciones visuales asociadas con el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos espontáneos y en estudios de vigilancia de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una condición rara, asociada con el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos de que, en caso de presentar una pérdida repentina de la visión, deben suspender inmediatamente el uso de Adagra y acudir al médico (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante con ritonavir. No se recomienda el uso concomitante de sildenafil y ritonavir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con bloqueadores α-adrenérgicos. El sildenafil debe usarse con precaución en pacientes que toman bloqueadores α-adrenérgicos, ya que esta combinación puede provocar hipotensión sintomática en algunos pacientes susceptibles. La hipotensión sintomática suele ocurrir dentro de las 4 horas posteriores a la administración de sildenafil. Con el fin de minimizar el riesgo de hipotensión postural, el estado del paciente debe estabilizarse con bloqueadores α-adrenérgicos antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Asimismo, debe considerarse la posibilidad de iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg (véase la sección «Modo de administración y dosis»). Además, los pacientes deben recibir instrucciones sobre cómo actuar si presentan síntomas de hipotensión ortostática.

Efecto sobre el sangrado. Estudios in vitro con plaquetas humanas han demostrado que el sildenafil potencia los efectos antiagregantes del nitroprusiato de sodio. No existe información sobre la seguridad del uso de sildenafil en pacientes con trastornos de la coagulación o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, el uso de sildenafil en estos pacientes solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Lactosa. La cubierta de la película de las tabletas contiene lactosa. El medicamento Adagra no debe administrarse a hombres con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

El contenido del excipiente eritrosina (E 124) puede provocar reacciones alérgicas.

Tras la administración de una dosis de 100 mg a voluntarios sanos, no se observó efecto sobre la morfología ni la movilidad de los espermatozoides (véase la sección «Farmacodinamia»).

Pérdida de audición. Los médicos deben aconsejar a los pacientes que suspendan el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo Adagra, y que busquen atención médica inmediata si experimentan una disminución repentina o pérdida de la audición. Se han notificado estos eventos, que también pueden ir acompañados de zumbidos en los oídos y mareos, en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo Adagra. No puede determinarse si estos eventos están directamente relacionados con el uso de inhibidores de la PDE5 o con otros factores.

Uso concomitante con medicamentos hipotensores. Adagra ejerce un efecto vasodilatador sistémico y puede reducir adicionalmente la presión arterial en pacientes que toman medicamentos hipotensores. En un estudio específico de interacción medicamentosa, la administración concomitante de amlodipino (5 mg o 10 mg) y Adagra (100 mg) por vía oral se asoció con una reducción media adicional de la presión sistólica de 8 mm Hg y de la diastólica de 7 mm Hg.

Enfermedades de transmisión sexual. El uso de Adagra no protege contra enfermedades de transmisión sexual. Debe considerarse la posibilidad de informar a los pacientes sobre las medidas preventivas necesarias para protegerse contra enfermedades de transmisión sexual, incluyendo el virus de inmunodeficiencia humana.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Adagra no está indicado para su uso en mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante los estudios clínicos con sildenafil se han notificado casos de mareo y trastornos visuales, los pacientes deben conocer su respuesta individual al medicamento antes de conducir un vehículo o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral.

Adultos. La dosis recomendada del medicamento Adigra es de 50 mg y se toma según sea necesario, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. Dependiendo de la eficacia y tolerabilidad del medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 100 mg o reducirse a 25 mg* en comprimidos. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La frecuencia de administración de la dosis máxima recomendada es de una vez al día. Cuando se administra Adigra junto con alimentos, el efecto del medicamento puede presentarse más tarde que cuando se toma en ayunas.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Pacientes con insuficiencia renal. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30–80 ml/min), la dosis recomendada del medicamento es la misma que la indicada anteriormente en la sección «Adultos».

Dado que en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) el aclaramiento de sildenafil está reducido, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis de 25 mg*. Dependiendo de la eficacia y tolerabilidad del medicamento, si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente desde 50 mg hasta 100 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática. Dado que en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis) el aclaramiento de sildenafil está reducido, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis de 25 mg*. Dependiendo de la eficacia y tolerabilidad del medicamento, si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta 50 mg y luego hasta 100 mg.

Pacientes que toman otros medicamentos. Si los pacientes están tomando inhibidores del CYP3A4 (excepto ritonavir, cuyo uso concomitante con sildenafil no se recomienda; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»), se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial de 25 mg*.

Con el fin de minimizar el posible desarrollo de hipotensión postural en pacientes que toman bloqueantes de los receptores α-adrenérgicos, el estado de dichos pacientes debe estabilizarse con bloqueantes de los receptores α-adrenérgicos antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Asimismo, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial de 25 mg* (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

*Cuando sea necesario prescribir sildenafil en dosis de 25 mg, debe utilizarse un medicamento que permita dicha dosificación.

