Zoresan®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZORESAN® (ZORESAN®)

Composizione:

Principio attivo: zonisamide;

1 capsula dura contiene zonisamide 25 mg o 50 mg o 100 mg;

Sostanze eccipienti:

cellulosa microcristallina, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, olio di ricino idrogenato;

Involucro della capsula:

per capsula dura da 25 mg o 50 mg: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172), biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico;

per capsula dura da 100 mg: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico.

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule dure da 25 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 4 con cappuccio opaco di colore grigio e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule dure da 50 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 3 con cappuccio opaco di colore grigio e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule dure da 100 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 1 con cappuccio opaco di colore rosso e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Altri antiepilettici. Zonisamide. Codice ATX N03AX15.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Zonisamide è un agente antiepilettico derivato dal benzisossazolo. In vitro inibisce debolmente l'anidrasi carbonica ed è chimicamente non correlato ad altri farmaci antiepilettici.

Meccanismo d'azione.

Il meccanismo d'azione della zonisamide non è completamente noto; probabilmente blocca i canali del sodio e del calcio sensibili al potenziale, perturbando così l'eccitazione neuronale sincronizzata, inibendo lo sviluppo delle crisi e prevenendo l'ulteriore diffusione dell'attività epilettica. La zonisamide possiede inoltre un effetto modulante sull'inibizione neuronica mediata dal GABA.

Effetti farmacodinamici.

L'attività anticonvulsivante della zonisamide è stata valutata in diversi modelli di epilessia, principalmente in gruppi con crisi indotte o innate, dimostrando un'ampia attività antiepilettica. La zonisamide impedisce lo sviluppo di convulsioni indotte da elettroshock massimo, limita la diffusione delle convulsioni, compresa la propagazione del focolaio eccitatorio dalla corteccia cerebrale alle strutture sottocorticali, e inoltre inibisce l'attività di un focolaio epilettogeno. A differenza della fenitoina e della carbamazepina, la zonisamide ha un'azione selettiva nei confronti delle crisi il cui focolaio insorge nella corteccia cerebrale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La zonisamide viene quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale; la Cmax nel siero o nel plasma viene raggiunta entro 2–5 ore dall'assunzione. Il metabolismo presistemico è considerato trascurabile. La biodisponibilità assoluta è stimata circa al 100%. La biodisponibilità della zonisamide dopo somministrazione orale non dipende dall'assunzione di cibo, anche se quest'ultima può rallentare il tempo per raggiungere la Cmax nel plasma o nel siero.

I valori di AUC e Cmax della zonisamide aumentano quasi linearmente dopo somministrazione singola (nell'intervallo di dose da 100 a 800 mg) e dopo somministrazione ripetuta (nell'intervallo di dose da 100 a 400 mg una volta al giorno). L'aumento di questi parametri al raggiungimento dello stato stazionario è leggermente superiore a quanto previsto in base alla dose assunta, probabilmente a causa del legame saturabile della zonisamide con gli eritrociti. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 13 giorni. Si verifica una leggera maggiore cumulazione rispetto a quanto previsto dopo somministrazione singola.

Distribuzione.

La zonisamide si lega alle proteine plasmatiche per il 40–50%. Studi in vitro hanno mostrato che la presenza di diversi farmaci antiepilettici (ad esempio fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato di sodio) non influenza il grado di legame della zonisamide alle proteine plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione negli adulti è di circa 1,1–1,7 l/kg, indicando una significativa distribuzione della zonisamide nei tessuti. Il rapporto eritrociti/plasma è di circa 15 a basse concentrazioni e di circa 3 a concentrazioni più elevate.

Biococina.

La zonisamide è metabolizzata con il coinvolgimento dell'isoenzima CYP3A4; il principale percorso metabolico è la scissione dell'anello benzisossazolico con formazione di 2-sulfamoyl acetofenone (SMAP), nonché N-acetilazione. La zonisamide e lo SMAP possono coniugarsi con l'acido glucuronico. I metaboliti non rilevabili nel plasma sono privi di attività anticonvulsivante. Non esistono dati che indichino che la zonisamide sia in grado di indurre il proprio metabolismo.

Eliminazione.

La clearance osservata della zonisamide allo stato stazionario dopo somministrazione orale è di circa 0,7 l/ora; l'emivita terminale è di circa 60 ore (in assenza di co-somministrazione di induttori dell'attività dell'isoenzima CYP3A4). L'emivita non dipende dalla dose né dalla ripetuta somministrazione. Le oscillazioni della concentrazione di zonisamide nel siero o nel plasma durante l'intervallo di dosaggio sono basse (<30%). La principale via di eliminazione dei metaboliti e della zonisamide invariata è urinaria. La clearance renale della zonisamide invariata è relativamente bassa (circa 3,5 ml/min); circa il 15–30% della dose assunta viene escreta in forma invariata.

Linearità/non linearità.

L'esposizione alla zonisamide aumenta nel tempo fino al raggiungimento dello stato stazionario, che si verifica dopo circa 8 settimane. Nei pazienti con massa corporea maggiore, le concentrazioni di zonisamide nel siero allo stato stazionario sono più basse, ma queste differenze sono trascurabili. L'età (≥ 12 anni) e il sesso non hanno un impatto significativo sulla concentrazione di zonisamide nei pazienti con epilessia durante il periodo di stato stazionario. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di zonisamide quando utilizzato in associazione con altri farmaci antiepilettici, inclusi gli induttori dell'isoenzima CYP3A4.

Rapporto tra farmacodinamica e farmacocinetica.

La zonisamide riduce la frequenza media delle crisi in un periodo di 28 giorni, e questa riduzione è proporzionale (dipendenza log-lineare) alla concentrazione media di zonisamide.

Popolazioni speciali.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale di singole dosi di zonisamide correla positivamente con la clearance della creatinina. L'AUC della zonisamide nel plasma è aumentata del 35% nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica.

La farmacocinetica della zonisamide nei pazienti con compromissione epatica non è sufficientemente studiata.

Pazienti anziani.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della zonisamide tra pazienti giovani (21–40 anni) e anziani (65–75 anni).

Bambini (5–18 anni).

Dati limitati indicano che la farmacocinetica della zonisamide nei bambini è simile a quella osservata negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Zoresan® è indicato come:

• monoterapia negli adulti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria, in caso di epilessia appena diagnosticata;
• terapia aggiuntiva negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o alle sulfonamidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto della zonisamide sugli enzimi del sistema del citocromo P450

Lo studio in vitro dell'effetto della zonisamide sul metabolismo microsomiale epatico umano ha mostrato l'assenza di un effetto significativo (<25%) del farmaco sull'attività degli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 alle concentrazioni plasmatiche che superano di due volte o più i livelli terapeutici. Pertanto, non si prevede che la zonisamide influenzi la farmacocinetica di altri farmaci attraverso meccanismi legati al citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina.

Potenziale effetto della zonisamide su altri medicinali.

Farmaci antiepilettici.

Nei pazienti con epilessia, l'assunzione prolungata di zonisamide alle dosi terapeutiche non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e valproato di sodio.

Contraccettivi orali.

Negli studi clinici condotti su volontari sani, l'assunzione di zonisamide alle dosi terapeutiche non ha influenzato la concentrazione nel siero di etinilestradiolo o di noretisterone contenuti nei contraccettivi orali combinati.

Inibitori della carbonico anidrasi.

La zonisamide negli adulti deve essere usata con cautela in associazione con inibitori della carbonico anidrasi come topiramato e acetazolamide, poiché non ci sono dati sufficienti per escludere un'interazione farmacodinamica tra questi farmaci (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La zonisamide non deve essere somministrata ai bambini contemporaneamente ad inibitori della carbonico anidrasi come topiramato e acetazolamide, poiché non ci sono dati sufficienti per escludere un'eventuale interazione farmacodinamica tra questi farmaci (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Substrati della P-gp.

I risultati degli studi in vitro indicano che la zonisamide è un debole inibitore della proteina P-gp (MDR1) con un IC50 pari a 267 µmol/l, pertanto esiste una possibilità teorica che la zonisamide influenzi la farmacocinetica di farmaci che sono substrati della P-gp. Si raccomanda di iniziare o interrompere il trattamento con zonisamide o di modificarne il dosaggio con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci substrati della P-gp (ad esempio digossina, chinidina).

Potenziale effetto di altri medicinali sull'azione della zonisamide.

Negli studi clinici è stato dimostrato che l'associazione di lamotrigina con zonisamide non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima. L'uso concomitante di zonisamide con farmaci che possono causare urolitiasi favorisce l'aumento del rischio di formazione di calcoli renali; pertanto, si deve evitare la loro assunzione contemporanea.

La zonisamide viene metabolizzata con il coinvolgimento del citocromo CYP3A4 (scissione riduttiva), delle N-acetil-transferasi e attraverso coniugazione con acido glucuronico. Di conseguenza, sostanze che inducono o inibiscono questi enzimi possono influenzare la farmacocinetica della zonisamide.

• Induttori enzimatici. L'effetto della zonisamide è ridotto quando assunta contemporaneamente a farmaci che aumentano l'attività del citocromo CYP3A4, come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, nei pazienti in trattamento antiepilettico. Questi effetti non sono clinicamente significativi quando la zonisamide viene aggiunta a una terapia già in atto, tuttavia possono verificarsi variazioni clinicamente significative della concentrazione del farmaco in caso di sospensione, modifica del regime posologico o aggiunta di altri farmaci che inducono il CYP3A4. In tali situazioni potrebbe essere necessaria una correzione della dose di zonisamide. La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4. Se necessario, la sua somministrazione concomitante con zonisamide richiede un attento monitoraggio del paziente e, se necessario, l'adeguamento della dose di zonisamide e di altri farmaci substrati del CYP3A4.
• Inibitori del CYP3A4. I dati degli studi clinici non hanno mostrato un effetto significativo di inibitori specifici e non specifici del CYP3A4 sui parametri farmacocinetici della zonisamide. L'assunzione di ketoconazolo (400 mg/giorno) o cimetidina (1200 mg/giorno) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della zonisamide somministrata in dose singola a volontari sani. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica della zonisamide quando assunta contemporaneamente ad inibitori del CYP3A4.

