Zoresan®
Ucrania
Contenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZORESAN® (ZORESAN®)
- Composición:
- Propiedades farmacológicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZORESAN® (ZORESAN®)
Composición:
Principio activo: zonisamida;
1 cápsula dura contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg de zonisamida;
Sustancias auxiliares:
celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal anhidro, aceite de ricino hidrogenado;
Vaina de la cápsula:
para la cápsula dura de 25 mg o 50 mg: gelatina, agua purificada, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio;
para la cápsula dura de 100 mg: gelatina, agua purificada, óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato de sodio.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas:
cápsulas duras de 25 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 4 con tapa opaca de color gris y cuerpo opaco de color blanco, que contiene un polvo de blanco a casi blanco;
cápsulas duras de 50 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 3 con tapa opaca de color gris y cuerpo opaco de color blanco, que contiene un polvo de blanco a casi blanco;
cápsulas duras de 100 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 1 con tapa opaca de color rojo y cuerpo opaco de color blanco, que contiene un polvo de blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Otros agentes antiepilépticos. Zonisamida. Código ATC N03AX15.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La zonisamida es un agente antiepiléptico derivado del bencisoxazol. In vitro inhibe débilmente la anhidrasa carbónica y químicamente no está relacionada con otros medicamentos antiepilépticos.
Mecanismo de acción.
El mecanismo de acción de la zonisamida no está completamente elucidado; probablemente bloquee los canales sensibles al potencial de sodio y calcio, alterando así la excitación neuronal sincronizada, inhibiendo el desarrollo de crisis y previniendo la propagación adicional de la actividad epiléptica. La zonisamida también posee un efecto modulador sobre la inhibición neuronal mediada por el GABA.
Efectos farmacodinámicos.
La actividad anticonvulsivante de la zonisamida se ha evaluado en diversos modelos de epilepsia, principalmente en grupos con crisis inducidas o congénitas, demostrando ser un agente antiepiléptico de amplio espectro. La zonisamida previene las convulsiones provocadas por la descarga eléctrica máxima, limita la propagación de las convulsiones, incluyendo la difusión del foco de excitación desde la corteza cerebral hacia estructuras subcorticales, y también suprime la actividad del foco epileptógeno. A diferencia de la fenitoína y la carbamazepina, la zonisamida tiene un efecto selectivo sobre las crisis cuyo origen se encuentra en la corteza cerebral.
Farmacocinética.
Absorción.
La zonisamida se absorbe casi completamente tras la administración oral; la Cmáx en suero o plasma sanguíneo se alcanza entre 2 y 5 horas tras la ingestión. Se considera que el metabolismo presistémico es insignificante. La biodisponibilidad absoluta se estima aproximadamente en un 100 %. La biodisponibilidad de la zonisamida tras la administración oral no depende de la ingestión de alimentos, aunque ésta puede ralentizar el tiempo hasta alcanzar la Cmáx en plasma o suero.
Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentan casi linealmente tras la administración de dosis únicas (en el rango de dosis de 100–800 mg) y tras la administración repetida (en el rango de dosis de 100–400 mg una vez al día). El incremento de estos parámetros en estado de equilibrio es ligeramente superior al esperado según la dosis administrada, posiblemente debido a la unión saturable de la zonisamida a los eritrocitos. Se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 13 días. Se produce una acumulación algo mayor de lo esperado en comparación con la administración única.
Distribución.
La zonisamida se une a las proteínas del plasma sanguíneo en un 40–50 %. Los estudios in vitro han demostrado que la presencia de otros medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico) no influye sobre el grado de unión de la zonisamida a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución en adultos es de aproximadamente 1,1–1,7 l/kg, lo que indica una distribución significativa de la zonisamida en los tejidos. La relación eritrocitos/plasma es de aproximadamente 15 a concentraciones bajas y de aproximadamente 3 a concentraciones más altas.
Biotransformación.
La zonisamida se metaboliza mediante la participación de la isoenzima CYP3A4. La vía principal de metabolismo es la escisión del anillo bencisoxazol, formando 2-sulfamoil acetofenol (SMAP), así como la N-acetilación. La zonisamida y el SMAP pueden unirse al ácido glucurónico. Los metabolitos no detectados en plasma carecen de actividad anticonvulsivante. No existen datos que indiquen que la zonisamida sea capaz de inducir su propio metabolismo.
Eliminación.
La depuración de la zonisamida observada en estado de equilibrio tras la administración oral es de aproximadamente 0,7 l/hora; el período de semivida terminal es de aproximadamente 60 horas (en ausencia de administración concomitante de inductores de la actividad de la isoenzima CYP3A4). El período de semivida no depende de la dosis ni de la administración repetida. Las fluctuaciones de la concentración de zonisamida en suero o plasma durante el intervalo de dosificación son bajas (<30 %). La vía principal de eliminación de los metabolitos y de la zonisamida sin cambios es la orina. La depuración renal de la zonisamida sin cambios es relativamente baja (aproximadamente 3,5 ml/min); aproximadamente entre el 15 y el 30 % de la dosis administrada se excreta sin cambios.
Linealidad/no linealidad.
La exposición a la zonisamida aumenta con el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio, que se logra aproximadamente a las 8 semanas. En pacientes con mayor peso corporal, las concentraciones en estado de equilibrio de zonisamida en suero son más bajas, aunque estas diferencias son insignificantes. La edad (≥12 años) y el sexo no tienen un impacto claro sobre la concentración de zonisamida en pacientes con epilepsia durante el período de estado de equilibrio. No es necesaria la corrección de la dosis de zonisamida cuando se administra junto con otros medicamentos antiepilépticos, incluyendo inductores de la isoenzima CYP3A4.
Relación entre farmacodinámica y farmacocinética.
La zonisamida reduce la frecuencia media de crisis durante un período de 28 días, y esta reducción es proporcional al logaritmo (relación lineal logarítmica) de la concentración media de zonisamida.
Grupos de pacientes especiales.
Insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal, la depuración renal de dosis únicas de zonisamida correlacionó positivamente con la depuración de creatinina. El AUC de la zonisamida en plasma aumentó en un 35 % en pacientes con depuración de creatinina <20 ml/min.
Pacientes con alteración de la función hepática.
La farmacocinética de la zonisamida en pacientes con alteración de la función hepática no ha sido suficientemente estudiada.
Pacientes de edad avanzada.
No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la zonisamida entre pacientes jóvenes (21–40 años) y pacientes mayores (65–75 años).
Pacientes pediátricos (5–18 años).
Datos limitados indican que la farmacocinética de la zonisamida en niños es similar a la observada en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Zoresan**®** está indicado como:
- monoterapia en pacientes adultos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada;
- terapia adyuvante en adultos y niños a partir de 6 años de edad con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o a las sulfonamidas.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Efecto del zonisamida sobre las enzimas del sistema del citocromo P450
Los estudios in vitro sobre el efecto del zonisamida sobre la oxidación microsomal en hepatocitos humanos mostraron ausencia de efecto significativo (<25 %) del fármaco sobre la actividad de las isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4, incluso a concentraciones plasmáticas que superan en dos veces o más los niveles terapéuticos. Por tanto, no se espera que el zonisamida influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos mediante mecanismos relacionados con el citocromo P450, lo cual ha sido demostrado in vivo para carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol y desipramina.
Potencial efecto del zonisamida sobre otros medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos.
En pacientes con epilepsia, la administración prolongada de zonisamida en dosis terapéuticas no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y valproato de sodio.
Anticonceptivos orales.
En estudios clínicos con voluntarios sanos, la administración de zonisamida en dosis terapéuticas no afectó las concentraciones séricas de etinilestradiol ni de noretisterona, componentes de anticonceptivos orales combinados.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica.
El zonisamida debe administrarse con precaución conjuntamente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la topiramato y acetazolamida, en pacientes adultos, ya que no existen datos suficientes para descartar una posible interacción farmacodinámica entre ellos (ver sección «Precauciones de uso»). No se debe administrar zonisamida a niños simultáneamente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la topiramato y acetazolamida, debido a la insuficiencia de datos para descartar una posible interacción farmacodinámica entre ellos (ver sección «Precauciones de uso»).
Sustratos de la P-gp.
Los resultados de estudios in vitro indican que el zonisamida es un inhibidor débil de la proteína P-gp (MDR1), con una IC50 de 267 µmol/l, por lo que existe una posibilidad teórica de que el zonisamida influya sobre la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de la P-gp. Se recomienda tener precaución al iniciar o finalizar el tratamiento con zonisamida o al modificar su dosis en pacientes que también toman medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ejemplo, digoxina, quinidina).
Potencial interacción de otros medicamentos sobre el efecto del zonisamida.
En estudios clínicos se ha demostrado que la administración concomitante de lamotrigina con zonisamida no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de este último. La administración conjunta de zonisamida con medicamentos que pueden provocar litiasis urinaria favorece el aumento del riesgo de formación de cálculos renales, por lo que debe evitarse su uso simultáneo.
El zonisamida se metaboliza mediante la participación del citocromo CYP3A4 (escisión reductiva), las N-acetiltransferasas y también mediante conjugación con ácido glucurónico. Por lo tanto, las sustancias que inducen o inhiben estas enzimas pueden influir sobre la farmacocinética del zonisamida.
- Inductores enzimáticos. El efecto del zonisamida disminuye cuando se administra simultáneamente con medicamentos que aumentan la actividad del citocromo CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, en pacientes que reciben terapia antiepiléptica. Estos efectos no son clínicamente significativos cuando el zonisamida se añade a un tratamiento ya establecido; sin embargo, cambios clínicamente significativos en la concentración del fármaco son posibles al suspender, modificar el régimen de dosificación o añadir otros medicamentos que inducen CYP3A4. En tales situaciones, puede ser necesario ajustar la dosis del zonisamida. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesario administrarla conjuntamente con zonisamida, se debe controlar cuidadosamente al paciente y ajustar la dosis del zonisamida y de otros fármacos que sean sustratos de CYP3A4, según sea necesario.
- Inhibidores de la enzima CYP3A4. Los datos de estudios clínicos no mostraron un efecto significativo de inhibidores específicos y no específicos de CYP3A4 sobre los parámetros farmacocinéticos del zonisamida. La administración de ketoconazol (400 mg/día) o cimetidina (1200 mg/día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del zonisamida administrado en dosis única a voluntarios sanos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del zonisamida cuando se administra conjuntamente con inhibidores de CYP3A4.
Niños.
No se han realizado estudios de interacción medicamentosa en niños.
Características de uso.
Erupciones de origen desconocido.
Durante el tratamiento con zonisamida se han observado erupciones graves, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson.
Se recomienda suspender el tratamiento con zonisamida si aparecen erupciones cutáneas en los pacientes que no puedan atribuirse a otras causas. Todos los pacientes que desarrollen erupciones durante el tratamiento con zonisamida deben estar bajo estrecha vigilancia, especialmente si se están tomando simultáneamente otros medicamentos antiepilépticos que puedan provocar erupciones.
