Ziomycin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZIOMYCIN® (ZIOMYCIN®)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina (azithromycin);

1 compressa contiene azitromicina diidrato corrispondente a 250 mg o 500 mg di azitromicina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, povidone K 90, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry 04B52069 giallo: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), polietilenglicoli.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse rivestite di forma capsulare di colore giallo, con il logo «A 250» su un lato e liscio sull'altro;

compresse da 500 mg: compresse rivestite di forma capsulare di colore giallo, con il logo «A 500» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogrammine. Azitromicina. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta mediante l'introduzione di un atomo di azoto nel ciclo lattonico dell'eritromicina A.

Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica attraverso il legame con la subunità ribosomiale 50 S e l'inibizione della traslocazione peptidica.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, lo streptococco beta-emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusi i ceppi meticillino-resistenti (MRSA), nei confronti di eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

L'entità della resistenza acquisita può variare in base alla località geografica e al tempo per i diversi microrganismi isolati; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. In caso di necessità, si raccomanda di ricercare un parere specializzato, soprattutto quando l'incidenza locale della resistenza è tale da rendere incerta l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina.

*Lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente mostra un'elevata prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato citato qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco. Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più elevata (fino a 50 volte) rispetto a quella nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine del plasma varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel plasma. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Il periodo terminale di emivita plasmatica riflette pienamente il tempo di eliminazione dai tessuti, che si protrae da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto immodificato nelle urine nei tre giorni successivi. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina immodificata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formati attraverso processi di N- e O-demetilazione, idrossilazione degli anelli desosamminici e agliconici e scissione del coniugato della cladinosa. Il confronto tra i risultati dell'analisi cromatografica e quelli dei saggi microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'orecchio, del naso e della gola (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), framboesia, impetigine, piodesmosi secondarie, acne vulgaris (acne comune) di grado di gravità medio;
• infezioni trasmesse sessualmente: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiacidi. Negli studi sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, in generale non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche massime di azitromicina sono diminuite di circa il 25%. Non si devono assumere contemporaneamente azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni con cetirizina 20 mg allo stato stazionario non ha evidenziato fenomeni di interazione farmacocinetica né significative variazioni dell'intervallo QT.

Didanosina. Nell'assunzione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina con 400 mg di didanosina al giorno in sei volontari HIV-positivi, non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario della didanosina rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, con substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare ad un aumento dei livelli sierici di questi substrati. Pertanto, quando si somministra azitromicina insieme a substrati della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di digossina.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e dosi ripetute di 1200 mg o 600 mg di azitromicina hanno avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato le concentrazioni di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nei monociti del sangue periferico. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere utile nel trattamento dei pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il farmaco non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso il complesso metabolita-citocromo.

Ergotamina. A causa della possibilità teorica di sviluppare ergotismo, non è raccomandata l'amministrazione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergotamina.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso concomitante di azitromicina e dei seguenti farmaci, il cui metabolismo avviene in gran parte tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o sui suoi metaboliti attivi in volontari sani.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una singola dose di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una singola dose di 15 mg di warfarina somministrata a volontari sani. Esistono dati riguardo al potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarina. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale, si deve considerare la necessità di monitorare frequentemente il tempo di protrombina nei pazienti ai quali viene prescritta azitromicina e che assumono anticoagulanti orali di tipo cumarina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico condotto su volontari sani che hanno ricevuto una dose orale di azitromicina di 500 mg/giorno per 3 giorni, seguita da una singola dose orale di ciclosporina 10 mg/kg, è stato dimostrato un significativo aumento della Cmax e dell'AUC0–5 della ciclosporina. Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso concomitante di questi farmaci. Se l'uso concomitante è necessario, si deve monitorare il livello di ciclosporina e adeguatamente aggiustare la dose.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una singola dose di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una singola dose di azitromicina 1200 mg non causa variazioni nella farmacocinetica di una singola dose di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il periodo di emivita dell'azitromicina non sono modificati dall'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve calo clinicamente non significativo della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una singola dose di azitromicina 1200 mg non causa un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir assunto alla dose di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam, somministrato come singola dose di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir alle concentrazioni allo stato stazionario (750 mg tre volte al giorno) causa un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi; pertanto, non è necessario aggiustare la dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni di questi farmaci nel siero. È stata osservata neutropenia in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'assunzione di rifabutina, non è stato stabilito un nesso causale con l'assunzione concomitante di azitromicina.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile, non sono state ottenute evidenze che l'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) influisca sui valori di AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono stati riportati casi di interazione tra azitromicina e terfenadina. Non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia, non esistono dati specifici sulla sua presenza.