Bambini.

Studi sull'interazione farmacologica nei bambini non sono stati condotti.

Caratteristiche d'uso.

Eruzioni cutanee di origine sconosciuta.

Sono stati riportati casi gravi di eruzioni cutanee durante il trattamento con zonisamide, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson.

Si raccomanda di interrompere lo zonisamide in caso di comparsa di eruzioni cutanee inspiegabili nei pazienti. Tutti i pazienti che sviluppano eruzioni cutanee durante il trattamento con zonisamide devono essere attentamente monitorati, in particolare se stanno assumendo contemporaneamente altri farmaci antiepilettici noti per causare eruzioni cutanee.

Convulsioni in seguito alla sospensione della terapia.

Secondo la pratica clinica corrente, la sospensione dello zonisamide nei pazienti con epilessia deve avvenire gradualmente riducendo la dose, al fine di ridurre la probabilità di insorgenza di convulsioni. Non vi sono dati sufficienti a supporto della sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti dopo il controllo delle crisi con zonisamide come terapia aggiuntiva, al fine di passare alla monoterapia con zonisamide. Pertanto, la sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti deve essere effettuata con cautela.

Reazioni correlate alla presenza del gruppo solfonammidico.

Lo zonisamide è un derivato del benzisossazolo contenente un gruppo solfonammidico. Gravi reazioni avverse legate al sistema immunitario associate all'assunzione di farmaci contenenti il gruppo solfonammidico includono eruzioni cutanee, reazioni allergiche e gravi disturbi ematologici, inclusa l'anemia aplastica, che in rari casi può portare a esiti letali.

Sono stati riportati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi. Non vi sono informazioni sufficienti per valutare un eventuale legame tra questi eventi e la dose o la durata del trattamento con zonisamide.

Miope acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.

Sono stati riportati casi di un quadro clinico caratterizzato da miope acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario in adulti e bambini trattati con zonisamide. I sintomi includono un'improvvisa riduzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare. L'esame oftalmologico può rivelare miope, riduzione della profondità della camera anteriore dell'occhio, iperemia (arrossamento) oculare e aumento della pressione intraoculare. Questo quadro può essere correlato a un essudato sopraciliare che provoca uno spostamento in avanti del cristallino e dell'iride, con conseguente glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi possono manifestarsi entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il trattamento prevede l'interruzione immediata dello zonisamide secondo le indicazioni del medico e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare. Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi origine, se non trattato, può portare a gravi conseguenze, inclusa la perdita permanente della vista. È necessaria cautela nel trattare con zonisamide pazienti con anamnesi di patologie oculari.

Pensieri e comportamenti suicidi.

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo ha inoltre evidenziato un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono un possibile aumento del rischio con l'uso di zonisamide. È pertanto necessario monitorare i pazienti per la comparsa di pensieri e comportamenti suicidi e considerare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che li assistono) si raccomanda di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi.

Litiasi renale.

In alcuni pazienti, specialmente in quelli predisposti alla litiasi renale, può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni correlate, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. La litiasi renale può portare a un danno renale cronico. I fattori di rischio per la litiasi renale includono precedente formazione di calcoli renali, familiarità per litiasi renale e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un indicatore affidabile per prevedere la formazione di calcoli renali durante il trattamento con zonisamide. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a litiasi renale possono avere un rischio aumentato.

Aumentare l'assunzione di liquidi e favorire la diuresi può aiutare a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, specialmente in soggetti con fattori di rischio.

Acidosi metabolica.

È stata riportata acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (cioè riduzione dei livelli di bicarbonato al di sotto del range di riferimento in assenza di alcalosi cronica respiratoria) associata al trattamento con zonisamide. L'acidosi metabolica è causata dalla perdita renale di bicarbonato dovuta all'azione inibitoria della zonisamide sulla carbonico anidrasi. Tale squilibrio elettrolitico è stato osservato negli studi clinici controllati con placebo e nel periodo post-marketing. Generalmente, l'acidosi metabolica indotta da zonisamide si verifica nelle fasi iniziali del trattamento, ma può manifestarsi in qualsiasi momento. La riduzione dei livelli di bicarbonato è solitamente lieve (valore medio di circa 3,5 mEq/l con una dose giornaliera di 300 mg negli adulti); in rari casi, i pazienti possono presentare una riduzione più marcata. Condizioni o trattamenti che favoriscono lo sviluppo di acidosi (ad esempio malattie renali, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica o farmaci) possono aggravare l'effetto depressivo della zonisamide sui livelli di bicarbonato.

Nei pazienti giovani, il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide è maggiore e tale condizione tende ad avere un decorso più grave. È necessario effettuare un'adeguata valutazione e monitoraggio dei livelli di bicarbonato nel siero in pazienti in trattamento con zonisamide che presentano patologie che possono aumentare il rischio di acidosi, in pazienti con rischio elevato di effetti avversi legati all'acidosi metabolica e in pazienti con sintomi indicativi di acidosi metabolica. Se l'acidosi metabolica non si risolve, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere completamente lo zonisamide (con sospensione graduale o riduzione della dose terapeutica), poiché potrebbe svilupparsi osteopenia.

Se si decide di continuare il trattamento con zonisamide in presenza di acidosi persistente, si deve considerare la correzione dell'equilibrio acido-base.

L'acidosi metabolica durante il trattamento con zonisamide può portare a iperammoniemia (con o senza encefalopatia). Il rischio di iperammoniemia può essere aumentato in pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci in grado di causare iperammoniemia (ad esempio acido valproico) o in soggetti con alterazioni del metabolismo dell'urea o ridotta attività mitocondriale degli epatociti. Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante il trattamento con zonisamide, si raccomanda di considerare il rischio di encefalopatia iperammoniemica e di valutare i livelli di ammoniaca nel sangue.

Lo zonisamide deve essere usato con cautela negli adulti che ricevono contemporaneamente trattamenti con inibitori della carbonico anidrasi, come topiramato o acetazolamide, poiché non vi sono dati sufficienti per escludere interazioni farmacodinamiche.

Colpo di calore.

Sono stati riportati casi di riduzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea, soprattutto nei bambini. Si raccomanda cautela quando si prescrive zonisamide ad adulti che assumono contemporaneamente farmaci che favoriscono il surriscaldamento corporeo, inclusi inibitori della carbonico anidrasi e farmaci con attività anticolinergica.

Pancreatite.

Nei pazienti che sviluppano segni clinici di pancreatite durante il trattamento con zonisamide, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di lipasi pancreatica e amilasi. In caso di pancreatite confermata e in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di sospendere lo zonisamide e di iniziare un trattamento appropriato.

Rabdomiolisi.

Nei pazienti che assumono zonisamide e sviluppano dolore muscolare intenso e/o debolezza, con o senza febbre, si raccomanda di valutare i marker di danno muscolare, inclusi i livelli di creatinfosfochinasi e aldolasi. In caso di aumento di questi marker e in assenza di altre cause evidenti, come trauma o grave crisi epilettica, si raccomanda la sospensione dello zonisamide e l'inizio di un trattamento appropriato.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con zonisamide e per 1 mese dopo la sua interruzione (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). Lo zonisamide non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, eccetto in casi di assoluta necessità e solo se il beneficio potenziale è ritenuto giustificato rispetto ai rischi per il feto. Le donne in età fertile in trattamento con zonisamide devono essere valutate da uno specialista. Devono essere completamente informate sui rischi e benefici dell'uso di zonisamide e comprendere l'eventuale impatto del trattamento sul feto prima dell'inizio della terapia. Prima di iniziare il trattamento con zonisamide, le donne in età fertile devono considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza. In caso di programmazione di una gravidanza, prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione, la donna deve consultare il medico per rivedere la terapia con zonisamide, compresa la possibilità di utilizzare altri schemi terapeutici. Se una donna in trattamento con zonisamide rimane incinta o sospetta di esserlo, deve immediatamente consultare il medico.

I medici che prescrivono zonisamide devono assicurarsi che le pazienti siano pienamente informate sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Devono inoltre assicurarsi che i contraccettivi orali o le dosi dei loro componenti siano adeguati sulla base della valutazione clinica individuale della paziente.

Peso corporeo.

Il trattamento con zonisamide può causare perdita di peso. Durante il trattamento di pazienti con peso corporeo ridotto o con perdita di peso durante la terapia con zonisamide, è necessario l'uso di integratori alimentari e un'alimentazione potenziata. In caso di marcata perdita di peso, si deve considerare la sospensione dello zonisamide. La perdita di peso nei bambini può essere più pronunciata.

Bambini.

Le misure di sicurezza sopra indicate si applicano anche ai bambini.

Di seguito sono riportate ulteriori precauzioni specifiche per i pazienti pediatrici che richiedono particolare attenzione.

Colpo di calore e disidratazione.

Prevenzione del surriscaldamento e della disidratazione nei bambini.

Lo zonisamide può causare riduzione della sudorazione e surriscaldamento nei bambini, che in assenza di intervento tempestivo può portare a lesioni cerebrali e esiti letali. I bambini appartengono a un gruppo a rischio elevato, specialmente in condizioni di caldo intenso.