Convulsiones por retirada del tratamiento.
De acuerdo con la práctica clínica habitual, la suspensión de zonisamida en pacientes con epilepsia debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis con el fin de minimizar el riesgo de aparición de convulsiones. No existen datos suficientes que respalden la retirada de los medicamentos antiepilépticos concomitantes cuando se logra el control de las crisis con zonisamida como terapia adyuvante, con el objetivo de pasar a monoterapia con zonisamida. Por lo tanto, la retirada de los medicamentos antiepilépticos concomitantes debe realizarse con precaución.
Reacciones relacionadas con el grupo sulfonamida.
La zonisamida es un derivado del benzisoxazol que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves del sistema inmunitario relacionadas con medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen erupciones cutáneas, reacciones alérgicas y alteraciones hematológicas graves, incluyendo anemia aplásica, que en casos muy raros puede tener un desenlace fatal.
Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No existe información suficiente para evaluar una posible relación entre estos eventos y la dosis o la duración del tratamiento con zonisamida.
Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.
Se han notificado casos de un síndrome caracterizado por miopía aguda asociada a glaucoma de ángulo cerrado secundario en pacientes adultos y niños que recibían zonisamida. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. El examen oftalmológico puede revelar miopía, disminución de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular) y aumento de la presión intraocular. Este síndrome puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento anterior del cristalino y del iris, causando glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los síntomas pueden aparecer en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El tratamiento incluye la suspensión inmediata de zonisamida según las indicaciones del médico y medidas adecuadas para reducir la presión intraocular. El aumento de la presión intraocular de cualquier etiología, si no se trata, puede tener consecuencias graves, incluyendo pérdida permanente de la visión. Se debe tener precaución al tratar con zonisamida a pacientes con antecedentes de enfermedades oculares.
Pensamientos y comportamientos suicidas.
Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibían medicamentos antiepilépticos para diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados y controlados con placebo también mostró un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un riesgo aumentado con el uso de zonisamida. Por lo tanto, es necesario vigilar a los pacientes en busca de aparición de pensamientos o comportamientos suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se recomienda a los pacientes (y a quienes los cuidan) que consulten al médico si aparecen pensamientos o comportamientos suicidas.
Nefrolitiasis.
En algunos pacientes, especialmente en aquellos predispuestos a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales y de aparición de signos y síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Entre los factores de riesgo de nefrolitiasis se incluyen antecedentes de cálculos renales, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo es un indicador fiable para predecir la formación de cálculos renales durante el tratamiento con zonisamida. Además, los pacientes que toman otros medicamentos asociados con nefrolitiasis también pueden tener un riesgo aumentado.
Aumentar la ingesta de líquidos y promover la diuresis puede ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo.
Acidosis metabólica.
Se ha asociado la terapia con zonisamida con acidosis metabólica hipercloremica sin brecha aniónica (es decir, disminución de los niveles de bicarbonato por debajo del rango de referencia sin alcalosis crónica). El desarrollo de acidosis metabólica se debe a la pérdida de bicarbonato por los riñones como consecuencia del efecto inhibitorio de la zonisamida sobre la anhidrasa carbónica. Este desequilibrio electrolítico se ha observado en estudios clínicos controlados con placebo y en el período poscomercialización. Por lo general, la acidosis metabólica inducida por zonisamida aparece en las primeras etapas del tratamiento, aunque puede ocurrir en cualquier momento. La disminución de los niveles de bicarbonato suele ser leve (el valor medio es de aproximadamente 3,5 mEq/l con una dosis diaria de 300 mg en adultos); en casos raros, los pacientes pueden presentar una disminución más significativa. Las condiciones o tratamientos que predisponen al desarrollo de acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado epiléptico, diarrea, intervenciones quirúrgicas, dieta cetogénica o medicamentos) pueden agravar el efecto supresor de zonisamida sobre los niveles de bicarbonato.
El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida es mayor en pacientes jóvenes y esta condición puede tener un curso más grave. Es necesario realizar una evaluación y monitorización adecuadas de los niveles de bicarbonato en suero en pacientes que reciben zonisamida y que tienen enfermedades que pueden aumentar el riesgo de acidosis; en pacientes con riesgo aumentado de efectos adversos derivados de la acidosis metabólica y en pacientes con síntomas que sugieran acidosis metabólica. Si la acidosis metabólica desarrollada persiste, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender completamente el tratamiento con zonisamida (mediante reducción gradual de la dosis), ya que podría desarrollarse osteopenia.
Si se decide continuar el tratamiento con zonisamida a pesar de una acidosis persistente, se debe considerar la corrección del equilibrio ácido-base.
La acidosis metabólica durante el tratamiento con zonisamida puede provocar hiperamonemia (con o sin encefalopatía). El riesgo de hiperamonemia puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que pueden provocar hiperamonemia (por ejemplo, valproato) o en personas con alteraciones del metabolismo de la urea o con disminución de la actividad mitocondrial en los hepatocitos. A los pacientes que desarrollen letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante el tratamiento con zonisamida se les recomienda considerar el riesgo de encefalopatía hiperamoniémica y evaluar los niveles de amoníaco en sangre.
La zonisamida debe usarse con precaución en adultos que reciben simultáneamente tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida, ya que no hay datos suficientes para excluir una interacción farmacodinámica.
Golpe de calor.
Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal, principalmente en niños. Se debe tener precaución al prescribir zonisamida a adultos que toman simultáneamente medicamentos que favorecen el sobrecalentamiento corporal, incluyendo inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica.
Pancreatitis.
A los pacientes que desarrollen signos clínicos de pancreatitis durante el tratamiento con zonisamida se les recomienda monitorizar los niveles de lipasa y amilasa pancreáticas. En caso de pancreatitis confirmada y en ausencia de otras causas evidentes, se recomienda suspender zonisamida y administrar el tratamiento adecuado.
Rabdomiólisis.
A los pacientes que toman zonisamida y que desarrollen dolor muscular intenso y/o debilidad, con o sin fiebre, se les recomienda evaluar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatinfosfocinasa y aldolasa. Si estos están elevados y en ausencia de otras causas evidentes, como traumatismo o crisis epiléptica grave, se recomienda suspender zonisamida y administrar el tratamiento adecuado.
Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con zonisamida y durante 1 mes después de su suspensión (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). No se debe administrar zonisamida a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, excepto en casos de extrema necesidad y solo si el beneficio potencial se considera justificado frente a los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con zonisamida deben consultar a un especialista. Deben estar completamente informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de zonisamida y comprender el posible impacto del tratamiento sobre el feto antes de iniciar el tratamiento. Además, antes de iniciar el tratamiento con zonisamida, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de realizarse una prueba de embarazo. Si se planea un embarazo, antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción, la mujer debe consultar al médico para revisar el tratamiento con zonisamida, incluyendo la posibilidad de utilizar otros esquemas terapéuticos. Si una mujer que recibe tratamiento con zonisamida queda embarazada o cree que podría estar embarazada, debe consultar inmediatamente al médico.
Los médicos que prescriben zonisamida deben asegurarse de que las pacientes estén completamente informadas sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces. También deben asegurarse de que los anticonceptivos orales o las dosis de sus componentes sean adecuados según la evaluación individual de la situación clínica de la paciente.
Peso corporal.
El tratamiento con zonisamida puede provocar pérdida de peso. Durante el tratamiento, en pacientes con bajo peso corporal o con pérdida de peso durante el tratamiento con zonisamida, es necesario el uso de suplementos nutricionales y una alimentación reforzada. En caso de pérdida de peso significativa, se debe considerar la posibilidad de suspender zonisamida. La pérdida de peso en niños puede ser más pronunciada.
Niños.
Las medidas de seguridad mencionadas anteriormente también se aplican a los niños.
A continuación se indican precauciones específicas en pacientes pediátricos que requieren especial atención.
Golpe de calor y deshidratación.
Prevención del sobrecalentamiento y deshidratación en niños.
La zonisamida puede provocar disminución de la sudoración y sobrecalentamiento en niños, lo que, si no se trata adecuadamente, puede provocar daño cerebral y desenlace fatal. Los niños pertenecen a un grupo de alto riesgo, especialmente en condiciones de clima caluroso.
Si un niño toma zonisamida, se deben seguir las siguientes recomendaciones:
- Evitar el sobrecalentamiento, especialmente en clima caluroso.
- Evitar el esfuerzo físico intenso, especialmente en clima caluroso.
- Aumentar el consumo de agua fría.
- No utilizar medicamentos como inhibidores de la anhidrasa carbónica (como topiramato y acetazolamida) ni medicamentos anticolinérgicos (como clomipramina, hidroxizina, difenhidramina, haloperidol, imipramina y oxibutinina).
Si aparece alguno de los siguientes síntomas en un niño, se debe buscar atención médica de emergencia inmediatamente y tomar medidas de primeros auxilios urgentes.
Síntomas:
- Piel caliente al tacto,
- Sudoración escasa o ausente,
- Confusión,
- Espasmos musculares,
- Taquicardia y/o taquipnea.
Medidas de primeros auxilios urgentes:
- Colocar al niño en un lugar fresco y sombreado.
- Humedecer la piel del niño con agua para enfriarla.
- Darle agua fría para beber.
Se han notificado principalmente en niños casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal. En algunos casos se diagnosticó golpe de calor que requirió hospitalización. En varios casos se notificó golpe de calor que requirió hospitalización y que condujo a desenlace fatal. La mayoría de los casos ocurrieron en clima cálido. Los pacientes y quienes los cuidan deben ser advertidos sobre la posible gravedad del golpe de calor, las situaciones en que puede ocurrir y las medidas que deben tomarse si aparecen signos o síntomas. Los pacientes o quienes los cuidan deben ser advertidos sobre la necesidad de ingerir suficiente líquido, evitar temperaturas excesivamente altas y esfuerzos físicos intensos. Los médicos deben informar a los niños y a sus padres/tutores sobre las recomendaciones para prevenir el golpe de calor y el sobrecalentamiento en niños, indicadas en el prospecto. Si aparecen signos o síntomas de deshidratación, oligohidrosis o aumento de la temperatura corporal, se debe considerar la suspensión de zonisamida.
No se debe administrar zonisamida a niños que reciben simultáneamente otros medicamentos que provocan alteraciones en la termorregulación, como inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos anticolinérgicos.
Peso corporal.
El deterioro del estado general y la interrupción del tratamiento con medicamentos antiepilépticos se han relacionado con pérdida de peso y han conducido a desenlace fatal. No se recomienda el uso de zonisamida en niños con bajo peso corporal o en niños con apetito deficiente. La pérdida de peso se observa con frecuencia similar en niños de diferentes grupos de edad. Debido a la posible gravedad de las consecuencias de la pérdida de peso en niños, es necesario controlar el peso durante el tratamiento.