Teofillina. Non è stata riscontrata un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha avuto un effetto significativo su tutti i parametri farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) per 7 giorni con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha mostrato un effetto significativo sui livelli massimi, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I livelli sierici di azitromicina erano paragonabili a quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che prolungano l'intervallo QT e possono causare aritmia cardiaca, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche nell'uso.

Ipersensibilità.

Come nel caso dell'eritromicina e di altri antibiotici macrolidi, sono state riportate gravi reazioni allergiche, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito letale), esantema pustoloso generalizzato acuto (EGPG) e reazioni da farmaci con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). Alcune di queste reazioni indotte da azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento più prolungati.

Epatotossicità.

Poiché il fegato rappresenta la via principale di eliminazione dell'azitromicina, si raccomanda cautela nell'impiego di azitromicina in pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante che ha causato alterazioni della funzionalità epatica potenzialmente letali durante l'assunzione di azitromicina. Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o avevano assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario eseguire immediatamente un esame della funzionalità epatica in caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, come astenia che si sviluppa rapidamente e si accompagna a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di alterazione della funzionalità epatica, l'uso di azitromicina deve essere interrotto.

Ergotamine.

Nei pazienti che assumono derivati dell'ergotamina, l'uso contemporaneo di alcuni antibiotici macrolidi può favorire un rapido sviluppo di ergotismo. Non esistono dati riguardo alla possibile interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell'ergotamina.

Prolungamento dell'intervallo QT.

L'allungamento della repolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes), è stato osservato durante il trattamento con altri antibiotici macrolidi, compresa l'azitromicina. Poiché le condizioni associate a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all'arresto cardiaco, l'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare donne e pazienti anziani), specialmente a quei pazienti:

• con allungamento congenito o documentato dell'intervallo QT;
• in trattamento con altri farmaci che prolungano l'intervallo QT, ad esempio: antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, nonché fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• con alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.

Superinfezioni.

Come nel caso di altri antibiotici, si raccomanda di monitorare segni di superinfezioni causate da microrganismi non sensibili, inclusi funghi.

Diaria associata a Clostridium difficile.

Durante l'assunzione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'azitromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità varia da diarrea lieve a colite con esito letale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando a una proliferazione eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono responsabili di un aumento dell'incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibilità di sviluppare CDAD in tutti i pazienti con diarrea indotta da antibiotici. È richiesta un'accurata anamnesi, poiché è stato riportato che la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l'assunzione di agenti antibatterici. In caso di comparsa di CDAD, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento specifico per C. difficile.

Infezioni da streptococco.

Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, la penicillina è generalmente il farmaco di scelta e viene utilizzata anche per la prevenzione della febbre reumatica acuta. L'azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni da streptococco a livello della faringe, ma non esistono dati che dimostrino l'efficacia dell'azitromicina nella prevenzione degli attacchi reumatici.

Disfunzione renale.

In pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica all'azitromicina.

Miastenia grave.

Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di miastenia grave o la comparsa di un nuovo sindrome miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Altro.

Non sono stati stabiliti la sicurezza e l'efficacia dell'uso di azitromicina per la prevenzione o il trattamento di Mycoplasma hominis Compl. Complex nei bambini.

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi sugli effetti sulla funzione riproduttiva negli animali sono state utilizzate dosi corrispondenti a dosi tossiche moderate per l'organismo materno. In questi studi non sono state ottenute prove di effetti tossici dell'azitromicina sul feto. Tuttavia, mancano studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Pertanto, l'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.

Periodo di allattamento

È stato riportato che l'azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità.