Se un bambino assume zonisamide, è necessario seguire le seguenti raccomandazioni:

• evitare il surriscaldamento, specialmente in condizioni di caldo intenso;
• evitare sforzi fisici intensi, specialmente in condizioni di caldo intenso;
• assumere abbondante acqua fredda;
• non assumere farmaci come inibitori della carbonico anidrasi (ad esempio topiramato e acetazolamide) e farmaci anticolinergici (ad esempio clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina e ossibutinina).

In caso di comparsa di uno qualsiasi dei seguenti sintomi nel bambino, è necessario rivolgersi immediatamente al pronto soccorso e adottare misure di primo soccorso urgenti.

Sintomi:

• pelle calda al tatto,
• sudorazione ridotta o assente,
• confusione mentale,
• crampi muscolari,
• accelerazione del battito cardiaco e/o della frequenza respiratoria.

Misure urgenti di primo soccorso:

• portare il bambino in un luogo fresco e ombreggiato;
• inumidire la pelle del bambino con acqua per raffreddarla;
• somministrare al bambino acqua fredda da bere.

Sono stati riportati principalmente nei bambini casi di riduzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea. In alcuni casi è stata diagnosticata colpo di calore che ha richiesto ricovero ospedaliero. In alcuni casi, il colpo di calore ha richiesto ospedalizzazione ed è stato fatale. La maggior parte dei casi si è verificata in condizioni di caldo. Pazienti e caregiver devono essere informati sulla possibile gravità del colpo di calore, sulle situazioni in cui può verificarsi e sulle misure da adottare in caso di comparsa di segni o sintomi. Pazienti e caregiver devono essere avvertiti dell'importanza di assumere liquidi in quantità adeguata, evitare temperature elevate e sforzi fisici intensi. I medici devono informare i bambini e i loro genitori/tutori sulle raccomandazioni per prevenire il colpo di calore e il surriscaldamento nei bambini, come indicato nel foglio illustrativo. In caso di comparsa di segni e sintomi di disidratazione, oligoidrosi o aumento della temperatura corporea, si deve considerare la sospensione dello zonisamide.

Lo zonisamide non deve essere somministrato a bambini che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono indurre disturbi del termoregolazione, come inibitori della carbonico anidrasi e farmaci anticolinergici.

Peso corporeo.

Il peggioramento delle condizioni generali e l'interruzione dei farmaci antiepilettici sono stati associati alla perdita di peso e hanno portato a esiti letali. L'uso di zonisamide non è raccomandato nei bambini con peso corporeo ridotto o con scarsa appetito. La perdita di peso si verifica con frequenza simile nei bambini di diverse fasce d'età. Data la potenziale gravità delle conseguenze della perdita di peso nei bambini, è necessario monitorare regolarmente il peso corporeo durante il trattamento.

In caso di ritardo nell'aumento di peso in un bambino, in base alla cartella di crescita, si raccomanda l'uso di integratori alimentari o un aumento dell'apporto calorico nella dieta. Altrimenti, si deve interrompere il trattamento con zonisamide.

I dati sull'uso di zonisamide in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo inferiore a 20 kg. L'impatto a lungo termine di un basso peso corporeo sulla crescita e sullo sviluppo del bambino è sconosciuto.

Acidosi metabolica.

Il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide è maggiore nei bambini. Inoltre, l'acidosi metabolica in questa fascia d'età tende ad avere un decorso più grave. In questi pazienti è necessario un monitoraggio adeguato e il controllo dei livelli di bicarbonato nel siero. L'impatto a lungo termine di livelli bassi di bicarbonato sulla crescita e sullo sviluppo è sconosciuto.

Lo zonisamide non deve essere somministrato a bambini che assumono contemporaneamente altri inibitori della carbonico anidrasi, come topiramato o acetazolamide.

Litiasi renale.

La formazione di calcoli renali (litiasi renale) è stata osservata in pazienti pediatrici. In alcuni pazienti, specialmente in quelli predisposti, può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni correlate, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. La litiasi renale può portare a un danno renale cronico. I fattori di rischio per la litiasi renale includono precedente formazione di calcoli renali, familiarità per litiasi renale e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un indicatore affidabile per prevedere la formazione di calcoli renali durante il trattamento con zonisamide.

Aumentare l'assunzione di liquidi e favorire la diuresi può aiutare a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, specialmente in soggetti con fattori di rischio. A discrezione del medico, può essere effettuata un'ecografia renale. In caso di rilevazione di calcoli renali, lo zonisamide deve essere sospeso.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Durante il trattamento con zonisamide in pazienti pediatrici sono stati osservati aumenti di alcuni parametri di funzionalità epatica, come alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT) e bilirubina. In caso di sospetto di effetti avversi epatici, si deve valutare la funzionalità epatica e decidere se sospendere lo zonisamide.

Funzioni cognitive.

I disturbi delle funzioni cognitive nei pazienti con epilessia sono associati alla malattia di base e/o all'uso di farmaci antiepilettici. In uno studio controllato con placebo con zonisamide in bambini e adolescenti, la percentuale di pazienti con alterazioni cognitive è risultata numericamente più alta nel gruppo zonisamide rispetto al gruppo placebo.

Eccipienti.

Il medicinale Zoresan® contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con zonisamide e per 1 mese dopo la sua interruzione (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Lo zonisamide non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, eccetto in casi di assoluta necessità e solo se il beneficio potenziale è ritenuto giustificato rispetto ai rischi per il feto. Le donne in età fertile in trattamento con zonisamide devono essere valutate da uno specialista. Devono essere completamente informate sui rischi e benefici dell'uso di zonisamide e comprendere l'eventuale impatto del trattamento sul feto prima dell'inizio della terapia. Prima di iniziare il trattamento con zonisamide, le donne in età fertile devono considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza. In caso di programmazione di una gravidanza, prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione, la donna deve consultare il medico per rivedere la terapia con zonisamide, compresa la possibilità di utilizzare altri schemi terapeutici.

Come per altre terapie antiepilettiche, si deve evitare la sospensione brusca di zonisamide in donne incinte a causa del rischio di crisi epilettiche, che possono avere conseguenze gravi sia per la madre che per il feto. Il rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da madri che assumono farmaci antiepilettici aumenta da 2 a 3 volte. Le malformazioni più comuni includono labbro leporino, anomalie cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La terapia combinata con farmaci anticonvulsivanti è associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.

Gravidanza.

I dati sull'uso di zonisamide in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Sono stati riportati aumenti della percentuale di neonati con basso peso alla nascita, nati pretermine o neonati con peso insufficiente rispetto all'età gestazionale. I dati dai registri di gravidanza hanno mostrato che l'uso di zonisamide ha determinato un aumento di circa il 5%-8% nella percentuale di bambini con basso peso alla nascita, dell'8%-10% nella percentuale di nati pretermine e del 7%-12% nella percentuale di neonati con peso insufficiente rispetto all'età gestazionale (rispetto ai dati delle donne trattate con monoterapia a base di lamotrigina).

Lo zonisamide non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto in casi in cui il beneficio potenziale, secondo il giudizio del medico, superi il rischio potenziale per il feto. Se zonisamide viene prescritto a donne in gravidanza, queste devono essere completamente informate sui potenziali danni di questo trattamento per il feto e devono ricevere la dose minima efficace con un attento monitoraggio clinico.

Allattamento.

Lo zonisamide passa nel latte materno a concentrazioni simili a quelle plasmatiche. Durante l'allattamento, il farmaco può essere usato solo in casi in cui, secondo il giudizio del medico, il beneficio dell'uso di zonisamide per la madre superi il rischio potenziale derivante dall'interruzione dell'allattamento per il bambino. Durante l'assunzione del farmaco, l'allattamento al seno deve essere interrotto. A causa del lungo periodo di emivita dello zonisamide, l'allattamento al seno può essere ripreso non prima di 1 mese dopo la sua sospensione.

Fecondità.

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto dello zonisamide sulla fertilità umana. Studi sugli animali hanno mostrato alterazioni nei parametri di fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto dello zonisamide sulla capacità di guidare autoveicoli o operare macchinari. Tuttavia, poiché alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o difficoltà di concentrazione, specialmente all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose, si raccomanda di astenersi da attività che richiedono un'elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Zoresan® va somministrato per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Aumento del dosaggio e dose di mantenimento.

Lo zonisamide può essere utilizzato come monoterapia o come terapia aggiuntiva. Il dosaggio del medicinale deve essere titolato in base all'effetto clinico. Il regime di titolazione raccomandato e le dosi di mantenimento sono riportati nella tabella 1. In alcuni pazienti, in particolare in quelli che non assumono medicinali in grado di indurre l'isoenzima CYP3A4, è possibile ottenere una risposta clinica con dosi più basse.

Tabella 1.

Regime di aumento del dosaggio e dosi di mantenimento raccomandate negli adulti

Interruzione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere la terapia con zonisamide, il medicinale deve essere sospeso gradualmente. La riduzione della dose deve avvenire di 100 mg ogni settimana, con contemporanea regolazione delle dosi degli altri farmaci antiepilettici (se necessario).

Bambini (dai 6 anni di età).

Aumento della dose e dose di mantenimento.

Negli bambini dai 6 anni di età, la zonisamide deve essere aggiunta alla terapia precedentemente prescritta. Il dosaggio del medicinale deve essere titolato in base all'effetto clinico. Il regime raccomandato per la titolazione della dose e la dose di mantenimento sono riportati nella tabella 2. In alcuni pazienti, in particolare in quelli che non assumono farmaci in grado di indurre l'isoenzima CYP3A4, è possibile ottenere una risposta clinica anche con dosi inferiori.