Si se observa retraso en el aumento de peso en un niño, según su curva de crecimiento, se recomienda el uso de suplementos nutricionales o aumentar la cantidad de alimentos en su dieta. De lo contrario, se debe interrumpir el tratamiento con zonisamida.
Los datos sobre el uso de zonisamida en pacientes con peso inferior a 20 kg son limitados. Por ello, debe tenerse precaución al tratar a niños a partir de los 6 años con peso inferior a 20 kg. El impacto a largo plazo del bajo peso sobre el crecimiento y desarrollo del niño es desconocido.
Acidosis metabólica.
El riesgo de acidosis metabólica inducida por el tratamiento con zonisamida es mayor en niños. Además, clínicamente la acidosis metabólica en este grupo de edad es más grave. En estos pacientes es necesario realizar un seguimiento y control adecuados de los niveles de bicarbonato en suero. El impacto a largo plazo de niveles bajos de bicarbonato sobre el crecimiento y desarrollo es desconocido.
No se debe administrar zonisamida a niños que reciben simultáneamente otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida.
Nefrolitiasis.
La formación de cálculos renales (nefrolitiasis) se ha observado en pacientes pediátricos. En algunos pacientes, especialmente en aquellos predispuestos a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales y de aparición de signos y síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Entre los factores de riesgo de nefrolitiasis se incluyen antecedentes de cálculos renales, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo es un indicador fiable para predecir la formación de cálculos renales durante el tratamiento con zonisamida.
Aumentar la ingesta de líquidos y promover la diuresis puede ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo. A criterio del médico, se puede realizar una ecografía renal. Si se detectan cálculos renales, se debe suspender zonisamida.
Alteraciones de la función hepática.
Durante el tratamiento con zonisamida en pacientes pediátricos se ha observado un aumento de algunos parámetros de función hepática, como alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GGT) y bilirrubina. En caso de sospecha de eventos adversos hepáticos, se debe evaluar la función hepática y tomar una decisión sobre la suspensión de zonisamida.
Funciones cognitivas.
Las alteraciones de las funciones cognitivas en pacientes con epilepsia se asocian con la enfermedad subyacente y/o con el uso de medicamentos antiepilépticos. En un estudio controlado con placebo que utilizó zonisamida en niños y adolescentes, la proporción de pacientes con alteraciones cognitivas fue cuantitativamente mayor en el grupo de zonisamida en comparación con el grupo placebo.
Excipientes.
El medicamento Zoresan**®** contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con zonisamida y durante 1 mes después de su suspensión (véase la sección «Características de uso»).
No se debe administrar zonisamida a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, excepto en casos de extrema necesidad y solo si el beneficio potencial se considera justificado frente a los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con zonisamida deben consultar a un especialista. Deben estar completamente informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de zonisamida y comprender el posible impacto del tratamiento sobre el feto antes de iniciar el tratamiento. Además, antes de iniciar el tratamiento con zonisamida, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de realizarse una prueba de embarazo. Si se planea un embarazo, antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción, la mujer debe consultar al médico para revisar el tratamiento con zonisamida, incluyendo la posibilidad de utilizar otros esquemas terapéuticos.
Como en el caso de otros medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la suspensión brusca de zonisamida en mujeres embarazadas debido al riesgo de crisis epiléptica, que puede tener consecuencias graves tanto para la madre como para el feto. El riesgo de malformaciones congénitas en niños cuyas madres toman medicamentos antiepilépticos aumenta de 2 a 3 veces. Las malformaciones más frecuentes incluyen fisura del labio, anomalías cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia combinada con medicamentos anticonvulsivos se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia.
Embarazo.
Existen datos limitados sobre el uso de zonisamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.
Se han notificado un aumento en la proporción de recién nacidos con bajo peso, nacidos prematuramente o con bajo peso para la edad gestacional. Datos de registros de embarazadas mostraron que el uso de zonisamida provocó un aumento aproximado del 5% al 8% en la proporción de niños con bajo peso al nacer, del 8% al 10% en nacimientos prematuros y del 7% al 12% en recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional (en comparación con mujeres que recibieron monoterapia con lamotrigina).
No se debe usar zonisamida durante el embarazo, excepto en casos en que el beneficio potencial, según el criterio del médico, supere el riesgo potencial para el feto. Si se prescribe zonisamida a mujeres embarazadas, deben estar completamente informadas sobre el daño potencial de este tratamiento para el feto y deben recibir la dosis mínima eficaz con un seguimiento clínico riguroso.
Período de lactancia.
La zonisamida pasa a la leche materna en concentraciones similares a las de su plasma sanguíneo. Durante la lactancia, el medicamento solo puede usarse si, según el criterio del médico, el beneficio del tratamiento para la madre supera el riesgo potencial de interrumpir la lactancia para el niño. Durante el tratamiento con el medicamento, se debe suspender la lactancia. Debido al largo periodo de semivida de eliminación de zonisamida, la lactancia puede reanudarse no antes de 1 mes tras la suspensión del medicamento.
Fertilidad.
No existen datos clínicos disponibles sobre el efecto de zonisamida sobre la fertilidad humana. Estudios en animales demostraron alteraciones en los parámetros de fertilidad.
Capacidad para conducir y usar máquinas.
No se han realizado estudios sobre el efecto de zonisamida sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o dificultades de concentración, especialmente al inicio del tratamiento o tras un aumento de dosis, se debe abstener de actividades que requieran una concentración elevada, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Zoresan® se debe administrar por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos.
Adultos.
Aumento de la dosis y dosis de mantenimiento.
La zonisamida puede administrarse como monoterapia o como terapia adyuvante. La dosis del medicamento debe titularse según la respuesta clínica. El régimen recomendado de titulación de la dosis y las dosis de mantenimiento se indican en la tabla 1. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que no toman medicamentos que inducen la isoforma CYP3A4, puede obtenerse una respuesta clínica con dosis más bajas.
Tabla 1.
Régimen recomendado de aumento de la dosis y dosis de mantenimiento en adultos
| Régimen de tratamiento |
Fase de titulación de la dosis |
Dosis de mantenimiento |
||
| 1–2 semanas |
3–4 semanas |
5–6 semanas |
||
| Monoterapia Adultos con epilepsia recién diagnosticada |
100 mg/día (1 vez al día) |
200 mg/día (1 vez al día) |
300 mg/día (1 vez al día) |
300 mg/día (1 vez al día) Si se requieren dosis más altas: aumentar en 100 mg con intervalos de dos semanas hasta la dosis máxima recomendada de 500 mg/día |
| Terapia adyuvante
|
1.ª semana |
2.ª semana |
3–5.ª semana |
|
| 50 mg/día (en 2 tomas) |
100 mg/día (en 2 tomas) |
Aumento de 100 mg con intervalos semanales |
300–500 mg/día (en 1 o 2 tomas). |
|
| Terapia adyuvante
|
1–2.ª semana |
3–4.ª semana |
5–10.ª semana |
|
| 50 mg/día (en 2 tomas) |
100 mg/día (en 2 tomas) |
Aumento de 100 mg con intervalos de dos semanas |
300–500 mg/día (en 1 o 2 tomas). Algunos pacientes pueden responder a dosis más bajas. |
|
Supresión del medicamento.
En caso de necesidad de interrumpir el tratamiento con zonisamida, el medicamento debe retirarse de forma gradual. Se recomienda reducir la dosis en 100 mg cada semana, ajustando simultáneamente las dosis de otros medicamentos antiepilépticos (si es necesario).
Niños (a partir de 6 años).
Aumento de la dosis y dosis de mantenimiento.
En niños a partir de 6 años, la zonisamida debe añadirse al tratamiento previamente establecido. La dosis del medicamento debe titularse según la respuesta clínica. El régimen recomendado de titulación y las dosis de mantenimiento se indican en la tabla 2. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que no toman medicamentos que inducen la isoforma CYP3A4, puede obtenerse una respuesta clínica con dosis más bajas.
Debe advertirse a los niños, a sus padres o a las personas encargadas de su cuidado sobre las instrucciones especiales para la prevención del golpe de calor (ver sección «Instrucciones de uso»).
Tabla 2.
Régimen recomendado de aumento de la dosis y dosis de mantenimiento en niños a partir de 6 años.
| Régimen de tratamiento |
Fase de titulación de la dosis |
Dosis de mantenimiento |
||
| Terapia adyuvante
|
1.ª semana |
2.ª a 8.ª semana |
Pacientes con peso corporal entre 20 y 55 kg* |
Pacientes con peso corporal > 55 kg |
| 1 mg/kg/día (1 vez al día) |
Aumento de 1 mg/kg con intervalos semanales |
6–8 mg/kg/día (1 vez al día) |
300–500 mg/día (1 vez al día) |
|
| Terapia adyuvante
|
1.ª y 2.ª semana |
≥ 3.ª semana |
Pacientes con peso corporal entre 20 y 55 kg* |
Pacientes con peso corporal > 55 kg |
| 1 mg/kg/día (1 vez al día) |
Aumento de 1 mg/kg con intervalos de dos semanas |
6–8 mg/kg/día (1 vez al día) |
300–500 mg/día (1 vez al día) |
|
*Para mantener la dosis terapéutica, se debe controlar el peso corporal del niño y, en caso de variación, revisar la dosis (hasta alcanzar un peso corporal de 55 kg). La pauta posológica es de 6–8 mg/kg/día, hasta una dosis máxima de 500 mg/día.
La seguridad y eficacia de zonisamida en niños menores de 6 años o con peso inferior a 20 kg no han sido establecidas. Existen datos limitados sobre el uso de zonisamida en pacientes con peso inferior a 20 kg. Por tanto, los niños a partir de 6 años con peso inferior a 20 kg deben tratarse con precaución.
No siempre es posible alcanzar con precisión la dosis calculada mediante la disponibilidad de presentaciones de Zoresan**®. En tales casos, se recomienda redondear la dosis calculada hacia arriba o hacia abajo a la dosis más cercana disponible de Zoresan®** (25, 50 y 100 mg).
*Suspensión del medicamento.*
Si es necesario interrumpir el tratamiento con zonisamida, el medicamento debe suspenderse progresivamente, reduciendo la dosis en 2 mg/kg por semana (tabla 3).
Tabla 3.
Esquema recomendado para la reducción de la dosis de zonisamida en niños a partir de 6 años.
| Masa corporal |
Reducción de la dosis con intervalos semanales: |
| 20–28 kg |
De 25 a 50 mg/día* |
| 29–41 kg |
De 50 a 75 mg/día* |
| 42–55 kg |
100 mg/día* |
| > 55 kg |
100 mg/día* |
*Todas las dosis son para la dosis única diaria.
Pacientes de edad avanzada.