Niños.

El medicamento no está indicado para su uso en pacientes menores de 18 años.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos con voluntarios, al administrar una dosis única de sildenafil hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas de sildenafil, pero ocurrieron con mayor frecuencia y fueron más graves. La administración de sildenafil en dosis de 200 mg no aumentó la eficacia, pero provocó un mayor número de casos de reacciones adversas (cefalea, sofocos, mareo, dispepsia, congestión nasal, trastornos visuales).

En caso de sobredosis, si es necesario, se deben aplicar medidas de soporte habituales. Es poco probable que la hemodiálisis acelere el aclaramiento de sildenafil debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a la ausencia de eliminación de sildenafil en la orina.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del medicamento Adigra se basa en datos obtenidos de 9570 pacientes durante 74 ensayos clínicos dobles ciegos controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron cefalea, sofocos, dispepsia, congestión nasal, dolor de espalda, mareo, náuseas, rubor, alteraciones visuales, cianopsia y visión borrosa. La información sobre reacciones adversas recopilada durante la vigilancia poscomercialización abarca un período superior a 10 años. Dado que no todas las reacciones adversas fueron comunicadas al titular ni incluidas en la base de datos de seguridad, la frecuencia de dichas reacciones no puede determinarse de forma fiable.

A continuación se indican todas las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas durante los estudios clínicos con mayor frecuencia que con placebo, clasificadas según el sistema de órganos y la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100) y raras (≥ 1/10000 - < 1/1000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Enfermedades infecciosas e invasivas.

Poco frecuente: rinitis.

Trastornos del sistema inmunitario.

Poco frecuente: hipersensibilidad.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuente: cefalea.

Frecuente: mareo.

Poco frecuente: somnolencia, hipestesia.

Raro: accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, convulsiones*, recurrencia de convulsiones*, síncope.

Trastornos oculares.

Frecuente: alteración en la percepción del color**, trastornos visuales, visión borrosa.

Poco frecuente: trastornos en la secreción lagrimal***, dolor ocular, fotofobia, fotopsias, hiperemia ocular, brillo visual, conjuntivitis.

Raro: neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica*, oclusión vascular de la retina*, hemorragia retiniana, retinopatía aterosclerótica, alteraciones retinianas, glaucoma, defectos del campo visual, diplopía, disminución de la agudeza visual, miopía, astenopía, cuerpos flotantes en el vítreo, alteraciones en el iris, midriasis, aparición de halos luminosos alrededor de fuentes de luz (halos) en el campo visual, edema ocular, hinchazón ocular, trastornos oculares, hiperemia de la conjuntiva, irritación ocular, sensaciones anormales en los ojos, edema palpebral, decoloración de la esclerótica.

Trastornos del oído y del laberinto.

Poco frecuente: mareo, tinnitus.

Raro: sordera.

Trastornos cardíacos.

Poco frecuente: taquicardia, palpitaciones.

Raro: muerte cardíaca súbita*, infarto de miocardio, arritmia ventricular*, fibrilación auricular, angina inestable.

Trastornos vasculares.

Frecuente: sofocos, rubor.

Poco frecuente: hipertensión arterial, hipotensión arterial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Frecuente: congestión nasal.

Poco frecuente: epistaxis, congestión de los senos paranasales.

Raro: sensación de opresión en la garganta, edema de la mucosa nasal, sequedad nasal.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuente: náuseas, dispepsia.

Poco frecuente: enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, dolor abdominal superior, sequedad bucal.

Raro: hipostesia de la cavidad oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Poco frecuente: erupción cutánea.

Raro: síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Poco frecuente: mialgia, dolor en las extremidades.

Trastornos renales y urinarios.

Poco frecuente: hematuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Raro: hemorragia del pene, priapismo*, hematospermia, erección prolongada.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Poco frecuente: dolor en el pecho, fatiga, sensación de calor.

Raro: irritación.

Exploraciones complementarias.

Poco frecuente: frecuencia cardíaca aumentada.

* Notificado únicamente durante estudios poscomercialización.

** Alteración en la percepción del color: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia, xantopsia.

*** Trastornos en la secreción lagrimal: ojo seco, alteración en la secreción lagrimal y aumento en la secreción lagrimal.

Los siguientes fenómenos se observaron en <2 % de los pacientes durante estudios clínicos controlados; la relación causal no está establecida. Los informes incluyen fenómenos que tuvieron una relación probable con la administración del medicamento. Los fenómenos no mencionados fueron leves y los informes fueron demasiado imprecisos para tener relevancia.