È necessario richiamare l'attenzione dei bambini, dei loro genitori o dei caregiver sulle istruzioni specifiche per il paziente relative alle misure di prevenzione del colpo di calore (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella 2.

Regime raccomandato per l’aumento della dose e dose di mantenimento nei bambini dai 6 anni di età.

*Per mantenere la dose terapeutica, è necessario controllare il peso corporeo del bambino e, in caso di variazione, rivedere la dose (fino al raggiungimento di un peso corporeo di 55 kg). La dose giornaliera è di 6–8 mg/kg/die, fino a un massimo di 500 mg/die.

La sicurezza e l'efficacia di zonisamide nei bambini di età inferiore a 6 anni o nei bambini con peso corporeo inferiore a 20 kg non sono state stabilite. I dati sull'uso di zonisamide nei pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg sono limitati. Pertanto, i bambini di età pari o superiore a 6 anni ma con peso corporeo inferiore a 20 kg devono essere trattati con cautela.

Non è sempre possibile raggiungere esattamente la dose calcolata utilizzando le dosi disponibili del medicinale Zoresan**®. In tali casi, si raccomanda di arrotondare la dose calcolata per eccesso o per difetto alla dose disponibile più vicina di Zoresan®** (25, 50 e 100 mg).

Sospensione del medicinale.

In caso di necessità di interrompere la terapia con zonisamide, il medicinale deve essere sospeso gradualmente riducendo la dose di 2 mg/kg una volta alla settimana (tabella 3).

Tabella 3.

Schema raccomandato per la riduzione della dose di zonisamide nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

*Tutte le dosi giornaliere per assunzione singola.

Pazienti anziani.

È necessario prestare cautela nella prescrizione di zonisamide ai pazienti anziani a causa dell'insufficienza di dati riguardo al suo utilizzo in questo gruppo di pazienti. Deve essere inoltre considerato il profilo di sicurezza della zonisamide (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con insufficienza renale.

È necessario prestare cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale, poiché i dati sull'uso della zonisamide in questa categoria di pazienti sono limitati. Potrebbe rendersi necessaria una titolazione più lenta della dose di zonisamide. Poiché la zonisamide e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso i reni, il farmaco deve essere sospeso nei pazienti nei quali si sviluppa insufficienza renale acuta o si osserva un aumento clinicamente significativo e persistente della creatinina sierica.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale delle dosi singole di zonisamide mostra una correlazione positiva con la clearance della creatinina. L'AUC plasmatica della zonisamide aumentava del 35% in soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

L'uso della zonisamide nei pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato. Pertanto, l'uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza epatica non è raccomandato. È necessario prestare cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata; potrebbe rendersi necessaria una titolazione più lenta della dose.

Pediatria.

Il farmaco deve essere utilizzato nei bambini a partire dai 6 anni di età e con un peso corporeo superiore a 20 kg.

Sovradosaggio .

Sintomi.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale o intenzionale in adulti e bambini. In alcuni casi il sovradosaggio è stato asintomatico, specialmente quando è stato effettuato immediatamente il lavaggio gastrico o è stato indotto artificialmente il vomito.

In altri casi, il sovradosaggio è stato accompagnato dai seguenti sintomi: sonnolenza, nausea, gastrite, nistagmo, mioclonia, coma, bradicardia, alterazione della funzionalità renale, ipotensione arteriosa e depressione respiratoria.

È stata osservata una concentrazione plasmatica molto elevata di zonisamide (100,1 µg/ml) circa 31 ore dopo un sovradosaggio di zonisamide e clonazepam. Nel paziente che aveva assunto questi farmaci in sovradosaggio si è sviluppato coma e depressione respiratoria. Tuttavia, dopo 5 giorni il paziente è tornato cosciente e non ha presentato complicazioni.

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio di zonisamide. In caso di sovradosaggio accertato o sospettato, praticare il lavaggio gastrico o indurre artificialmente il vomito, insieme alle normali misure di supporto volte a mantenere la pervietà delle vie aeree. Deve essere inoltre praticata una terapia di supporto, comprendente un monitoraggio regolare dei parametri vitali e un'attenta sorveglianza dello stato del paziente. Poiché la zonisamide ha un'emivita prolungata, i sintomi di sovradosaggio possono essere persistenti. Poiché l'ematodiafisi riduce la concentrazione plasmatica di zonisamide nei pazienti con insufficienza renale, può essere considerata come trattamento per il sovradosaggio del farmaco.

Reazioni indesiderate.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, la zonisamide è stata somministrata a oltre 1200 pazienti, di cui più di 400 hanno ricevuto il farmaco per almeno 1 anno. Inoltre, dal 1989 in Giappone e dal 2000 negli Stati Uniti è stata accumulata una vasta esperienza post-marketing con l'uso della zonisamide.

È importante notare che la zonisamide è un derivato del benzisoxazolo contenente un gruppo sulfonammidico. Le gravi reazioni avverse del sistema immunitario associate all'assunzione di medicinali contenenti il gruppo sulfonammidico comprendono eruzioni cutanee, reazioni allergiche e gravi alterazioni ematologiche, inclusa l'anemia aplastica, che in casi molto rari può portare a esito fatale (vedere la sezione «Avvertenze particolari e opportune precauzioni d'impiego»).

Le reazioni avverse più comuni negli studi controllati con terapia di associazione sono state sonnolenza, capogiri e anoressia. Le reazioni avverse più comuni in uno studio randomizzato, controllato, con monoterapia a base di zonisamide rispetto alla carbamazepina a rilascio prolungato, nel gruppo di pazienti che assumevano zonisamide, sono state riduzione dei livelli di bicarbonato, perdita di appetito e riduzione del peso corporeo. La frequenza di una riduzione significativa dei livelli sierici di bicarbonato (riduzione a valori inferiori a 17 mEq/l e di oltre 5 mEq/l) è stata del 3,8%. La frequenza di una riduzione significativa del peso corporeo pari o superiore al 20% è stata dello 0,7%.

Le reazioni avverse associate all'uso della zonisamide, osservate negli studi clinici e nel monitoraggio post-marketing, sono riportate di seguito. La frequenza è classificata secondo la seguente scala:

Molto comune ≥1/10

Comune da ≥1/100 a <1/10

Non comune da ≥1/1000 a <1/100

Raro da ≥1/10000 a <1/1000

Molto raro <1/10000

Non nota Impossibile stimare sulla base dei dati disponibili

Tabella 4.

Reazioni avverse associate alla zonisamide, osservate negli studi clinici con terapia di associazione e nel monitoraggio post-marketing.

Inoltre, sono stati segnalati singoli casi di morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia che assumevano zonisamide.

Tabella 5.

Reazioni avverse nello studio controllato randomizzato sulla monoterapia in cui zonisamide è stato confrontato con carbamazepina a rilascio prolungato.

Informazioni aggiuntive per gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani

Un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza in 95 pazienti anziani ha mostrato una frequenza relativamente più elevata di edema periferico e prurito rispetto ai pazienti più giovani.

La revisione dei dati post-marketing in pazienti di età superiore a 65 anni indica una frequenza maggiore rispetto alla popolazione generale dei seguenti eventi: sindrome di Stevens-Johnson e sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci, morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia.

Pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza della zonisamide nei bambini che hanno partecipato a studi clinici controllati con placebo (età compresa tra 6 e 17 anni) corrisponde al profilo di sicurezza del medicinale negli adulti. Su 465 pazienti inclusi nel database sulla sicurezza nei bambini (inclusi 67 pazienti che hanno proseguito nella fase aperta dello studio clinico controllato in corso), si sono verificate 7 morti (1,5%; 14,6/1000 pazienti-anno): in 2 casi a causa di stato epilettico, uno dei quali correlato a una significativa perdita di peso (del 10% in 3 mesi) in un paziente con basso peso corporeo, seguita da interruzione del trattamento; in 1 caso a causa di trauma cranico/ematoma; in 4 casi la morte si è verificata in pazienti con preesistenti deficit neurologici funzionali di varia origine (2 casi di sepsi associata a polmonite/insufficienza multiorgano, 1 caso di morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia e 1 caso di trauma cranico). Nel complesso, nel 70,4% dei pazienti che nello studio controllato o nella fase aperta di proseguimento dello studio ricevevano zonisamide, durante il trattamento è stato osservato almeno una volta un livello di bicarbonati inferiore a 22 mmol/l. Tale riduzione dei bicarbonati è persistita per un periodo prolungato (mediana di 188 giorni).

In un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza ottenuti da 420 bambini (183 di età compresa tra 6 e 11 anni e 237 tra 12 e 16 anni, con durata media di assunzione del medicinale di circa 12 mesi), si è osservata una segnalazione relativamente più frequente di polmonite, disidratazione, ridotta sudorazione, alterazioni biochimiche della funzionalità epatica, otite media, faringite, sinusite e infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, emorragia nasale e rinite, dolore addominale, vomito, eruzioni cutanee ed eczema, nonché febbre (soprattutto nei soggetti di età inferiore ai 12 anni), rispetto ai dati riportati negli adulti. Con frequenza più bassa sono state segnalate amnesia, aumento dei livelli di creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia. La frequenza di riduzione del peso corporeo pari o superiore al 10% è stata del 10,7% (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»). In alcuni casi, la perdita di peso è stata associata a un ritardo nel passaggio alla successiva fase di Tanner e nella maturazione ossea.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, viale Davydovskoho Hryhoriya, 54.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

Zoresan®

(ZORESAN®)

Composizione:

Principio attivo: zonisamide;

1 capsula rigida contiene zonisamide 25 mg o 50 mg o 100 mg;

Sostanze ausiliarie:

cellulosa microcristallina, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, olio di ricino idrogenato;

Involucro della capsula:

per capsula rigida da 25 mg o 50 mg: gelatina, acqua depurata, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172), biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico;

per capsula rigida da 100 mg: gelatina, acqua depurata, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), laurilsolfato sodico.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule rigide da 25 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 4 con cappuccio opaco di colore grigio e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule rigide da 50 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 3 con cappuccio opaco di colore grigio e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca;

capsule rigide da 100 mg: capsula gelatinosa rigida di dimensione n. 1 con cappuccio opaco di colore rosso e corpo opaco di colore bianco, contenente una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici. Zonisamide. Codice ATC N03AX15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Zonisamide è un agente antiepilettico derivato del benzisoxazolo. In vitro inibisce debolmente l'anidrasi carbonica ed è chimicamente non correlato ad altri farmaci antiepilettici.