Debe tenerse precaución al administrar zonisamida a pacientes de edad avanzada debido a la insuficiencia de datos sobre su uso en este grupo de pacientes. También debe considerarse el perfil de seguridad de la zonisamida (ver sección «Reacciones adversas»).
Pacientes con insuficiencia renal.
Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, ya que los datos sobre el uso de zonisamida en este grupo de pacientes son limitados. Puede ser necesaria una titulación más lenta de la dosis de zonisamida. Dado que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por los riñones, el medicamento debe suspenderse en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o presenten un aumento clínicamente significativo y sostenido de la creatinina sérica.
En pacientes con insuficiencia renal, la depuración renal de dosis únicas de zonisamida se correlaciona positivamente con la depuración de creatinina. El AUC plasmático de zonisamida aumentó un 35 % en personas con depuración de creatinina < 20 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática.
No se ha estudiado el uso de zonisamida en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, y puede ser necesaria una titulación más lenta de la dosis.
Niños.
El medicamento debe administrarse a niños a partir de 6 años de edad y con un peso corporal superior a 20 kg.
Sobredosis.
Síntomas.
Se han notificado casos de sobredosis accidental e intencional en adultos y niños. En algunos casos, la sobredosis fue asintomática, especialmente cuando se realizó lavado gástrico inmediato y provocación artificial del vómito.
En otros casos, la sobredosis se asoció con los siguientes síntomas: somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclonías, coma, bradicardia, alteración de la función renal, hipotensión arterial y depresión respiratoria.
Se ha observado una concentración plasmática muy elevada de zonisamida (100,1 mcg/ml) aproximadamente 31 horas después de una sobredosis de zonisamida y clonazepam. En este paciente, la sobredosis provocó coma y depresión respiratoria. Sin embargo, tras 5 días recuperó la conciencia y no presentó complicaciones.
Tratamiento.
No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de zonisamida. En caso de sobredosis confirmada o sospechada, deben aplicarse lavado gástrico o provocación artificial del vómito, junto con las medidas habituales dirigidas a mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. Asimismo, debe administrarse un tratamiento de soporte que incluya monitoreo regular de las funciones vitales y una observación cuidadosa del estado del paciente. Debido a que la zonisamida tiene un período de semivida prolongado, los síntomas de sobredosis pueden ser persistentes. Dado que la hemodiálisis reduce la concentración plasmática de zonisamida en pacientes con insuficiencia renal, puede considerarse como un medio terapéutico para tratar la sobredosis del medicamento.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
Durante los estudios clínicos, se administró zonisamida a más de 1200 pacientes, de los cuales más de 400 recibieron el medicamento durante al menos 1 año. Además, desde 1989 en Japón y desde 2000 en los Estados Unidos se ha acumulado una amplia experiencia poscomercialización con zonisamida.
Cabe señalar que la zonisamida es un derivado del benzisoxazol que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves del sistema inmunitario asociadas al uso de medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen erupciones cutáneas, reacciones alérgicas y trastornos hematológicos severos, incluida anemia aplásica, que en casos muy raros puede provocar un resultado fatal (ver sección «Precauciones de uso»).
Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios controlados de terapia combinada fueron somnolencia, vértigo y anorexia. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en un estudio controlado aleatorizado de monoterapia con zonisamida en comparación con carbamazepina de liberación prolongada, en el grupo de pacientes que recibieron zonisamida, fueron disminución de los niveles de bicarbonato, pérdida de apetito y pérdida de peso. La frecuencia de una disminución significativa de los niveles séricos de bicarbonato (disminución por debajo de 17 mEq/L y una reducción de más de 5 mEq/L) fue del 3,8 %. La frecuencia de una pérdida significativa de peso corporal del 20 % o más fue del 0,7 %.
A continuación se presentan las reacciones adversas asociadas al uso de zonisamida, obtenidas a partir de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización. La frecuencia se clasifica según el siguiente esquema:
Muy frecuente ≥1/10
Frecuente de ≥1/100 a <1/10
Poco frecuente de ≥1/1000 a <1/100
Rara de ≥1/10000 a <1/1000
Muy rara <1/10000
Desconocida No puede estimarse a partir de los datos disponibles
Tabla 4.
Reacciones adversas asociadas con zonisamida, obtenidas durante estudios clínicos de terapia combinada y vigilancia poscomercialización.
| Sistema-órgano Clase |
Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
Muy raro |
| Infecciones e infestaciones |
Neumonía, infecciones del tracto urinario |
|||
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Equimosis |
Agranulocitosis, anemia aplásica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, pancitopenia, trombocitopenia |
||
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Hipersensibilidad |
Síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos, síndrome DRESS (erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos) |
||
| Alteraciones del metabolismo |
Anorexia |
Hipokalemia |
Acidosis metabólica, acidosis tubular renal |
|
| Alteraciones del estado psíquico |
Agitación, irritabilidad, confusión, depresión |
Inestabilidad emocional, ansiedad, insomnio, trastornos psicóticos |
Ira, agresividad, pensamientos y tentativas suicidas |
Alucinaciones |
| Alteraciones del sistema nervioso |
Ataxia, vértigo, alteración de la memoria, somnolencia |
Bradifrenia, alteración de la atención, nistagmo, parestesia, trastorno del habla, temblor |
Convulsiones |
Amnesia, coma, crisis epilépticas mayores, síndrome miasténico, síndrome neuroléptico maligno, estado epiléptico |
| Alteraciones del órgano de la visión |
Diplopía |
Glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular, miopía, visión borrosa, disminución de la agudeza visual |
||
| Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Disnea, neumonía por aspiración, alteración de la respiración, neumonitis relacionada con hipersensibilidad |
|||
| Alteraciones del tubo digestivo |
Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas |
Vómitos |
Pancreatitis |
|
| Alteraciones del hígado y de las vías biliares |
Colecistitis, litiasis biliar |
Lesión hepatocelular |
||
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea, prurito, alopecia |
Anhidrosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica |
||
| Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
Rabdomiólisis |
|||
| Alteraciones del sistema urinario |
Nefrolitiasis |
Urolitiasis |
Hidronefrosis, insuficiencia renal, alteración de la composición de la orina |
|
| Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Astenia, síndrome tipo gripe, fiebre, edema periférico |
|||
| Pruebas de laboratorio |
Disminución del nivel de bicarbonatos |
Disminución del peso corporal |
Aumento de la creatinfosfocinasa, aumento de la creatinina, aumento de la urea, alteraciones de los parámetros bioquímicos de función hepática |
|
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones derivadas de procedimientos diagnósticos |
Golpe de calor |
Además, se han notificado casos aislados de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia que recibían zonisamida.
Tabla 5.
Reacciones adversas en el estudio controlado aleatorizado de monoterapia, en el que se comparó zonisamida con carbamazepina de liberación prolongada.
| Clase de órganos del sistema |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
No frecuentes |
| Infecciones e invasiones |
Infecciones del tracto urinario, neumonía |
||
| Sangre y sistema linfático |
Leucopenia, trombocitopenia |
||
| Alteraciones del metabolismo y nutrición |
Pérdida de apetito |
Hipocaliemia |
|
| Alteraciones psiquiátricas |
Excitación, depresión, insomnio, cambios de humor, ansiedad |
Confusión mental, psicosis aguda, agresividad, ideas suicidas, alucinaciones |
|
| Alteraciones del sistema nervioso |
Ataxia, mareo, trastorno de la memoria, somnolencia, bradifrenia, alteración de la atención, parestesia |
Nistagmo, trastorno del habla, temblor, convulsiones |
|
| Alteraciones oculares |
Diplopía |
||
| Alteraciones del aparato respiratorio, tórax y mediastino |
Alteración de la respiración |
||
| Alteraciones gastrointestinales |
Estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos |
Dolor abdominal |
|
| Alteraciones hepáticas y biliares |
Colecistitis aguda |
||
| Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos |
Erupción cutánea |
Prurito, equimosis |
|
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Cansancio, fiebre, irritabilidad |
||
| Datos de laboratorio e instrumentales |
Disminución de los niveles de bicarbonato |
Disminución del peso corporal, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa |
Alteración en la composición de la orina |
Información adicional sobre grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
Un análisis agregado de los datos de seguridad en 95 pacientes de edad avanzada mostró una frecuencia relativamente mayor de edema periférico y prurito en comparación con pacientes más jóvenes.
La revisión de datos poscomercialización en pacientes mayores de 65 años indica una mayor frecuencia, en comparación con la población general, de los siguientes eventos: síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos, muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia.
Pacientes pediátricos
El perfil de seguridad de la zonisamida en niños que participaron en estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 17 años de edad) es comparable al perfil de seguridad del medicamento en adultos. De los 465 pacientes incluidos en la base de datos de seguridad pediátrica (incluyendo 67 pacientes que continuaron en la fase abierta del estudio clínico controlado de extensión), 7 niños fallecieron (1,5 %; 14,6 por 1000 pacientes-año): en 2 casos debido a estado epiléptico, uno de los cuales estuvo asociado con una pérdida significativa de peso corporal (10 % en 3 meses) en un paciente con bajo peso corporal, seguido de la interrupción del tratamiento; en 1 caso debido a traumatismo craneoencefálico/hematoma; y en 4 casos, la muerte ocurrió en pacientes con déficit neurológico funcional previo de diversa etiología (2 casos de sepsis asociada con neumonía/insuficiencia multiorgánica, 1 caso de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia y 1 caso de traumatismo craneoencefálico). En general, en el 70,4 % de los pacientes que recibieron zonisamida en el estudio controlado o en la fase abierta de continuación de este estudio, se observó al menos una vez durante el tratamiento un nivel de bicarbonatos inferior a 22 mmol/l. El bajo nivel de bicarbonatos persistió durante un período prolongado (mediana de 188 días).
En un análisis agregado de los datos de seguridad obtenidos en 420 niños (183 de 6 a 11 años y 237 de 12 a 16 años, con una duración media del tratamiento de aproximadamente 12 meses), se observó una mayor frecuencia de notificaciones de neumonía, deshidratación, hipohidrosis, alteraciones bioquímicas en los parámetros de función hepática, otitis media, faringitis, sinusitis e infecciones de las vías respiratorias superiores, tos, epistaxis y rinitis, dolor abdominal, vómitos, erupciones cutáneas y eccema, así como fiebre (especialmente en menores de 12 años), en comparación con los datos en adultos. Se notificaron con menor frecuencia amnesia, aumento de los niveles de creatinina, linfadenopatía y trombocitopenia. La frecuencia de pérdida de peso corporal igual o superior al 10 % fue del 10,7 % (véase la sección «Instrucciones especiales»). En algunos casos, la pérdida de peso corporal se asoció con retraso en la transición a la siguiente etapa de Tanner y maduración ósea.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase.