Generales: edema facial, reacciones de fotosensibilidad, shock, astenia, dolor, caída súbita, dolor abdominal, lesión súbita.

Cardiovasculares: angina de pecho, bloqueo AV, migraña, hipotensión postural, isquemia miocárdica, trombosis de vasos cerebrales, paro cardíaco súbito, alteraciones en el ECG, cardiomiopatía.

Gastrointestinales: glossitis, colitis, disfagia, gastritis, gastroenteritis, esofagitis, estomatitis, alteraciones en pruebas hepáticas, hemorragia rectal, gingivitis.

Sangre y sistema linfático: anemia, leucopenia.

Trastornos del metabolismo y nutrición: sed, edema, gota, diabetes inestable, hiperglucemia, edemas periféricos, hiperuricemia, hipoglucemia, hipernatremia.

Musculoesqueléticos: artritis, artrosis, rotura de tendón, tenosinovitis, dolor óseo, miastenia, sinovitis.

Sistema nervioso: ataxia, neuralgia, neuropatía, parestesia, temblor, vértigo, depresión, insomnio, sueños anormales, disminución de reflejos.

Respiratorios: asma, disnea, laringitis, faringitis, sinusitis, bronquitis, aumento de salivación, tos intensificada.

Piel: urticaria, herpes, prurito, sudoración excesiva, úlceras cutáneas, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa.

Sensaciones específicas: pérdida súbita o disminución de la audición, dolor de oído, hemorragia ocular, catarata, ojo seco.

Urogenital: cistitis, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria, aumento de las glándulas mamarias, incontinencia urinaria, trastornos de la eyaculación, edema genital, anorgasmia.

Experiencia poscomercialización. Tras la comercialización del medicamento, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes se realizan de forma voluntaria y proceden de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Estos fenómenos se han incluido por su gravedad, frecuencia de notificación, ausencia de una relación alternativa clara, o una combinación de estos factores.

Trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares. Se han notificado eventos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares graves, incluyendo hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea e intracerebral y hemoptisis, que temporalmente coincidieron con la administración de Adigra. La mayoría, aunque no todos los pacientes, presentaban factores de riesgo cardiovascular. Se ha notificado que muchos de estos eventos ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y algunos ocurrieron inmediatamente tras la administración de Adigra sin actividad sexual. Otros eventos ocurrieron en las horas o días siguientes a la administración de Adigra y actividad sexual. No es posible determinar si estos eventos están relacionados con el uso del medicamento, con la actividad sexual, con factores de riesgo preexistentes, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Sistema hematopoyético y linfático: crisis vasoclusiva. En un estudio pequeño y terminado prematuramente sobre el uso de Adigra en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia falciforme, se notificó con mayor frecuencia que con placebo el desarrollo de crisis vasoclusivas que requirieron hospitalización con el uso de sildenafil. El significado clínico de esta información para pacientes que toman Adigra para tratar la disfunción eréctil es desconocido.

Sistema nervioso: ansiedad, amnesia global transitoria.

Sensaciones específicas.

Oído. Tras la comercialización, se han notificado casos de pérdida súbita o disminución de la audición, temporalmente relacionados con la administración de Adigra. En algunos casos se notificó la presencia de condiciones médicas u otros factores que podrían haber contribuido al desarrollo de reacciones adversas auditivas. En muchos casos falta información sobre el seguimiento médico. No es posible determinar si estos fenómenos están directamente relacionados con el uso de Adigra, con factores de riesgo preexistentes de pérdida auditiva, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Visión: pérdida temporal de la visión, enrojecimiento ocular, ardor en los ojos, aumento de la presión intraocular, edema de retina, enfermedades vasculares de la retina o hemorragia, desprendimiento del vítreo.

Tras la comercialización, rara vez se han notificado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, que causa disminución visual, incluyendo pérdida permanente de la visión, temporalmente asociada con el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo Adigra. Muchos pacientes (aunque no todos) presentaban factores de riesgo anatómicos o vasculares para el desarrollo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, incluyendo (pero no limitándose a): bajo cociente entre el diámetro de excavación y el disco del nervio óptico (disco óptico congestionado), edad superior a 50 años, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y tabaquismo. No es posible determinar si estos fenómenos están directamente relacionados con el uso de inhibidores de la PDE5, con factores de riesgo anatómicos o vasculares preexistentes, con una combinación de todos estos factores o con otros factores.

**Notificación de reacciones adversas sospechosas. **La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase.

4 comprimidos recubiertos con película por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

Gracure Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

E-1105, Zona Industrial, Sector III, Bhivadi, Distrito Alwar, Rajasthan, 301019.