Meccanismo d'azione.

Il meccanismo d'azione della zonisamide non è completamente chiarito; probabilmente blocca i canali del sodio e del calcio sensibili al potenziale, interferendo così con l'eccitazione neuronale sincronizzata, inibisce lo sviluppo delle crisi ed evita l'ulteriore diffusione dell'attività epilettica. La zonisamide possiede inoltre un effetto modulante sull'inibizione neuronale mediata dal GABA.

Effetti farmacodinamici.

L'attività anticonvulsivante della zonisamide è stata valutata in diversi modelli di epilessia, principalmente in gruppi con crisi indotte o congenite, dimostrando di essere un agente antiepilettico a spettro ampio. La zonisamide impedisce lo sviluppo di convulsioni indotte da scossa elettrica massima, limita la diffusione delle convulsioni, compresa la propagazione del focolaio eccitatorio dalla corteccia cerebrale alle strutture sottocorticali, e inoltre inibisce l'attività di un focolaio epilettogeno. A differenza della fenitoina e della carbamazepina, la zonisamide ha un'azione selettiva nei confronti delle crisi il cui focolaio insorge nella corteccia cerebrale.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La zonisamide viene quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale; la Cmax nel siero o nel plasma viene raggiunta entro 2–5 ore dall'assunzione. Il metabolismo presistemico è considerato trascurabile. La biodisponibilità assoluta è stimata circa al 100%. La biodisponibilità della zonisamide dopo somministrazione orale non dipende dall'assunzione di cibo, anche se quest'ultima può rallentare il tempo per raggiungere la Cmax nel plasma o nel siero.

I valori di AUC e Cmax della zonisamide aumentano quasi linearmente dopo somministrazione singola (nell'intervallo di dosi 100–800 mg) e dopo somministrazione ripetuta (nell'intervallo di dosi 100–400 mg una volta al giorno). L'aumento di questi parametri all'equilibrio supera leggermente quanto previsto in base alla dose somministrata, probabilmente a causa del legame saturabile della zonisamide con gli eritrociti. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 13 giorni. Si verifica una leggera maggiore cumulazione rispetto a quanto previsto dopo somministrazione singola.

Distribuzione.

La zonisamide si lega alle proteine plasmatiche per il 40–50%. Studi in vitro hanno mostrato che la presenza di diversi farmaci antiepilettici (ad esempio fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato di sodio) non influenza il grado di legame della zonisamide alle proteine plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione negli adulti è di circa 1,1–1,7 l/kg, indicando una significativa distribuzione della zonisamide nei tessuti. Il rapporto eritrociti/plasma è di circa 15 a basse concentrazioni e di circa 3 a concentrazioni più elevate.

Biococina.

La zonisamide è metabolizzata con il coinvolgimento dell'isoenzima CYP3A4; il principale percorso metabolico è la scissione dell'anello benzisoxazolico con formazione di 2-sulfamoil acetilfenolo (SMAP), nonché N-acetilazione. La zonisamide e lo SMAP possono coniugarsi con acido glucuronico. I metaboliti non rilevabili nel plasma sono privi di attività anticonvulsivante. Non ci sono dati che indichino che la zonisamide sia in grado di indurre il proprio metabolismo.

Eliminazione.

La clearance della zonisamide osservata allo stato stazionario dopo somministrazione orale è di circa 0,7 l/ora; il periodo di emivita terminale è di circa 60 ore (in assenza di co-somministrazione di induttori dell'attività dell'isoenzima CYP3A4). L'emivita non dipende dalla dose né dalla somministrazione ripetuta. Le oscillazioni della concentrazione di zonisamide nel siero o nel plasma durante l'intervallo di dosaggio sono basse (<30%). La principale via di eliminazione dei metaboliti e della zonisamide inalterata è urinaria. La clearance renale della zonisamide inalterata è relativamente bassa (circa 3,5 ml/min); circa il 15–30% della dose assunta viene escreta in forma inalterata.

Linearità/non linearità.

L'esposizione alla zonisamide aumenta nel tempo fino al raggiungimento dello stato stazionario, che si verifica dopo circa 8 settimane. Nei pazienti con maggiore massa corporea, le concentrazioni di zonisamide nel siero allo stato stazionario sono più basse, ma queste differenze sono trascurabili. Età (≥12 anni) e sesso non hanno un impatto significativo sulla concentrazione di zonisamide nei pazienti con epilessia durante il periodo di equilibrio. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di zonisamide quando somministrato con altri farmaci antiepilettici, inclusi gli induttori dell'isoenzima CYP3A4.

Rapporto tra farmacodinamica e farmacocinetica.

La zonisamide riduce la frequenza media delle crisi nel periodo di 28 giorni, e questa riduzione è proporzionale alla concentrazione media di zonisamide (dipendenza log-lineare).

Popolazioni speciali.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale di singole dosi di zonisamide correlava positivamente con la clearance della creatinina. L'AUC della zonisamide nel plasma era aumentata del 35% nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min.

Pazienti con alterazioni della funzione epatica.

La farmacocinetica della zonisamide nei pazienti con alterazioni della funzione epatica non è sufficientemente studiata.

Pazienti anziani.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della zonisamide tra pazienti giovani (21–40 anni) e anziani (65–75 anni).

Bambini (5–18 anni).

Dati limitati indicano che la farmacocinetica della zonisamide nei bambini è simile a quella osservata negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Zoresan® è indicato come:

• monoterapia in adulti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria, con epilessia appena diagnosticata;
• terapia aggiuntiva in adulti e bambini a partire dai 6 anni di età con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o alle sulfonamidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto della zonisamide sugli enzimi del sistema del citocromo P450

Lo studio in vitro dell'effetto della zonisamide sul metabolismo ossidativo microsomiale negli epatociti umani ha mostrato l'assenza di un effetto significativo (<25%) del farmaco sull'attività degli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4, a concentrazioni plasmatiche da due volte superiori in su rispetto ai livelli terapeutici. Pertanto, non ci si aspetta che la zonisamide influenzi la farmacocinetica di altri farmaci attraverso meccanismi legati al citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina.

Potenziale effetto della zonisamide su altri medicinali.

Farmaci antiepilettici.

Nei pazienti con epilessia, l'assunzione prolungata di zonisamide alle dosi terapeutiche non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e valproato di sodio.

Contraccettivi orali.

Negli studi clinici condotti su volontari sani, l'assunzione di zonisamide alle dosi terapeutiche non ha influenzato la concentrazione nel siero di etinilestradiolo o di noretisterone contenuti nei contraccettivi orali combinati.

Inibitori della carbonico anidrasi.

La zonisamide negli adulti deve essere usata con cautela in associazione con inibitori della carbonico anidrasi, come topiramato e acetazolamide, poiché non ci sono dati sufficienti per escludere un'interazione farmacodinamica tra questi farmaci (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La zonisamide non deve essere somministrata contemporaneamente a inibitori della carbonico anidrasi, come topiramato e acetazolamide, nei bambini, poiché non ci sono dati sufficienti per escludere un'eventuale interazione farmacodinamica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Substrati della P-gp.

I risultati degli studi in vitro indicano che la zonisamide è un debole inibitore della proteina P-gp (MDR1), con un IC50 pari a 267 µmol/l, pertanto esiste una possibilità teorica che la zonisamide influenzi la farmacocinetica di farmaci che sono substrati della P-gp. Si raccomanda di iniziare o interrompere il trattamento con zonisamide o di modificarne il dosaggio con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci substrati della P-gp (ad esempio digossina, chinidina).

Potenziale effetto di altri medicinali sull'azione della zonisamide.

Negli studi clinici è stato stabilito che l'assunzione concomitante di lamotrigina con zonisamide non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima. L'uso concomitante di zonisamide con farmaci che possono causare urolitiasi favorisce l'aumento del rischio di formazione di calcoli renali; pertanto, si deve evitare la loro assunzione contemporanea.

La zonisamide viene metabolizzata con il coinvolgimento del citocromo CYP3A4 (scissione riduttiva) e delle N-acetil-transferasi, nonché attraverso coniugazione con acido glucuronico. Di conseguenza, sostanze che inducono o inibiscono questi enzimi possono influenzare la farmacocinetica della zonisamide.