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; la frequenza di gravidanza dopo somministrazione di azitromicina è risultata ridotta. La rilevanza di questi dati nell'uomo è sconosciuta.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non esistono evidenze che l'azitromicina possa compromettere la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati come delirio, allucinazioni, capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza, convulsioni, che potrebbero influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato come dose giornaliera singola indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle. In caso di dimenticanza di una dose, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, le successive devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Adulti e bambini con peso corporeo > 45 kg.

* La dose della seconda settimana deve essere assunta 7 giorni dopo il primo giorno di assunzione del medicinale. Le dosi dalla terza alla decima settimana devono essere assunte a intervalli di 7 giorni.

Pazienti anziani.

Nei soggetti di età avanzata non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere ai gruppi a rischio di alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) è possibile utilizzare lo stesso dosaggio previsto per i pazienti con normale funzionalità renale. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Poiché l'azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Non sono stati condotti studi clinici sull'uso dell'azitromicina in questi pazienti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini con un peso corporeo superiore a 45 kg. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 45 kg si raccomanda l'uso di formulazioni di azitromicina con dosaggio appropriato.

Sovradosaggio.

Sintomi: gli effetti indesiderati che si manifestano in seguito all'assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate sono simili a quelli osservati con le normali dosi terapeutiche. Possono includere diarrea, nausea, vomito, perdita dell'udito reversibile.

Trattamento: se necessario, si raccomanda l'assunzione di carbone attivo e la messa in atto di misure terapeutiche sintomatiche e di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati con tutte le forme farmaceutiche di azitromicina, classificati per apparato/organosistema e frequenza, emersi dagli studi clinici e dal periodo di sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati rilevati durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono indicati in corsivo. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente scala: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati possono essere o probabilmente sono correlati all'azitromicina sulla base dei dati ottenuti dagli studi clinici e dal periodo di sorveglianza post-marketing

Le informazioni sulle reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex, si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rilascio immediato e a rilascio prolungato.

Reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Compresse da 250 mg: 6 o 21 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Compresse da 500 mg: 3 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM FARM».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

ZIOMYCIN®

(ZIOMYCIN®)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina (azithromycin);

1 compressa contiene azitromicina diidrato, equivalente a 250 mg o 500 mg di azitromicina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarbossimetilcellulosa, laurilsolfato di sodio, povidone K 90, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry 04B52069 giallo: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), polietilenglicoli.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 250 mg: compresse rivestite di forma capsulare, di colore giallo, con il logo «A 250» su un lato e liscia sull'altro;

Compresse da 500 mg: compresse rivestite di forma capsulare, di colore giallo, con il logo «A 500» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogrammine. Azitromicina. Codice ATC J01FA10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta mediante l'introduzione di un atomo di azoto nel ciclo lactonico dell'eritromicina A.

Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica attraverso il legame con la subunità ribosomiale 50 S e l'inibizione della traslocazione peptidica.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, lo streptococco beta-emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusi i ceppi meticillino-resistenti (MRSA), nei confronti di eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincomycinidi.

L'entità della resistenza acquisita può variare in base alla zona geografica e al tempo per i microrganismi isolati; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto qualificato, soprattutto quando l'incidenza locale della resistenza è tale da rendere incerta l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina.

*Lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) presenta un'elevata prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato indicato qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco. Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più alta (fino a 50 volte) rispetto a quella nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 mcg/ml e il 52% a 0,05 mcg/ml nel siero. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Il periodo finale di emieliminazione plasmatica riflette pienamente il tempo di emieliminazione dai tessuti, che dura da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto immodificato nelle urine nei successivi 3 giorni. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina immodificata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formati attraverso processi di N- e O-demetilazione, idrossilazione degli anelli della desosamina e dell'aglicone, nonché scissione del coniugato della cladinosio. Il confronto tra i risultati della cromatografia liquida e dei saggi microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'orecchio, del naso e della gola (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), bartonellosi, impetigine, piodermiti secondarie, acne vulgaris (acne comune) di grado di gravità medio;
• infezioni trasmesse sessualmente: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiacidi. Nello studio sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, in generale non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche di picco dell'azitromicina sono diminuite di circa il 25%. Non si devono assumere contemporaneamente azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni con cetirizina 20 mg a regime di equilibrio non ha evidenziato fenomeni di interazione farmacocinetica né significative variazioni dell'intervallo QT.