10 cápsulas por blíster; 3 o 6 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
S.L. «GLEDFARM LTD».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskoho Hryhoriya, 54.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
ZORESAN®
(ZORESAN®)
Composición:
Principio activo: zonisamida;
1 cápsula dura contiene zonisamida 25 mg o 50 mg o 100 mg;
Sustancias auxiliares:
celulosa microcristalina, laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, aceite de ricino hidrogenado;
Vaina de la cápsula:
para cápsula dura de 25 mg o 50 mg: gelatina, agua purificada, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato sódico;
para cápsula dura de 100 mg: gelatina, agua purificada, óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato sódico.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Características físico-químicas principales:
cápsulas duras de 25 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño № 4 con tapa opaca de color gris y cuerpo opaco de color blanco, que contiene polvo de color blanco a casi blanco;
cápsulas duras de 50 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño № 3 con tapa opaca de color gris y cuerpo opaco de color blanco, que contiene polvo de color blanco a casi blanco;
cápsulas duras de 100 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño № 1 con tapa opaca de color rojo y cuerpo opaco de color blanco, que contiene polvo de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Otros medicamentos antiepilépticos. Zonisamida. Código ATC N03AX15.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinamia.
La zonisamida es un agente antiepiléptico derivado del benzisoxazol. In vitro inhibe débilmente la anhidrasa carbónica y químicamente no está relacionada con otros medicamentos antiepilépticos.
Mecanismo de acción.
El mecanismo de acción de la zonisamida no se conoce completamente. Probablemente bloquea los canales de sodio y calcio sensibles al potencial, interrumpiendo así la excitación neuronal sincronizada, inhibiendo el desarrollo de crisis y previniendo la propagación adicional de la actividad epiléptica. La zonisamida también posee un efecto modulador sobre la inhibición neuronal mediada por GABA.
Efectos farmacodinámicos.
La actividad anticonvulsivante de la zonisamida se ha evaluado en diversos modelos de epilepsia, principalmente en grupos con crisis inducidas o congénitas, demostrando ser un agente antiepiléptico de amplio espectro. La zonisamida previene las convulsiones inducidas por descarga eléctrica máxima, limita la propagación de las convulsiones, incluyendo la propagación del foco de excitación desde la corteza cerebral hacia estructuras subcorticales, y también suprime la actividad del foco epiléptico. A diferencia de la fenitoína y la carbamazepina, la zonisamida tiene un efecto selectivo sobre las crisis cuyo foco surge en la corteza cerebral.
Farmacocinética.
Absorción.
La zonisamida se absorbe casi completamente tras la administración oral; la Cmáx en suero o plasma sanguíneo se alcanza entre 2 y 5 horas tras la ingestión. Se considera que el metabolismo presistémico es insignificante. La biodisponibilidad absoluta se estima aproximadamente en un 100 %. La biodisponibilidad de la zonisamida tras la administración oral no depende de la ingestión de alimentos, aunque esta puede retrasar el tiempo para alcanzar la Cmáx en plasma o suero.
Los valores de AUC y Cmáx de la zonisamida aumentaron casi linealmente tras la administración de dosis únicas (en el rango de dosis de 100–800 mg) y tras la administración repetida (en el rango de dosis de 100–400 mg una vez al día). El incremento de estos valores en estado de equilibrio es ligeramente superior al previsto según la dosis administrada, posiblemente debido a la unión saturable de la zonisamida a los eritrocitos. Se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 13 días. Se observa una acumulación ligeramente mayor de lo esperado en comparación con la administración única.
Reparto.
La zonisamida se une a las proteínas plasmáticas en un 40–50 %. Los estudios in vitro han demostrado que la presencia de diversos medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato sódico) no influye en el grado de unión de la zonisamida a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución en adultos es de aproximadamente 1,1–1,7 l/kg, lo que indica una distribución significativa de la zonisamida en los tejidos. La relación eritrocitos/plasma es de aproximadamente 15 a concentraciones bajas y de aproximadamente 3 a concentraciones más altas.
Biotransformación.
La zonisamida se metaboliza mediante la participación de la isoenzima CYP3A4. La vía principal de metabolismo es la escisión del anillo benzisoxazol, formando 2-sulfamoil acetilfenol (SMAP), así como la N-acetilación. La zonisamida y el SMAP pueden conjugarse con ácido glucurónico. Los metabolitos, que no se detectan en plasma, carecen de actividad anticonvulsivante. No existen datos que indiquen que la zonisamida sea capaz de inducir su propio metabolismo.
Eliminación.
El aclaramiento de la zonisamida observado en estado de equilibrio tras la administración oral es de aproximadamente 0,7 l/h, y el período de semieliminación terminal es de aproximadamente 60 horas (en ausencia de administración concomitante de inductores de la actividad de la isoenzima CYP3A4). El período de semieliminación no depende de la dosis ni de la administración repetida. Las fluctuaciones de la concentración de zonisamida en suero o plasma durante el intervalo de dosificación son bajas (<30 %). La vía principal de eliminación de los metabolitos y de la zonisamida sin cambios es la orina. El aclaramiento renal de la zonisamida sin cambios es relativamente bajo (aproximadamente 3,5 ml/min); alrededor del 15–30 % de la dosis administrada se excreta sin cambios.
Linealidad/no linealidad.
La exposición a la zonisamida aumenta con el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio, que se logra aproximadamente a las 8 semanas. En pacientes con mayor masa corporal, las concentraciones en estado de equilibrio de zonisamida en suero son más bajas, aunque estas diferencias son insignificantes. La edad (≥ 12 años) y el sexo no tienen un efecto claro sobre la concentración de zonisamida en pacientes con epilepsia durante el período de estado de equilibrio. No es necesaria la corrección de la dosis de zonisamida cuando se administra junto con otros medicamentos antiepilépticos, incluidos los inductores de la isoenzima CYP3A4.
Relación entre farmacodinamia y farmacocinética.
La zonisamida reduce la frecuencia media de crisis durante un período de 28 días, y esta reducción es proporcional a la concentración media de zonisamida (relación log-lineal).
Grupos de pacientes especiales.
Insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida mostró una correlación positiva con el aclaramiento de creatinina. El AUC de la zonisamida en plasma aumentó un 35 % en pacientes con aclaramiento de creatinina <20 ml/min.
Pacientes con alteración de la función hepática.
La farmacocinética de la zonisamida en pacientes con alteración de la función hepática no ha sido suficientemente estudiada.
Pacientes de edad avanzada.
No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la zonisamida entre pacientes jóvenes (21–40 años) y pacientes mayores (65–75 años).
Pacientes pediátricos (5–18 años).
Datos limitados indican que la farmacocinética de la zonisamida en niños es similar a la observada en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Zoresan® está indicado como:
- monoterapia en adultos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada;
- terapia adyuvante en adultos y niños a partir de 6 años con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o a las sulfonamidas.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Efecto de la zonisamida sobre las enzimas del sistema del citocromo P450
El estudio in vitro del efecto de la zonisamida sobre la oxidación microsomal en hepatocitos humanos mostró que no existe un efecto significativo (<25 %) del fármaco sobre la actividad de las isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4, incluso a concentraciones plasmáticas dos veces superiores o más que los niveles terapéuticos. Por lo tanto, no se espera que la zonisamida influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos a través de mecanismos relacionados con el citocromo P450, lo cual ha sido demostrado in vivo para carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol y desipramina.
Potencial efecto de la zonisamida sobre otros medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos.
En pacientes con epilepsia, la administración prolongada de zonisamida en dosis terapéuticas no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y valproato sódico.
Anticonceptivos orales.
En estudios clínicos con voluntarios sanos, la administración de zonisamida en dosis terapéuticas no influyó sobre las concentraciones séricas de etinilestradiol ni de noretisterona, componentes de anticonceptivos orales combinados.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica.
La zonisamida debe administrarse con precaución en combinación con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato y acetazolamida, en adultos, debido a la insuficiencia de datos para descartar una posible interacción farmacodinámica entre ellos (ver sección «Precauciones de uso»). No se debe administrar zonisamida a niños simultáneamente con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato y acetazolamida, ya que no hay suficientes datos para descartar una posible interacción farmacodinámica entre ellos (ver sección «Precauciones de uso»).
Sustratos de P-gp.
Los resultados de estudios in vitro indican que la zonisamida es un inhibidor débil de la proteína P-gp (MDR1), con un IC50 de 267 µmol/l, por lo que existe una posibilidad teórica de que la zonisamida influya sobre la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de P-gp. Se recomienda tener precaución al iniciar o suspender el tratamiento con zonisamida o al modificar su dosis en pacientes que también estén tomando medicamentos que sean sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, quinidina).
Potencial interacción de otros medicamentos sobre la acción de la zonisamida.
En estudios clínicos se ha demostrado que la administración concomitante de lamotrigina con zonisamida no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de esta última. La administración conjunta de zonisamida con medicamentos que puedan provocar litiasis urinaria favorece el aumento del riesgo de formación de cálculos renales, por lo que debe evitarse su uso simultáneo.
La zonisamida se metaboliza mediante la participación del citocromo CYP3A4 (escisión reductiva), las N-acetiltransferasas y también mediante conjugación con ácido glucurónico. Por lo tanto, las sustancias que inducen o inhiben estas enzimas pueden afectar la farmacocinética de la zonisamida.
- Inductores enzimáticos. La eficacia de la zonisamida disminuye cuando se administra simultáneamente con medicamentos que aumentan la actividad del citocromo CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, en pacientes que reciben tratamiento antiepiléptico. Estos efectos no son clínicamente significativos cuando la zonisamida se añade a un tratamiento ya establecido; sin embargo, cambios clínicamente relevantes en la concentración del fármaco pueden ocurrir al suspender, cambiar el régimen de dosificación o añadir otros medicamentos que induzcan CYP3A4. En tales situaciones, puede ser necesaria una ajuste de la dosis de zonisamida. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si es necesario su administración conjunta con zonisamida, debe vigilarse cuidadosamente al paciente, ajustando la dosis de zonisamida y de otros fármacos sustratos de CYP3A4 según sea necesario.
- Inhibidores de CYP3A4. Los datos de estudios clínicos no han mostrado un efecto significativo de inhibidores específicos y no específicos de CYP3A4 sobre los parámetros farmacocinéticos de la zonisamida. La administración de ketoconazol (400 mg/día) o cimetidina (1200 mg/día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la zonisamida administrada en dosis única a voluntarios sanos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de zonisamida cuando se administre simultáneamente con inhibidores de CYP3A4.
Niños.
No se han realizado estudios de interacción medicamentosa en niños.
Características de uso.
Erupciones de origen desconocido.
Durante el tratamiento con zonisamida se han observado erupciones graves, incluyendo casos del síndrome de Stevens-Johnson.
Se recomienda suspender la zonisamida si aparece erupción cutánea en pacientes, cuya causa no pueda explicarse por otros motivos. Todos los pacientes que desarrollen erupciones durante el tratamiento con zonisamida deben mantenerse bajo estricta vigilancia, especialmente si se están tomando simultáneamente otros medicamentos antiepilépticos que puedan provocar erupciones.