• Induttori enzimatici. L'effetto della zonisamide è ridotto quando assunta contemporaneamente a farmaci che aumentano l'attività del citocromo CYP3A4, come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, in pazienti sottoposti a terapia antiepilettica. Questi effetti non sono clinicamente significativi quando la zonisamide viene aggiunta a una terapia già in atto; tuttavia, cambiamenti clinicamente significativi nella concentrazione del farmaco possono verificarsi in caso di sospensione, modifica del regime posologico o aggiunta di altri farmaci induttori del CYP3A4. In tali situazioni potrebbe essere necessaria una correzione della dose di zonisamide. La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4. Se necessario somministrare contemporaneamente rifampicina e zonisamide, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e, se necessario, devono essere aggiustate le dosi di zonisamide e di altri farmaci substrati del CYP3A4.
• Inibitori del CYP3A4. I dati degli studi clinici non hanno evidenziato un effetto significativo di inibitori specifici e non specifici del CYP3A4 sui parametri farmacocinetici della zonisamide. L'assunzione di chetocanazolo (400 mg/giorno) o cimetidina (1200 mg/giorno) non ha esercitato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della zonisamide somministrata in dose singola a volontari sani. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica della zonisamide quando assunta contemporaneamente a inibitori del CYP3A4.

Bambini.

Studi sull'interazione farmacologica nei bambini non sono stati condotti.

Caratteristiche d'uso.

Eruzioni cutanee di origine sconosciuta.

Sono stati riportati casi gravi di eruzioni cutanee, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson, durante il trattamento con zonisamide.

Si raccomanda di interrompere lo zonisamide in caso di comparsa di eruzioni cutanee inspiegabili nei pazienti. Tutti i pazienti che sviluppano eruzioni cutanee durante il trattamento con zonisamide devono essere attentamente monitorati, specialmente se stanno assumendo contemporaneamente altri farmaci antiepilettici noti per causare eruzioni cutanee.

Convulsioni in seguito all'interruzione del trattamento.

Secondo la pratica clinica corrente, la sospensione dello zonisamide nei pazienti con epilessia deve essere effettuata gradualmente per ridurre la probabilità di insorgenza di convulsioni. Non ci sono dati sufficienti a supporto della sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti quando il controllo delle crisi è raggiunto con zonisamide come terapia aggiuntiva, al fine di passare alla monoterapia con zonisamide. Pertanto, la sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti deve essere effettuata con cautela.

Reazioni legate alla presenza del gruppo sulfonammidico.

Lo zonisamide è un derivato del benzisossazolo che contiene un gruppo sulfonammidico. Gravi reazioni avverse legate al sistema immunitario associate all'assunzione di farmaci contenenti un gruppo sulfonammidico includono eruzioni cutanee, reazioni allergiche e gravi disturbi ematologici, tra cui anemia aplastica, che in rari casi può portare a esiti letali.

Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi. Non ci sono informazioni sufficienti per valutare un eventuale legame tra questi eventi e la dose o la durata del trattamento con zonisamide.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.

Sono stati riportati casi di un quadro clinico caratterizzato da miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario in pazienti adulti e bambini trattati con zonisamide. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare. L'esame oftalmologico può rivelare miopia, riduzione della profondità della camera anteriore dell'occhio, emorragia congiuntivale (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Questo quadro può essere associato a un essudato supraciliare che causa uno spostamento in avanti del cristallino e dell'iride, con conseguente glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi possono manifestarsi entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il trattamento prevede l'interruzione tempestiva dello zonisamide secondo le indicazioni del medico e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare. Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi origine, se non trattato, può portare a conseguenze gravi, inclusa la perdita permanente della vista. Si raccomanda cautela nel trattare con zonisamide pazienti con anamnesi di patologie oculari.

Pensieri e comportamenti suicidi.

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un rischio aumentato con l'assunzione di zonisamide. È pertanto necessario monitorare i pazienti per la comparsa di pensieri e comportamenti suicidi e considerare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che li assistono) si raccomanda di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi.

Litiasi renale.

In alcuni pazienti, specialmente in quelli predisposti alla litiasi renale, può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni correlate, come colica renale, dolore renale o dolore al fianco. La litiasi renale può portare a danno renale cronico. I fattori di rischio per la litiasi renale includono precedente formazione di calcoli renali, familiarità per litiasi renale e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un indicatore certo in grado di prevedere la formazione di calcoli renali durante il trattamento con zonisamide. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a litiasi renale possono avere un rischio aumentato.

L'aumento dell'assunzione di liquidi e un aumento della diuresi possono aiutare a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, specialmente in soggetti con fattori di rischio.

Acidosi metabolica.

L'acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (cioè riduzione dei livelli di bicarbonato al di sotto del range di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria cronica) è associata al trattamento con zonisamide. Lo sviluppo di acidosi metabolica è dovuto alla perdita renale di bicarbonato causata dall'effetto inibitorio dello zonisamide sulla anidrasi carbonica. Tale squilibrio elettrolitico è stato osservato negli studi clinici controllati con placebo e nel periodo post-marketing. Generalmente, l'acidosi metabolica indotta da zonisamide si manifesta nelle prime fasi del trattamento, ma può verificarsi in qualsiasi momento. La riduzione dei livelli di bicarbonato è solitamente lieve (valore medio di circa 3,5 mEq/l con una dose giornaliera di 300 mg negli adulti); raramente si osservano riduzioni più marcate. Condizioni o trattamenti che portano allo sviluppo di acidosi (ad esempio malattie renali, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica o farmaci) possono aggravare l'effetto depressivo dello zonisamide sui livelli di bicarbonato.

Nei pazienti più giovani, il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide è maggiore e tale condizione tende ad avere un decorso più grave. È necessario effettuare una valutazione e un monitoraggio adeguati dei livelli di bicarbonato nel siero di pazienti che ricevono zonisamide e che presentano patologie che possono aumentare il rischio di acidosi; nei pazienti con rischio aumentato di effetti avversi legati all'acidosi metabolica e nei pazienti con sintomi indicativi di acidosi metabolica. Se l'acidosi metabolica sviluppata non si risolve, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o di interrompere completamente lo zonisamide (con sospensione graduale o riduzione della dose terapeutica), poiché potrebbe verificarsi osteopenia.

Se si decide di continuare il trattamento con zonisamide in presenza di acidosi persistente, si deve considerare la correzione dell'equilibrio acido-base.

L'acidosi metabolica durante il trattamento con zonisamide può portare a iperamonemia (con o senza encefalopatia). Il rischio di iperamonemia può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci in grado di causare iperamonemia (ad esempio valproato) o in soggetti con alterazioni del metabolismo dell'urea o ridotta attività mitocondriale degli epatociti. Ai pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante il trattamento con zonisamide si raccomanda di considerare il rischio di encefalopatia iperamonemica e di valutare i livelli di ammoniaca nel sangue.

Lo zonisamide deve essere usato con cautela negli adulti che ricevono contemporaneamente inibitori dell'anidrasi carbonica, come topiramato o acetazolamide, poiché non ci sono dati sufficienti per escludere interazioni farmacodinamiche.

Colpo di calore.

Casi di ridotta sudorazione e aumento della temperatura corporea sono stati osservati principalmente nei bambini. Si raccomanda cautela quando si prescrive zonisamide agli adulti che assumono contemporaneamente farmaci che favoriscono il surriscaldamento corporeo, inclusi inibitori dell'anidrasi carbonica e farmaci con attività anticolinergica.

Pancreatite.

Ai pazienti che sviluppano segni clinici di pancreatite durante l'assunzione di zonisamide si raccomanda di monitorare i livelli di lipasi e amilasi pancreatiche. In caso di pancreatite confermata in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di interrompere lo zonisamide e di iniziare un trattamento appropriato.

Rabdomiolisi.

Ai pazienti che assumono zonisamide e che sviluppano forte dolore muscolare e/o debolezza, con o senza febbre, si raccomanda di valutare i marcatori di danno muscolare, inclusi i livelli di creatinfosfocinasi e aldolasi. In caso di aumento di questi marcatori, in assenza di altre cause evidenti come trauma o grave crisi epilettica, si raccomanda l'interruzione dello zonisamide e l'inizio di un trattamento appropriato.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con zonisamide e per 1 mese dopo la sua interruzione (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»). Lo zonisamide non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di assoluta necessità e solo se il beneficio potenziale è considerato giustificato rispetto ai rischi per il feto. Le donne in età fertile che ricevono zonisamide devono essere seguite da uno specialista. Devono essere completamente informate sui rischi e i benefici dell'uso di zonisamide e comprendere l'eventuale impatto del trattamento sul feto prima dell'inizio della terapia. Prima di iniziare il trattamento con zonisamide, le donne in età fertile devono considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza. In caso di pianificazione della gravidanza, prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione, la donna deve consultare il medico per rivedere la terapia con zonisamide, compresa la possibilità di utilizzare altri schemi terapeutici. Se una donna in trattamento con zonisamide rimane incinta o pensa di poter essere incinta, deve rivolgersi immediatamente al medico per una consulenza.

I medici che prescrivono zonisamide devono assicurarsi che le pazienti siano pienamente informate sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Devono inoltre assicurarsi che i contraccettivi orali o le dosi dei loro componenti siano adeguati sulla base della valutazione clinica individuale della paziente.

Peso corporeo.

Il trattamento con zonisamide può causare perdita di peso. Durante il trattamento di pazienti con peso corporeo ridotto o con riduzione del peso corporeo durante il trattamento con zonisamide, è necessario l'uso di integratori alimentari e un'alimentazione potenziata. In caso di perdita di peso marcata, si deve considerare l'interruzione di zonisamide. La perdita di peso nei bambini può essere più pronunciata.

Bambini.

Le misure di sicurezza sopra indicate si applicano anche ai bambini.

Di seguito sono riportate precauzioni specifiche per i pazienti pediatrici che richiedono particolare attenzione.

Colpo di calore e disidratazione.

Prevenzione del surriscaldamento e della disidratazione nei bambini.