Didanosina. L'assunzione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina con 400 mg di didanosina al giorno in sei volontari sieropositivi non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina a regime di equilibrio rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, con substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare ad un aumento dei livelli sierici di tali substrati. Pertanto, quando si somministra concomitantemente azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di digossina.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e dosi ripetute di 1200 mg o 600 mg di azitromicina hanno avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nei mononucleati del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere utile nel trattamento dei pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il farmaco non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso complessi metaboliti-citocromo.

Ergot. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandata la somministrazione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergot.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso concomitante di azitromicina e i seguenti farmaci, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio sull'interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o sui suoi metaboliti attivi in volontari sani.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarinico. In uno studio sull'interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Esistono dati riguardo al potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale, si deve considerare la necessità di un monitoraggio frequente del tempo di protrombina nei pazienti ai quali viene prescritta azitromicina e che assumono anticoagulanti orali di tipo cumarinico.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico condotto su volontari sani che assumevano per via orale 500 mg/giorno di azitromicina per 3 giorni e poi una dose orale singola di ciclosporina 10 mg/kg, è stato dimostrato un significativo aumento della Cmax e dell'AUC0–5 della ciclosporina. Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso concomitante di questi farmaci. Se l'uso concomitante è necessario, si devono monitorare i livelli di ciclosporina e regolare la dose in modo appropriato.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni della farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il tempo di emieliminazione dell'azitromicina non sono variati con l'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un calo clinicamente irrilevante della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha causato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir assunto a 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio sull'interazione farmacocinetica in volontari sani, l'azitromicina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam, somministrato come dose singola di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir a concentrazioni di regime (750 mg tre volte al giorno) determina un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente rilevanti, pertanto non è necessario aggiustare la dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni sieriche di questi farmaci. È stata osservata neutropenia nei soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'assunzione di rifabutina, non è stato stabilito un rapporto causale con l'assunzione concomitante di azitromicina.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile non sono state riscontrate evidenze che l'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) influenzi l'AUC e la Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. Non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia, non esistono dati specifici sulla sua presenza.

Teofillina. Non è stata riscontrata un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con l'assunzione concomitante di azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha avuto un effetto significativo su tutti i parametri farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) per 7 giorni con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha evidenziato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I valori delle concentrazioni sieriche di azitromicina corrispondevano a quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che allungano l'intervallo QT e possono causare aritmia cardiaca, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Ipersensibilità.

Come nel caso dell' eritromicina e di altri antibiotici macrolidici, sono state segnalate reazioni allergiche gravi, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), eruzione esantematica pustolosa generalizzata acuta (GEP) e reazioni da farmaci con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). Alcune di queste reazioni indotte da azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento più prolungati.

Epatotossicità.

Poiché il fegato rappresenta la via principale di eliminazione dell'azitromicina, si raccomanda cautela nell'uso di questo antibiotico in pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante, con alterazioni della funzionalità epatica potenzialmente letali, durante il trattamento con azitromicina. Alcuni pazienti potrebbero avere avuto in anamnesi patologie epatiche o aver assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario eseguire immediatamente esami per valutare la funzionalità epatica in caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, come astenia rapida, accompagnata da ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di alterazione della funzionalità epatica, l'uso di azitromicina deve essere interrotto.

Ergotamine.

Nei pazienti che assumono derivati dell'ergotamina, l'uso contemporaneo di alcuni antibiotici macrolidici può favorire lo sviluppo rapido di ergotismo. Non sono disponibili dati riguardo alla possibile interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell'ergotamina.

Prolungamento dell'intervallo QT.

L'allungamento della repolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e di tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes), è stato osservato con altri antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina. Poiché le condizioni associate a un rischio aumentato di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all'arresto cardiaco, l'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare donne e pazienti anziani), specialmente a coloro che:

• presentano un allungamento congenito o documentato dell'intervallo QT;
• sono in trattamento con altri farmaci che prolungano l'intervallo QT, ad esempio: antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, nonché fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• presentano alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• hanno bradicardia clinicamente rilevante, aritmie cardiache o insufficienza cardiaca grave.