Convulsiones tras la interrupción del tratamiento.
De acuerdo con la práctica clínica actual, la suspensión de zonisamida en pacientes con epilepsia debe realizarse mediante reducción gradual de la dosis con el fin de minimizar el riesgo de aparición de convulsiones. No existen suficientes datos que respalden la suspensión de los medicamentos antiepilépticos concomitantes cuando se logra el control de las crisis mediante zonisamida como terapia adyuvante, con el fin de pasar a monoterapia con zonisamida. Por lo tanto, la suspensión de los medicamentos antiepilépticos concomitantes debe realizarse con precaución.
Reacciones relacionadas con el grupo sulfonamida.
La zonisamida es un derivado del benzisoxazol que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves del sistema inmunitario relacionadas con medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen erupciones cutáneas, reacciones alérgicas y trastornos hematológicos graves, incluyendo anemia aplásica, que en casos muy raros puede conducir a la muerte.
Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No existe información suficiente para evaluar una posible relación entre estos eventos y la dosis o la duración del tratamiento con zonisamida.
Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.
Se han notificado casos de un síndrome que incluye miopía aguda asociada con glaucoma de ángulo cerrado secundario en pacientes adultos y niños que recibieron zonisamida. Los síntomas incluyen disminución aguda de la agudeza visual y/o dolor ocular. En el examen oftalmológico pueden observarse miopía, reducción de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular) y aumento de la presión intraocular. Este síndrome puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento anterior del cristalino y del iris, con glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los síntomas pueden aparecer en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El tratamiento incluye la suspensión inmediata de la zonisamida según las indicaciones del médico y las medidas adecuadas para reducir la presión intraocular. La presión intraocular elevada, de cualquier etiología, si no se trata, puede provocar consecuencias graves, incluyendo pérdida permanente de la visión. Debe tenerse precaución al tratar con zonisamida a pacientes con antecedentes de enfermedades oculares.
Pensamientos y comportamientos suicidas.
Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo también mostró un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un riesgo aumentado con el uso de zonisamida. Por lo tanto, es necesario observar a los pacientes para detectar la aparición de pensamientos y comportamientos suicidas, y considerar el tratamiento adecuado. Se recomienda a los pacientes (y a las personas que los cuidan) que consulten al médico si aparecen pensamientos o comportamientos suicidas.
Nefrolitiasis.
En algunos pacientes, especialmente en aquellos predispuestos a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales y de aparición de signos y síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Entre los factores de riesgo de nefrolitiasis se incluyen antecedentes de cálculos renales, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo es un indicador fiable para predecir la formación de cálculos renales durante el tratamiento con zonisamida. Además, los pacientes que toman otros medicamentos asociados con nefrolitiasis también pueden tener un riesgo aumentado.
El aumento del consumo de líquidos y la estimulación de la diuresis pueden ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo.
Acidosis metabólica.
Se ha asociado acidosis metabólica hipercloremica sin brecha aniónica (es decir, disminución de los niveles de bicarbonato por debajo del rango de referencia sin alcalosis crónica en gases sanguíneos) con el tratamiento con zonisamida. El desarrollo de acidosis metabólica se debe a la pérdida de bicarbonato en los riñones, provocada por el efecto inhibitorio de la zonisamida sobre la anhidrasa carbónica. Este desequilibrio electrolítico se ha observado en estudios clínicos controlados con placebo y durante el período poscomercialización. Generalmente, la acidosis metabólica inducida por zonisamida aparece en las primeras etapas del tratamiento, aunque puede ocurrir en cualquier momento. La disminución de los niveles de bicarbonato suele ser leve (el valor medio es de aproximadamente 3,5 mEq/l con una dosis diaria de 300 mg en adultos); en casos raros, los pacientes pueden experimentar una disminución más significativa. Las condiciones o tratamientos que provocan acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o medicamentos) pueden intensificar el efecto supresor de la zonisamida sobre los niveles de bicarbonato.
El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida es mayor en pacientes jóvenes, y esta condición puede tener un curso más grave. Se debe realizar una evaluación y monitoreo adecuados de los niveles de bicarbonato en suero en pacientes que reciben zonisamida y que tienen enfermedades que puedan aumentar el riesgo de acidosis; en pacientes con riesgo aumentado de efectos adversos por acidosis metabólica y en pacientes con síntomas que sugieran acidosis metabólica. Si la acidosis metabólica desarrollada no remite, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender completamente el tratamiento con zonisamida (con reducción gradual o disminución de la dosis terapéutica), ya que podría desarrollarse osteopenia.
Si se decide continuar el tratamiento con zonisamida en presencia de acidosis persistente, se debe considerar la posibilidad de corregir el equilibrio ácido-base.
La acidosis metabólica durante el tratamiento con zonisamida puede provocar hiperamonemia (con o sin encefalopatía). El riesgo de hiperamonemia puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que pueden provocar hiperamonemia (por ejemplo, valproato) o en personas con trastornos del metabolismo de la urea o con actividad mitocondrial reducida en los hepatocitos. A los pacientes que desarrollen letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante el tratamiento con zonisamida se les recomienda considerar el riesgo de encefalopatía hiperamonémica y evaluar los niveles de amoníaco en sangre.
La zonisamida debe usarse con precaución en adultos que reciben simultáneamente tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida, ya que no existen datos suficientes para descartar una interacción farmacodinámica.
Golpe de calor.
Se han notificado casos de sudoración disminuida y aumento de la temperatura corporal, principalmente en niños. Debe tenerse precaución al prescribir zonisamida a adultos que toman simultáneamente medicamentos que favorezcan el sobrecalentamiento corporal, incluyendo inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica.
Pancreatitis.
A los pacientes que desarrollen signos clínicos de pancreatitis durante el tratamiento con zonisamida se les recomienda monitorear los niveles de lipasa pancreática y amilasa. En caso de pancreatitis confirmada y en ausencia de otras causas evidentes, se recomienda suspender la zonisamida y administrar el tratamiento adecuado.
Rabdomiólisis.
A los pacientes que toman zonisamida y que desarrollen dolor muscular intenso y/o debilidad, con o sin fiebre, se les recomienda evaluar los marcadores de daño muscular, incluyendo los niveles de creatinfosfocinasa y aldolasa. Si estos marcadores están elevados y no hay otras causas evidentes, como trauma o crisis epiléptica grave, se recomienda suspender la zonisamida y administrar el tratamiento adecuado.
Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con zonisamida y durante 1 mes después de su suspensión (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). No se debe administrar zonisamida a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, excepto en casos de extrema necesidad y solo si el beneficio potencial se considera justificado frente a los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con zonisamida deben consultar a un especialista. Deben estar completamente informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de zonisamida y comprender el posible impacto del tratamiento sobre el feto antes de iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con zonisamida, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo. Si se planea el embarazo, antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción, la mujer debe consultar al médico para revisar el tratamiento con zonisamida, incluyendo la posibilidad de utilizar otros esquemas terapéuticos. Si una mujer que recibe tratamiento con zonisamida queda embarazada o cree que podría estar embarazada, debe consultar inmediatamente al médico.
Los médicos que prescriben zonisamida deben asegurarse de que las pacientes estén completamente informadas sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces. También deben asegurarse de que los anticonceptivos orales o las dosis de sus componentes sean adecuados según la evaluación individual de la situación clínica de la paciente.
Peso corporal.
El tratamiento con zonisamida puede provocar pérdida de peso. Durante el tratamiento de pacientes con bajo peso corporal o con pérdida de peso debida al tratamiento con zonisamida, es necesario el uso de suplementos nutricionales y una alimentación reforzada. Si la pérdida de peso es significativa, se debe considerar la posibilidad de suspender la zonisamida. La pérdida de peso en niños puede ser más pronunciada.
NIÑOS.
Las medidas de seguridad mencionadas anteriormente también se aplican a los niños.
A continuación se indican las precauciones adicionales en pacientes pediátricos que requieren especial atención.
Golpe de calor y deshidratación.
Prevención del sobrecalentamiento y la deshidratación en niños.
La zonisamida puede provocar disminución de la sudoración y sobrecalentamiento en niños, lo que, sin la asistencia adecuada, puede provocar daño cerebral y muerte. Los niños pertenecen al grupo de alto riesgo, especialmente en condiciones de clima caluroso.
Si un niño toma zonisamida, se deben seguir las siguientes recomendaciones:
- Evitar el sobrecalentamiento, especialmente en clima caluroso.
- Evitar el esfuerzo físico intenso, especialmente en clima caluroso.
- Beber grandes cantidades de agua fría.
- No tomar los siguientes medicamentos: inhibidores de la anhidrasa carbónica (como topiramato y acetazolamida) y medicamentos anticolinérgicos (como clomipramina, hidroxizina, difenhidramina, haloperidol, imipramina y oxibutinina).
Si aparece alguno de los siguientes síntomas en un niño, se debe buscar atención médica de emergencia inmediatamente y tomar medidas de primeros auxilios urgentes.
Síntomas:
- Piel caliente al tacto,
- Sudoración escasa o ausente,
- Confusión,
- Espasmos musculares,
- Taquicardia y/o respiración acelerada.
Medidas de primeros auxilios urgentes:
- Colocar al niño en un lugar fresco y sombreado.
- Humedecer la piel del niño con agua para enfriarla.
- Dar al niño agua fría para beber.
Se han notificado principalmente en niños casos de sudoración disminuida y aumento de la temperatura corporal. En algunos casos se diagnosticó golpe de calor que requirió hospitalización. En varios casos se notificó golpe de calor que requirió hospitalización y condujo a la muerte. La mayoría de los casos ocurrieron en clima cálido. A los pacientes y a las personas que los cuidan se les debe advertir sobre la posible gravedad del golpe de calor, las situaciones en que puede ocurrir y las medidas que deben tomarse si aparecen signos o síntomas. A los pacientes o a las personas que los cuidan se les debe advertir sobre la necesidad de ingerir suficientes líquidos, evitar temperaturas excesivamente altas y esfuerzos físicos intensos. Los médicos deben advertir a los niños y a sus padres/tutores sobre las recomendaciones para prevenir el golpe de calor y el sobrecalentamiento en niños, indicadas en las instrucciones de uso. Si aparecen signos o síntomas de deshidratación, oligohidrosis o aumento de la temperatura corporal, se debe considerar la suspensión de la zonisamida.
No se debe administrar zonisamida a niños que toman simultáneamente otros medicamentos que puedan provocar trastornos en la termorregulación, como inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos anticolinérgicos.
Peso corporal.
El deterioro del estado general y la suspensión de medicamentos antiepilépticos se han asociado con pérdida de peso y han conducido a la muerte. No se recomienda el uso de zonisamida en niños con bajo peso corporal o con apetito deficiente. La pérdida de peso se observa con la misma frecuencia en niños de diferentes grupos de edad. Debido a la posible gravedad de las consecuencias de la pérdida de peso en niños, es necesario controlar el peso corporal durante el tratamiento.