Nei bambini, zonisamide può causare riduzione della sudorazione e surriscaldamento, che, se non trattato tempestivamente, può portare a danno cerebrale e esiti letali. I bambini sono considerati pazienti ad alto rischio, specialmente in condizioni di caldo estivo.

Se un bambino assume zonisamide, si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• evitare il surriscaldamento, specialmente in condizioni di caldo intenso;
• evitare sforzi fisici intensi, specialmente in condizioni di caldo intenso;
• assumere abbondante acqua fredda;
• non assumere farmaci come inibitori dell'anidrasi carbonica (ad esempio topiramato e acetazolamide) e farmaci anticolinergici (ad esempio clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina e ossibutinina).

In caso di comparsa di uno qualsiasi dei seguenti sintomi nel bambino, si deve ricorrere immediatamente a cure mediche d'urgenza e adottare misure di primo soccorso immediate.

Sintomi:

• pelle calda al tatto,
• sudorazione scarsa o assente,
• confusione mentale,
• crampi muscolari,
• accelerazione del battito cardiaco e/o della frequenza respiratoria.

Misure immediate di primo soccorso:

• posizionare il bambino in un luogo fresco e ombreggiato;
• inumidire la pelle del bambino con acqua per raffreddarlo;
• somministrare acqua fredda da bere.

Sono stati segnalati principalmente nei bambini casi di ridotta sudorazione e aumento della temperatura corporea. In alcuni casi è stata diagnosticata colpo di calore che ha richiesto ricovero ospedaliero. In alcuni casi sono stati riportati colpi di calore che hanno richiesto ospedalizzazione e portato a esiti letali. La maggior parte dei casi si è verificata in condizioni di caldo. Pazienti e caregiver devono essere avvertiti della possibile gravità del colpo di calore, delle situazioni in cui può verificarsi e delle misure da adottare in caso di comparsa di segni o sintomi. Pazienti e caregiver devono essere avvertiti dell'importanza di assumere quantità adeguate di liquidi, evitare temperature elevate e sforzi fisici intensi. I medici devono informare i bambini e i loro genitori/tutori sulle raccomandazioni per prevenire il colpo di calore e il surriscaldamento nei bambini, come indicato nel foglio illustrativo. In caso di comparsa di segni e sintomi di disidratazione, oligoidrosi o aumento della temperatura corporea, si deve considerare l'interruzione di zonisamide.

Zoresan® non deve essere somministrato a bambini che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono provocare disturbi del termoregolazione, come inibitori dell'anidrasi carbonica e farmaci anticolinergici.

Peso corporeo.

Peggioramento delle condizioni generali e interruzione dei farmaci antiepilettici sono stati associati a perdita di peso e hanno portato a esiti letali. L'uso di zonisamide non è raccomandato nei bambini con peso corporeo ridotto o con scarsa appetito. La perdita di peso si verifica con frequenza simile nei bambini di diverse fasce d'età. Data la potenziale gravità delle conseguenze della perdita di peso nei bambini, è necessario monitorare regolarmente il peso corporeo durante il trattamento.

In caso di ritardo nell'aumento di peso in un bambino, in base alla curva di crescita, si raccomanda l'uso di integratori alimentari o un aumento del volume di cibo nella dieta. Altrimenti, si deve interrompere l'assunzione di zonisamide.

I dati sull'uso di zonisamide in pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattare bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo inferiore a 20 kg. L'impatto a lungo termine di un peso corporeo basso sulla crescita e sullo sviluppo del bambino è sconosciuto.

Acidosi metabolica.

Il rischio di acidosi metabolica indotta dal trattamento con zonisamide è maggiore nei bambini. Inoltre, clinicamente l'acidosi metabolica in questa fascia d'età tende ad avere un decorso più grave. In questi pazienti è necessario un monitoraggio adeguato e il controllo dei livelli di bicarbonato nel siero. L'impatto a lungo termine di livelli bassi di bicarbonato sulla crescita e sullo sviluppo è sconosciuto.

Zoresan® non deve essere somministrato a bambini che assumono contemporaneamente altri inibitori dell'anidrasi carbonica, come topiramato o acetazolamide.

Litiasi renale.

La formazione di calcoli renali (litiasi renale) è stata osservata nei pazienti pediatrici. In alcuni pazienti, specialmente in quelli predisposti alla litiasi renale, può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali e di manifestazioni correlate, come colica renale, dolore renale o dolore al fianco. La litiasi renale può portare a danno renale cronico. I fattori di rischio per la litiasi renale includono precedente formazione di calcoli renali, familiarità per litiasi renale e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio è un indicatore certo in grado di prevedere la formazione di calcoli renali durante il trattamento con zonisamide.

L'aumento dell'assunzione di liquidi e la diuresi possono aiutare a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, specialmente in soggetti con fattori di rischio. A discrezione del medico, può essere eseguita un'ecografia renale. In caso di rilevazione di calcoli renali, zonisamide deve essere interrotto.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Durante il trattamento con zonisamide, nei pazienti pediatrici sono stati osservati aumenti di alcuni parametri di funzionalità epatica, come alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina. In caso di sospetto di effetti avversi epatici, si deve valutare la funzionalità epatica e decidere se interrompere zonisamide.

Funzioni cognitive.

I disturbi delle funzioni cognitive nei pazienti con epilessia sono associati alla malattia di base e/o all'uso di farmaci antiepilettici. In uno studio controllato con placebo con zonisamide in bambini e adolescenti, la percentuale di pazienti con disturbi cognitivi è risultata numericamente più alta nel gruppo zonisamide rispetto al gruppo placebo.

Componenti ausiliari.

Il medicinale Zoresan® contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con zonisamide e per 1 mese dopo la sua interruzione (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Lo zonisamide non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di assoluta necessità e solo se il beneficio potenziale è considerato giustificato rispetto ai rischi per il feto. Le donne in età fertile che ricevono zonisamide devono essere seguite da uno specialista. Devono essere completamente informate sui rischi e i benefici dell'uso di zonisamide e comprendere l'eventuale impatto del trattamento sul feto prima dell'inizio della terapia. Prima di iniziare il trattamento con zonisamide, le donne in età fertile devono considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza. In caso di pianificazione della gravidanza, prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione, la donna deve consultare il medico per rivedere la terapia con zonisamide, compresa la possibilità di utilizzare altri schemi terapeutici.

Come per altri farmaci antiepilettici, si deve evitare la sospensione brusca di zonisamide nelle donne in gravidanza a causa del rischio di crisi epilettiche, che potrebbero avere conseguenze gravi sia per la madre che per il feto. Il rischio di malformazioni congenite nei bambini di madri che assumono farmaci antiepilettici aumenta da 2 a 3 volte. Le malformazioni più comuni includono labbro leporino, anomalie cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La terapia combinata con farmaci anticonvulsivanti comporta un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia.

Gravidanza.

I dati sull'uso di zonisamide in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Sono stati segnalati aumenti della percentuale di neonati con basso peso alla nascita, nati pretermine o neonati con peso insufficiente rispetto all'età gestazionale. Dati da registri di gravidanza hanno mostrato che l'uso di zonisamide ha portato a un aumento di circa il 5-8% della percentuale di bambini con basso peso alla nascita, dell'8-10% di nati pretermine e del 7-12% di neonati con peso insufficiente rispetto all'età gestazionale (rispetto ai dati di donne trattate con monoterapia a base di lamotrigina).

Zoresan® non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio potenziale, secondo il giudizio del medico, superi il rischio potenziale per il feto. Se zonisamide viene prescritto a donne in gravidanza, esse devono essere completamente informate sui potenziali danni di questo trattamento per il feto e devono ricevere la dose minima efficace sotto rigoroso monitoraggio clinico.

Periodo di allattamento.

Zoresan® passa nel latte materno a concentrazioni simili a quelle nel plasma sanguigno. Durante l'allattamento, il medicinale può essere usato solo nei casi in cui, secondo il giudizio del medico, il beneficio dell'assunzione di zonisamide per la madre superi il rischio potenziale derivante dall'interruzione dell'allattamento per il bambino. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante l'assunzione del medicinale. A causa del lungo periodo di emivita dello zonisamide, l'allattamento al seno può essere ripreso non prima di 1 mese dopo la sua interruzione.

Fertilità.

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di zonisamide sulla fertilità umana. Studi sugli animali hanno dimostrato alterazioni nei parametri di fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di zonisamide sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Tuttavia, poiché alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o difficoltà di concentrazione, specialmente all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose, si raccomanda di astenersi da attività che richiedono un'elevata concentrazione, come la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Zoresan® va somministrato per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Aumento del dosaggio e dose di mantenimento.

La zonisamide può essere utilizzata come monoterapia o come terapia aggiuntiva. Il dosaggio del medicinale deve essere titolato in base all'effetto clinico. Il regime raccomandato per l'aumento del dosaggio e le dosi di mantenimento sono riportati nella tabella 1. In alcuni pazienti, in particolare in quelli che non assumono medicinali in grado di indurre l'isoenzima CYP3A4, è possibile ottenere una risposta clinica con dosi più basse.

Tabella 1.

Regime raccomandato per l'aumento del dosaggio e dosi di mantenimento negli adulti

Interruzione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere la terapia con zonisamide, il farmaco deve essere sospeso gradualmente. È necessario ridurre la dose di 100 mg ogni settimana, con contemporaneo aggiustamento delle dosi degli altri farmaci antiepilettici (se necessario).

Bambini (dai 6 anni di età).

Aumento della dose e dose di mantenimento.