Superinfezioni.

Come con altri antibiotici, si raccomanda di monitorare la comparsa di segni di superinfezioni causate da microrganismi non sensibili, inclusi funghi.

Diarrea associata a Clostridium difficile.

Con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità varia da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando a una proliferazione eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. Alcuni ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono responsabili di un aumento dell'incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibilità di CDAD in tutti i pazienti con diarrea associata all'uso di antibiotici. È fondamentale una raccolta accurata dell'anamnesi, poiché la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l'assunzione di agenti antibatterici. In caso di comparsa di CDAD, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia specifica per C. difficile.

Infezioni streptococciche.

Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, il farmaco di scelta è generalmente la penicillina, che viene anche utilizzata per la prevenzione della febbre reumatica acuta. L'azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni streptococciche a livello orofaringeo, ma non esistono dati che dimostrino l'efficacia dell'azitromicina nella prevenzione degli episodi reumatici.

Disfunzione renale.

Nei pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica all'azitromicina.

Miastenia grave.

Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di miastenia grave o la comparsa di un nuovo quadro miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Altro.

Non sono stati stabiliti l'efficacia e la sicurezza dell'uso dell'azitromicina per la profilassi o il trattamento di Mycoplasma genitalium nei bambini.

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso dell'azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi sugli effetti sulla funzione riproduttiva negli animali sono state utilizzate dosi corrispondenti a dosi tossiche moderate per l'organismo materno. In tali studi non sono emerite evidenze di effetti tossici dell'azitromicina sul feto. Tuttavia, mancano studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Pertanto, l'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Periodo di allattamento

È stato riportato che l'azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità.

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; la frequenza di gravidanza dopo somministrazione di azitromicina è risultata ridotta. L'applicabilità di questi dati all'uomo è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non esistono evidenze che l'azitromicina possa compromettere la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari; tuttavia, si deve tenere conto della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come delirio, allucinazioni, capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza e convulsioni, che potrebbero influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato come dose giornaliera singola indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticare. In caso di dimenticanza di una dose, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, le successive dosi devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Adulti e bambini con peso corporeo > 45 kg.

* La dose della seconda settimana deve essere assunta 7 giorni dopo il primo giorno di assunzione del medicinale. Le dosi dalla terza alla decima settimana devono essere assunte a intervalli di 7 giorni.

Pazienti anziani.

Nei soggetti di età avanzata non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere ai gruppi a rischio di alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l’aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) si può utilizzare lo stesso dosaggio previsto per i pazienti con normale funzionalità renale. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Poiché l’azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Non sono stati condotti studi sul trattamento di tali pazienti con azitromicina.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini con un peso corporeo superiore a 45 kg. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 45 kg si raccomanda l’uso di formulazioni di azitromicina con dosaggio appropriato.

Sovradosaggio.

Sintomi: gli effetti indesiderati che si verificano dopo l’assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate sono simili a quelli osservati con le normali dosi terapeutiche. Possono includere diarrea, nausea, vomito e perdita dell’udito reversibile.

Trattamento: se necessario, si raccomanda l’assunzione di carbone attivo e la messa in atto di misure terapeutiche sintomatiche e di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati con tutte le forme farmaceutiche di azitromicina, classificati per apparato/organosistema e frequenza, identificati negli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati osservati nel periodo di sorveglianza post-marketing sono indicati in corsivo. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente scala: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100 fino a <1/10); non frequenti (≥1/1000 fino a <1/100); rari (≥1/10.000 fino a <1/1000); molto rari (<1/10.000); non noti (non possono essere determinati dai dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati possibili o probabilmente correlati all'azitromicina, sulla base dei dati ottenuti dagli studi clinici e dal periodo di sorveglianza post-marketing

Le informazioni sulle reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex, si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rapido rilascio e forme farmaceutiche a rilascio prolungato.

Reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex

Signaler le reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Compresse da 250 mg: 6 o 21 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Compresse da 500 mg: 3 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.