Si hay retraso en el aumento de peso en un niño, según la tabla de desarrollo físico, se recomienda el uso de suplementos nutricionales o aumentar la cantidad de alimentos en su dieta. En caso contrario, se debe suspender el uso de zonisamida.
Los datos sobre el uso de zonisamida en pacientes con peso corporal inferior a 20 kg son limitados. Por ello, debe tenerse precaución al tratar a niños de 6 años de edad con peso inferior a 20 kg. El impacto a largo plazo del bajo peso corporal en el crecimiento y desarrollo infantil es desconocido.
Acidosis metabólica.
El riesgo de acidosis metabólica debido al tratamiento con zonisamida es mayor en niños. Además, clínicamente, la acidosis metabólica en este grupo de edad tiene un curso más grave. En este grupo de pacientes es necesario realizar un seguimiento y control adecuados de los niveles de bicarbonato en suero. El impacto a largo plazo de niveles bajos de bicarbonato en el crecimiento y desarrollo es desconocido.
No se debe administrar zonisamida a niños que toman simultáneamente otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida.
Nefrolitiasis.
La formación de cálculos renales (nefrolitiasis) se ha observado en pacientes pediátricos. En algunos pacientes, especialmente en aquellos predispuestos a nefrolitiasis, puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales y de aparición de signos y síntomas asociados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede provocar daño renal crónico. Entre los factores de riesgo de nefrolitiasis se incluyen antecedentes de cálculos renales, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo es un indicador fiable para predecir la formación de cálculos renales durante el tratamiento con zonisamida.
El aumento del consumo de líquidos y la eliminación urinaria pueden ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales, especialmente en personas con factores de riesgo. A criterio del médico, puede realizarse una ecografía renal. Si se detectan cálculos renales, se debe suspender la zonisamida.
Alteraciones de la función hepática.
Durante el tratamiento con zonisamida en pacientes pediátricos se ha observado un aumento de algunos parámetros de función hepática, como alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GGT) y bilirrubina. Si se sospecha de eventos adversos hepáticos, se debe evaluar la función hepática y tomar una decisión sobre la suspensión de la zonisamida.
Funciones cognitivas.
Las alteraciones de las funciones cognitivas en pacientes con epilepsia se asocian con la enfermedad subyacente y/o con el uso de medicamentos antiepilépticos. En un estudio controlado con placebo que utilizó zonisamida en niños y adolescentes, la proporción de pacientes con alteraciones cognitivas fue cuantitativamente mayor en el grupo que recibió zonisamida en comparación con el grupo placebo.
Sustancias auxiliares.
El medicamento Zoresan**®** contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar trastornos estomacales y diarrea.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con zonisamida y durante 1 mes después de su suspensión (véase la sección «Características de uso»).
No se debe administrar zonisamida a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces, excepto en casos de extrema necesidad y solo si el beneficio potencial se considera justificado frente a los riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil que reciben tratamiento con zonisamida deben consultar a un especialista. Deben estar completamente informadas sobre los riesgos y beneficios del uso de zonisamida y comprender el posible impacto del tratamiento sobre el feto antes de iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con zonisamida, las mujeres en edad fértil deben considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo. Si se planea el embarazo, antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción, la mujer debe consultar al médico para revisar el tratamiento con zonisamida, incluyendo la posibilidad de utilizar otros esquemas terapéuticos.
Como en el caso de otros medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la suspensión brusca de zonisamida en mujeres embarazadas debido al riesgo de convulsiones, que puede tener consecuencias graves tanto para la madre como para el feto. El riesgo de malformaciones congénitas en niños cuyas madres toman medicamentos antiepilépticos aumenta 2 a 3 veces. Las malformaciones más frecuentes incluyen fisura del labio superior, anomalías cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia combinada con medicamentos anticonvulsivos se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia.
Embarazo.
Existen datos limitados sobre el uso de zonisamida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.
Se han notificado un aumento en la proporción de recién nacidos con bajo peso, nacidos prematuramente o con bajo peso para su edad gestacional. Los datos de registros de embarazadas mostraron que el uso de zonisamida provocó un aumento aproximado del 5% - 8% en la proporción de niños con bajo peso, del 8% - 10% en la proporción de nacidos prematuramente y del 7% - 12% en la proporción de recién nacidos con bajo peso para su edad gestacional (en comparación con mujeres que recibieron monoterapia con lamotrigina).
No se debe administrar zonisamida durante el embarazo, excepto en casos en que el beneficio potencial, según el criterio del médico, supere el riesgo potencial para el feto. Si se prescribe zonisamida a mujeres embarazadas, deben estar completamente informadas sobre el daño potencial de este tratamiento para el feto y recibir la dosis mínima eficaz con monitoreo clínico riguroso.
Período de lactancia.
La zonisamida atraviesa la leche materna en concentraciones similares a las de su plasma sanguíneo. Durante la lactancia, el medicamento solo puede usarse si, según el criterio del médico, el beneficio del uso de zonisamida para la madre supera el riesgo potencial de suspender la lactancia para el niño. Durante el tratamiento con el medicamento, la lactancia debe suspenderse. Debido al largo periodo de semivida de la zonisamida, la lactancia puede reanudarse no antes de 1 mes después de su suspensión.
Fertilidad.
No existen datos clínicos disponibles sobre el efecto de la zonisamida en la fertilidad humana. Los estudios en animales demostraron alteraciones en los parámetros de fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
No se han realizado estudios sobre el efecto de la zonisamida en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o dificultad para concentrarse, especialmente al inicio del tratamiento o tras un aumento de dosis, se debe abstenerse de actividades que requieran una concentración elevada, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Zoresan® se debe administrar por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos.
Adultos.
Aumento de la dosis y dosis de mantenimiento.
El zonisamida puede administrarse como monoterapia o como terapia adyuvante. La dosis del medicamento debe titularse según la respuesta clínica. El esquema recomendado de titulación de la dosis y las dosis de mantenimiento se indican en la tabla 1. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que no toman medicamentos que inducen la isoforma CYP3A4, puede obtenerse una respuesta clínica con dosis más bajas.
Tabla 1.
Esquema recomendado de aumento de la dosis y dosis de mantenimiento en adultos
| Régimen de tratamiento |
Fase de titulación de la dosis |
Dosis de mantenimiento |
||
| Semanas 1–2 |
Semanas 3–4 |
Semanas 5–6 |
||
| Monoterapia Adultos con epilepsia recién diagnosticada |
100 mg/día (1 vez al día) |
200 mg/día (1 vez al día) |
300 mg/día (1 vez al día) |
300 mg/día (1 vez al día) Si se requieren dosis más altas: aumentar en 100 mg con intervalos de dos semanas hasta la dosis máxima recomendada de 500 mg/día |
| Terapia adicional
|
1.ª semana |
2.ª semana |
Semanas 3–5 |
|
| 50 mg/día (en 2 tomas) |
100 mg/día (en 2 tomas) |
Aumentar en 100 mg con intervalos semanales |
300–500 mg/día (en 1 o 2 tomas). |
|
| Terapia adicional
|
Semanas 1–2 |
Semanas 3–4 |
Semanas 5–10 |
|
| 50 mg/día (en 2 tomas) |
100 mg/día (en 2 tomas) |
Aumentar en 100 mg con intervalos de dos semanas |
300–500 mg/día (en 1 o 2 tomas). Algunos pacientes pueden responder a dosis más bajas. |
|
Supresión del medicamento.
En caso de necesidad de interrumpir el tratamiento con zonisamida, el medicamento debe retirarse progresivamente. Se recomienda reducir la dosis en 100 mg cada semana, ajustando simultáneamente las dosis de otros medicamentos antiepilépticos (si fuera necesario).
Niños (de 6 años de edad en adelante).
Aumento de la dosis y dosis de mantenimiento.
En niños a partir de 6 años, la zonisamida debe añadirse al tratamiento previamente establecido. La dosis del medicamento debe titularse según la respuesta clínica. El régimen recomendado de titulación y las dosis de mantenimiento se indican en la tabla 2. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que no toman medicamentos que induzcan la isoenzima CYP3A4, puede obtenerse una respuesta clínica con dosis más bajas.
Debe advertirse a los niños, a sus padres o a las personas responsables de su cuidado sobre las instrucciones especiales para prevenir el golpe de calor (ver sección «Instrucciones de uso»).
Tabla 2.
Régimen recomendado de aumento de la dosis y dosis de mantenimiento en niños a partir de 6 años de edad.
| Regimen de tratamiento |
Fase de titulación de la dosis |
Dosis de mantenimiento |
||
| Terapia adicional
|
1.ª semana |
semanas 2 a 8 |
Pacientes con peso corporal entre 20 y 55 kg* |
Pacientes con peso corporal > 55 kg |
| 1 mg/kg/día (1 vez al día) |
Aumento de 1 mg/kg cada semana |
6–8 mg/kg/día (1 vez al día) |
300–500 mg/día (1 vez al día) |
|
| Terapia adicional
|
Semanas 1–2 |
≥ semana 3 |
Pacientes con peso corporal entre 20 y 55 kg* |
Pacientes con peso corporal > 55 kg |
| 1 mg/kg/día (1 vez al día) |
Aumento de 1 mg/kg cada dos semanas |
6–8 mg/kg/día (1 vez al día) |
300–500 mg/día (1 vez al día) |
|
*Para mantener la dosis terapéutica, se debe controlar el peso corporal del niño y, en caso de cambios, revisar la dosis (hasta alcanzar un peso corporal de 55 kg). La pauta posológica es de 6–8 mg/kg/día, hasta una dosis máxima de 500 mg/día.
La seguridad y eficacia de zonisamida en niños menores de 6 años o con peso corporal inferior a 20 kg no ha sido establecida. Existen datos limitados sobre el uso de zonisamida en pacientes con peso corporal inferior a 20 kg. Por tanto, los niños a partir de 6 años con peso corporal inferior a 20 kg deben tratarse con precaución.
No siempre es posible alcanzar exactamente la dosis calculada mediante la disponibilidad de dosis del medicamento Zoresan**®. En tales casos, se recomienda redondear la dosis calculada hacia arriba o hacia abajo a la dosis disponible más cercana del medicamento Zoresan®** (25, 50 y 100 mg).
Interrupción del medicamento.
Si es necesario interrumpir el tratamiento con zonisamida, el medicamento debe retirarse progresivamente, reduciendo la dosis en 2 mg/kg una vez por semana (tabla 3).
Tabla 3.
Esquema recomendado para la reducción de la dosis de zonisamida en niños a partir de 6 años.
| Masa corporal |
Reducción de la dosis con intervalos semanales: |
| 20–28 kg |
De 25 a 50 mg/día* |
| 29–41 kg |
De 50 a 75 mg/día* |
| 42–55 kg |
100 mg/día* |
| > 55 kg |
100 mg/día* |
*Todas las dosis son para una toma única diaria.