Negli bambini dai 6 anni di età, la zonisamide deve essere aggiunta alla terapia precedentemente prescritta. Il dosaggio del farmaco deve essere titolato in base all'effetto clinico. Il regime raccomandato per la titolazione della dose e la dose di mantenimento sono riportati nella tabella 2. In alcuni pazienti, in particolare in quelli che non assumono farmaci che inducono l'isoenzima CYP3A4, è possibile ottenere una risposta clinica con dosi più basse.

È necessario richiamare l'attenzione dei bambini, dei loro genitori o delle persone che se ne occupano, sulle istruzioni specifiche per il paziente relative alle misure di prevenzione del colpo di calore (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Tabella 2.

Regime raccomandato per l'aumento della dose e dose di mantenimento nei bambini dai 6 anni di età.

*Per mantenere la dose terapeutica, è necessario controllare il peso corporeo del bambino e, in caso di variazione, rivedere la dose (fino al raggiungimento di un peso corporeo di 55 kg). La posologia è di 6–8 mg/kg/die, fino a una dose massima di 500 mg/die.

La sicurezza ed efficacia di zonisamide nei bambini di età inferiore a 6 anni o nei bambini con peso corporeo inferiore a 20 kg non sono state stabilite. I dati sull'uso di zonisamide nei pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg sono limitati. Pertanto, i bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo inferiore a 20 kg devono essere trattati con cautela.

Non è sempre possibile raggiungere esattamente la dose calcolata mediante la titolazione del medicinale Zoresan**®. In tali casi, si raccomanda di arrotondare la dose calcolata per eccesso o per difetto alla dose disponibile più vicina del medicinale Zoresan®** (25, 50 e 100 mg).

Interruzione del trattamento.

Qualora fosse necessario interrompere la terapia con zonisamide, il medicinale deve essere sospeso gradualmente, riducendo la dose di 2 mg/kg una volta alla settimana (tabella 3).

Tabella 3.

Schema raccomandato per la riduzione della dose di zonisamide nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

*Tutte le dosi giornaliere sono da assumere in un'unica somministrazione.

Pazienti anziani.

È necessario prestare cautela nella prescrizione di zonisamide ai pazienti anziani a causa dell'insufficienza di dati riguardo al suo utilizzo in questa categoria di pazienti. È inoltre necessario considerare il profilo di sicurezza della zonisamide (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con insufficienza renale.

È necessario prestare cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale, poiché i dati sull'uso della zonisamide in questa categoria di pazienti sono limitati. Potrebbe essere necessario un titolazione più lenta della dose di zonisamide. Poiché la zonisamide e i suoi metaboliti vengono eliminati dai reni, il farmaco deve essere interrotto nei pazienti nei quali si sviluppa insufficienza renale acuta o nei quali si osserva un aumento clinicamente significativo e persistente della creatinina sierica.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance renale di singole dosi di zonisamide correla positivamente con la clearance della creatinina. L'AUC plasmatica di zonisamide aumentava del 35% in soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

L'uso di zonisamide nei pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato. Pertanto, l'uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza epatica non è raccomandato. È necessario prestare cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata; potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini a partire dai 6 anni di età e con un peso corporeo superiore a 20 kg.

Sovradosaggio .

Sintomi.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale e intenzionale in adulti e bambini. In alcuni casi il sovradosaggio è stato asintomatico, specialmente in caso di lavanda gastrica immediata e induzione artificiale del vomito.

In altri casi, il sovradosaggio è stato accompagnato dai seguenti sintomi: sonnolenza, nausea, gastrite, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, alterazione della funzionalità renale, ipotensione arteriosa e depressione respiratoria.

Una concentrazione plasmatica molto elevata di zonisamide (100,1 µg/ml) è stata osservata circa 31 ore dopo un sovradosaggio di zonisamide e clonazepam. Nel paziente con sovradosaggio di questi farmaci si è sviluppato coma e depressione respiratoria. Tuttavia, dopo 5 giorni il paziente è tornato cosciente e non ha manifestato complicazioni.

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio di zonisamide. In caso di sovradosaggio accertato o sospettato, praticare lavanda gastrica o induzione artificiale del vomito, insieme alle normali misure di supporto volte a mantenere la pervietà delle vie aeree. È inoltre necessario praticare un trattamento di supporto, compreso il monitoraggio regolare dei parametri vitali e un'accurata sorveglianza dello stato del paziente. Poiché la zonisamide ha un lungo emivita di eliminazione, i sintomi di sovradosaggio possono essere persistenti. Poiché l'emodialisi riduce la concentrazione plasmatica di zonisamide nei pazienti con insufficienza renale, essa può essere considerata come un mezzo per il trattamento del sovradosaggio del farmaco.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, lo zonisamide è stato somministrato a oltre 1200 pazienti, di cui più di 400 hanno ricevuto il farmaco per almeno 1 anno. Inoltre, dal 1989 in Giappone e dal 2000 negli Stati Uniti è stata acquisita una vasta esperienza post-marketing con lo zonisamide.

È importante notare che lo zonisamide è un derivato del benzisossazolo contenente un gruppo sulfonammidico. Le gravi reazioni avverse legate al sistema immunitario, associate all’assunzione di farmaci contenenti il gruppo sulfonammidico, comprendono eruzioni cutanee, reazioni allergiche e gravi disturbi ematologici, inclusa l’anemia aplastica, che in rari casi può portare a esiti fatali (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi controllati di terapia aggiuntiva sono stati sonnolenza, capogiri e anoressia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati in uno studio randomizzato, controllato, di monoterapia con zonisamide in confronto con carbamazepina a rilascio prolungato, nel gruppo di pazienti trattati con zonisamide, sono stati riduzione dei livelli di bicarbonato, perdita di appetito e riduzione del peso corporeo. La frequenza di una significativa riduzione dei livelli sierici di bicarbonato (riduzione a valori inferiori a 17 mEq/l con una diminuzione di almeno 5 mEq/l) è stata del 3,8%. La frequenza di una significativa perdita di peso corporeo pari o superiore al 20% è stata dello 0,7%.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all’uso di zonisamide, osservate negli studi clinici e nel monitoraggio post-marketing. La frequenza è classificata secondo la seguente scala:

Molto comune ≥1/10

Comune da ≥1/100 a <1/10

Non comune da ≥1/1000 a <1/100

Raro da ≥1/10.000 a <1/1000

Molto raro <1/10.000

Non noto Impossibile stimare sulla base dei dati disponibili

Tabella 4.

Reazioni avverse associate allo zonisamide, osservate negli studi clinici di terapia aggiuntiva e nel monitoraggio post-marketing.

Inoltre, sono stati riportati singoli casi di morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia che assumevano zonisamide.

Tabella 5.

Reazioni avverse in uno studio randomizzato controllato di terapia monoterapica, in cui zonisamide è stato confrontato con carbamazepina a rilascio prolungato.

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti speciali

Pazienti di età avanzata

Un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza in 95 pazienti di età avanzata ha mostrato una frequenza relativamente più elevata di edema periferico e prurito rispetto ai pazienti più giovani.

La revisione dei dati post-marketing nei pazienti di età superiore a 65 anni indica una frequenza maggiore, rispetto alla popolazione generale, dei seguenti eventi: sindrome di Stevens-Johnson e sindrome da ipersensibilità da farmaci, morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia.

Pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza della zonisamide nei bambini che hanno partecipato a studi clinici controllati con placebo (di età compresa tra 6 e 17 anni) corrisponde al profilo di sicurezza del medicinale negli adulti. Su 465 pazienti inclusi nel database sulla sicurezza pediatrica (inclusi 67 pazienti che hanno continuato a partecipare alla fase aperta dello studio clinico controllato di estensione), 7 bambini sono deceduti (1,5%; 14,6/1000 paziente-anni): in 2 casi a causa di stato epilettico, di cui uno correlato a una significativa perdita di peso corporeo (10% in 3 mesi) in un paziente con basso peso corporeo, seguita dall’interruzione del trattamento; in 1 caso a causa di trauma cranico/ematoma; e in 4 casi la morte si è verificata in pazienti con deficit neurologico funzionale preesistente di varia origine (2 casi di sepsi associata a polmonite/insufficienza multiorgano, 1 caso di morte improvvisa e inattesa in pazienti con epilessia, e 1 caso di trauma cranico). Nel complesso, nel 70,4% dei pazienti che nel corso dello studio controllato o della fase aperta di estensione dello studio stesso assumevano zonisamide, durante il trattamento è stato osservato almeno una volta un livello di bicarbonati inferiore a 22 mmol/l. Il livello basso di bicarbonati è persistito per un lungo periodo (mediana di 188 giorni).

Un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza ottenuti in 420 bambini (183 di età compresa tra 6 e 11 anni e 237 tra 12 e 16 anni, con una durata media di assunzione del medicinale di circa 12 mesi) ha evidenziato una segnalazione relativamente più frequente di polmonite, disidratazione, riduzione della sudorazione, alterazioni biochimiche della funzionalità epatica, otite media, faringite, sinusite e infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, emorragia nasale e rinite, dolore addominale, vomito, eruzioni cutanee ed eczema, nonché febbre (soprattutto nei soggetti di età inferiore a 12 anni), rispetto ai dati negli adulti. Con frequenza più bassa sono state segnalate amnesia, aumento dei livelli di creatinina, linfoadenopatia e trombocitopenia. La frequenza di riduzione del peso corporeo pari o superiore al 10% è stata del 10,7% (vedere sezione «Informazioni particolari di impiego»). In alcuni casi, la riduzione del peso corporeo è stata associata a un ritardo nel passaggio alla successiva fase di Tanner e alla maturazione ossea.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Kusum Healthcare Pvt Ltd/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

Data dell’ultima revisione.