Pacientes de edad avanzada.
Debe tenerse precaución al administrar zonisamida a pacientes de edad avanzada debido a la insuficiencia de datos sobre su uso en este grupo de pacientes. También debe tenerse en cuenta el perfil de seguridad de la zonisamida (ver sección «Reacciones adversas»).
Pacientes con insuficiencia renal.
Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, ya que los datos sobre el uso de zonisamida en este grupo son limitados. Puede ser necesaria una titulación más lenta de la dosis de zonisamida. Dado que la zonisamida y sus metabolitos se eliminan por los riñones, el medicamento debe suspenderse en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o presenten un aumento clínicamente significativo y sostenido de la creatinina sérica.
En pacientes con insuficiencia renal, la depuración renal de dosis únicas de zonisamida se correlaciona positivamente con la depuración de creatinina. El AUC plasmático de zonisamida aumentó un 35 % en individuos con depuración de creatinina < 20 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática.
No se ha estudiado el uso de zonisamida en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, y puede ser necesaria una titulación más lenta de la dosis.
Niños.
El medicamento debe administrarse a niños a partir de 6 años de edad y con un peso corporal superior a 20 kg.
Sobredosis.
Síntomas.
Se han notificado casos de sobredosis accidental e intencional en adultos y niños. En algunos casos, la sobredosis fue asintomática, especialmente cuando se realizó lavado gástrico inmediato y provocación artificial del vómito.
En otros casos, la sobredosis se asoció con los siguientes síntomas: somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclonías, coma, bradicardia, alteración de la función renal, hipotensión arterial e insuficiencia respiratoria.
Se ha observado una concentración plasmática muy elevada de zonisamida (100,1 mcg/ml) aproximadamente 31 horas después de una sobredosis de zonisamida y clonazepam. El paciente desarrolló coma e insuficiencia respiratoria. Sin embargo, tras 5 días recuperó la conciencia y no presentó complicaciones.
Tratamiento.
No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de zonisamida. En caso de sobredosis confirmada o sospechada, se debe realizar lavado gástrico o provocación artificial del vómito, junto con las medidas habituales destinadas a mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. Asimismo, debe administrarse un tratamiento de soporte, que incluya monitoreo continuo de las funciones vitales y observación cuidadosa del estado del paciente. Dado que la zonisamida tiene un período de semivida prolongado, los síntomas de sobredosis pueden ser persistentes. Puesto que la hemodiálisis reduce la concentración plasmática de zonisamida en pacientes con insuficiencia renal, puede considerarse como un medio para tratar la sobredosis del medicamento.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
En estudios clínicos se ha administrado zonisamida a más de 1200 pacientes, de los cuales más de 400 recibieron el fármaco durante al menos 1 año. Además, en Japón desde 1989 y en Estados Unidos desde el año 2000 se ha acumulado una amplia experiencia poscomercialización con zonisamida.
Cabe destacar que la zonisamida es un derivado del benzisoxazol que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves del sistema inmunitario asociadas al uso de medicamentos que contienen un grupo sulfonamida incluyen erupciones cutáneas, reacciones alérgicas y alteraciones hematológicas graves, incluyendo anemia aplásica, que en casos muy raros puede conducir a un desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).
Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios controlados de terapia combinada fueron somnolencia, mareo y anorexia. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en un estudio controlado aleatorizado de monoterapia con zonisamida en comparación con carbamazepina de liberación prolongada, en el grupo de pacientes que recibieron zonisamida, fueron disminución del nivel de bicarbonato, pérdida de apetito y disminución del peso corporal. La frecuencia de una reducción significativa de los niveles séricos de bicarbonato (disminución por debajo de 17 mEq/L y en más de 5 mEq/L) fue del 3,8 %. La frecuencia de una pérdida significativa de peso corporal del 20 % o más fue del 0,7 %.
Las reacciones adversas asociadas al uso de zonisamida, obtenidas a partir de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización, se indican a continuación. La frecuencia se clasifica según el siguiente criterio:
Muy frecuente: ≥1/10
Frecuente: de ≥1/100 a <1/10
Poco frecuente: de ≥1/1000 a <1/100
Rara: de ≥1/10000 a <1/1000
Muy rara: <1/10000
No conocida: No puede estimarse a partir de los datos disponibles
Tabla 4.
Reacciones adversas asociadas con zonisamida, obtenidas durante estudios clínicos de terapia combinada y vigilancia poscomercialización.
| Sistema-órgano clase |
Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
Muy raro |
| Infecciones e infestaciones |
Neumonía, infecciones del tracto urinario |
|||
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Equimosis |
Agranulocitosis, anemia aplásica, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, pancitopenia, trombocitopenia |
||
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Hipersensibilidad |
Síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, síndrome DRESS (erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos) |
||
| Alteraciones del metabolismo |
Anorexia |
Hipocalemia |
Acidosis metabólica, acidosis tubular renal |
|
| Alteraciones psiquiátricas |
Agitación, irritabilidad, confusión, depresión |
Inestabilidad emocional, ansiedad, insomnio, trastornos psicóticos |
Ira, agresividad, pensamientos y tentativas de suicidio |
Alucinaciones |
| Alteraciones del sistema nervioso |
Ataxia, vértigo, alteración de la memoria, somnolencia |
Bradipsiquia, alteración de la atención, nistagmo, parestesia, trastorno del habla, temblor |
Convulsiones |
Amnesia, coma, crisis epilépticas generalizadas, síndrome miasténico, síndrome neuroléptico maligno, estado epiléptico |
| Alteraciones oculares |
Diplopía |
Glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular, miopía, visión borrosa, disminución de la agudeza visual |
||
| Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Disnea, neumonía por aspiración, trastorno respiratorio, neumonitis relacionada con hipersensibilidad |
|||
| Alteraciones del tracto gastrointestinal |
Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas |
Vómitos |
Pancreatitis |
|
| Alteraciones del hígado y de las vías biliares |
Colecistitis, cálculos biliares |
Lesión hepatocelular |
||
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea, prurito, alopecia |
Anhidrosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica |
||
| Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
Rabdomiólisis |
|||
| Alteraciones del sistema urinario |
Nefrolitiasis |
Urolitiasis |
Hidronefrosis, insuficiencia renal, alteración de la composición de la orina |
|
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Astenia, síndrome tipo gripe, fiebre, edema periférico |
|||
| Pruebas de laboratorio |
Disminución de los niveles de bicarbonato |
Pérdida de peso |
Aumento de la creatinfosfocinasa, aumento de la creatinina, aumento de la urea, alteraciones de los parámetros bioquímicos de la función hepática |
|
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones provocadas por procedimientos de investigación |
Golpe de calor |
Además, se han notificado casos aislados de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia que recibían zonisamida.
Tabla 5.
Reacciones adversas en el estudio controlado aleatorizado de monoterapia en el que se comparó zonisamida con carbamazepina de liberación prolongada.
| Clase de órganos del sistema |
Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
| Infecciones e invasiones |
Infecciones del tracto urinario, neumonía |
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| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Leucopenia, trombocitopenia |
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| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Pérdida de apetito |
Hipokalemia |
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| Trastornos psiquiátricos |
Excitación, depresión, insomnio, cambios de humor, ansiedad |
Confusión mental, psicosis aguda, agresividad, pensamientos suicidas, alucinaciones |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Ataxia, mareo, alteración de la memoria, somnolencia, bradifrenia, alteración de la atención, parastesia |
Nistagmo, alteración del habla, temblor, convulsiones |
|
| Trastornos oculares |
Diplopía |
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| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Alteración de la respiración |
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| Trastornos gastrointestinales |
Estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos |
Dolor abdominal |
|
| Trastornos hepáticos y biliares |
Colecistitis aguda |
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| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea |
Prurito, equimosis |
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| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Cansancio, fiebre, irritabilidad |
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| Datos de laboratorio e instrumentales |
Disminución de los niveles de bicarbonato |
Pérdida de peso, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa en sangre, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa |
Alteración del sedimento urinario |
Información adicional sobre grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
Un análisis agregado de los datos de seguridad en 95 pacientes de edad avanzada mostró una frecuencia relativamente mayor de edema periférico y prurito en comparación con pacientes más jóvenes.
La revisión de datos poscomercialización en pacientes mayores de 65 años indica una mayor frecuencia, en comparación con la población general, de los siguientes eventos: síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos, muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia.
Pacientes pediátricos
El perfil de seguridad de la zonisamida en niños que participaron en estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 17 años de edad) es comparable al perfil de seguridad del medicamento en adultos. De los 465 pacientes incluidos en la base de datos de seguridad pediátrica (incluyendo 67 pacientes que continuaron en la fase abierta del estudio clínico controlado de extensión), 7 niños fallecieron (1,5 %; 14,6 por 1000 pacientes-año): 2 casos debido a estado epiléptico, uno de los cuales estuvo asociado con una pérdida significativa de peso corporal (10 % en 3 meses) en un paciente con bajo peso corporal, seguido de la interrupción del tratamiento; 1 caso debido a traumatismo craneoencefálico/hematomas; y 4 casos en pacientes con déficit neurológico funcional previo de diversas causas (2 casos de sepsis asociada a neumonía/insuficiencia multiorgánica, 1 caso de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia y 1 caso de traumatismo craneoencefálico). En general, en el 70,4 % de los pacientes que recibieron zonisamida en el estudio controlado o en la fase abierta de extensión del estudio, se observó al menos una vez durante el tratamiento un nivel de bicarbonatos inferior a 22 mmol/l. Este bajo nivel de bicarbonatos persistió durante un período prolongado (mediana de 188 días).
En un análisis agregado de los datos de seguridad obtenidos en 420 niños (183 de 6 a 11 años y 237 de 12 a 16 años, con una duración media del tratamiento de aproximadamente 12 meses), se observó una mayor frecuencia de notificaciones de neumonía, deshidratación, hipohidrosis, alteraciones bioquímicas en los parámetros de función hepática, otitis media, faringitis, sinusitis e infecciones de las vías respiratorias superiores, tos, epistaxis y rinitis, dolor abdominal, vómitos, erupciones cutáneas y eccema, así como fiebre (especialmente en menores de 12 años), en comparación con los datos en adultos. Se notificaron con menor frecuencia amnesia, aumento de los niveles de creatinina, linfadenopatía y trombocitopenia. La frecuencia de pérdida de peso corporal igual o superior al 10 % fue del 10,7 % (ver sección «Instrucciones de uso»). En algunos casos, la pérdida de peso corporal se asoció con retraso en la transición a la siguiente etapa de Tanner y maduración ósea.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 cápsulas por blíster; 3 o 6 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Kusum Healthcare Pvt Ltd.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.
Fecha de la última revisión.