Zikalore®

Composizione:

Principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa contiene aripiprazolo 5 mg o 10 mg, o 15 mg, o 30 mg;

Sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (tipo 101); idrossipropilcellulosa; amido di mais; sodio carbossimetilamido; magnesio stearato; coloranti: indigocarminio (E 132) (per 5 mg); ossido di ferro giallo (E 172) (per 15 mg); ossido di ferro rosso (E 172) (per 10 mg e 30 mg).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse rettangolari blu con bordi arrotondati, di dimensioni approssimative di 8,0 x 4,5 mm;

compresse da 10 mg: compresse rettangolari rosa con bordi arrotondati, di dimensioni approssimative di 8,5 x 4,0 mm, con linea di frattura su un lato (la compressa può essere divisa in due parti uguali);

compresse da 15 mg: compresse rotonde giallo chiaro con diametro approssimativo di 7,0 mm;

compresse da 30 mg: compresse rotonde rosa con diametro approssimativo di 9,5 mm, con linea di frattura su un lato (la compressa può essere divisa in due parti uguali).

Gruppo farmacoterapeutico. Psicolittici. Altri antipsicotici. Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Si ritiene che l'efficacia dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I sia mediata dalla sua attività combinata di agonista parziale sui recettori dopaminergici D2 e sui recettori serotoninergici 5HT1a, e di antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2a. L'aripiprazolo mostra proprietà di antagonista negli animali con iperattività dopaminergica e proprietà di agonista negli animali con ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame in vitro per i recettori della dopamina D2 e D3, per i recettori della serotonina 5-HT1a e 5-HT2a, nonché un'affinità moderata per i recettori della dopamina D4, per i recettori della serotonina 5-HT2c e 5-HT7, per i recettori adrenergici alfa-1 e per i recettori dell'istamina H1. L'aripiprazolo mostra inoltre un'affinità di legame moderata per il reuptake della serotonina e non mostra alcuna affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi sopra citati dei recettori dopaminergici e serotoninergici, potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo. L'aripiprazolo, somministrato a volontari sani in dosi da 0,5 mg a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane, ha determinato una riduzione dose-dipendente del legame di 11C-raclopride, un ligando dei recettori dopaminergici D2/D3, con il nucleo caudato e il putamen, come determinato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia clinica e sicurezza.

Adulti.

Schizofrenia. In tre studi a breve termine (da 4 a 6 settimane) controllati con placebo, che hanno coinvolto 1228 pazienti adulti con schizofrenia e sintomi positivi e negativi, l'aripiprazolo ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psichiatrici rispetto al placebo. L'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato in cui il farmaco di controllo era l'haloperidolo, il numero di pazienti che hanno risposto alla terapia e continuano a rispondere al 52° settimana era simile in entrambi i gruppi (77% nel gruppo aripiprazolo e 73% nel gruppo haloperidolo). Il tasso complessivo di completamento dello studio è stato significativamente più alto nei pazienti trattati con aripiprazolo (43%) rispetto ai pazienti trattati con haloperidolo (30%). I punteggi effettivi ottenuti con scale di valutazione, compresa la PANSS (scala di valutazione dei sintomi positivi e negativi) e la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg, utilizzate come endpoint secondari, hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto all'haloperidolo. In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane in pazienti con schizofrenia cronica stabilizzata, l'aripiprazolo ha ridotto in modo significativamente maggiore la frequenza di recidive: 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel gruppo placebo.

Aumento di peso. Negli studi clinici non è stato osservato un aumento di peso clinicamente significativo indotto dall'aripiprazolo. In uno studio multinazionale, in doppio cieco, controllato (farmaco di controllo: olanzapina) della durata di 26 settimane su pazienti con schizofrenia, che ha coinvolto 314 pazienti e ha utilizzato l'aumento di peso come endpoint primario, un numero significativamente minore di pazienti ha guadagnato almeno il 7% del peso iniziale (ovvero almeno 5,6 kg con un peso corporeo medio iniziale di 80,5 kg) con l'aripiprazolo (N = 18, pari al 13% dei pazienti valutabili) rispetto all'olanzapina (N = 45, pari al 33% dei pazienti valutabili).

Parametri lipidici. In un'analisi combinata dei parametri lipidici ottenuti negli studi clinici controllati con placebo su pazienti adulti, non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL) indotte dall'aripiprazolo.

Prolattina. I livelli di prolattina sono stati misurati in tutti gli studi su tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o di aumento dei livelli di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) era simile a quella osservata nel gruppo placebo (0,2%). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio di insorgenza di tali alterazioni è stato di 42 giorni e la durata media è stata di 34 giorni. La frequenza di ipoprolattinemia o di riduzione dei livelli di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4%, mentre nei pazienti del gruppo placebo è stata dello 0,02%. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio di insorgenza di tali alterazioni è stato di 30 giorni e la durata media è stata di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In due studi di monoterapia controllati con placebo della durata di 3 settimane con aggiustamento della dose, condotti su pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I, è stata dimostrata un'efficacia maggiore dell'aripiprazolo rispetto al placebo. L'efficacia è stata determinata dalla riduzione della gravità dei sintomi maniacali entro 3 settimane di trattamento. Gli studi hanno incluso pazienti con e senza sintomi psicotici, con e senza decorso rapidamente ciclico. In uno studio di monoterapia controllato con placebo della durata di 3 settimane con dose fissa, condotto su pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I, l'aripiprazolo non ha dimostrato un'efficacia maggiore rispetto al placebo. In due studi di monoterapia della durata di 12 settimane (uno controllato con placebo e l'altro con controllo attivo), condotti su pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I con o senza sintomi psicotici, l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia maggiore alla terza settimana e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o haloperidolo alla dodicesima settimana. Il numero di pazienti con mania in cui l'aripiprazolo ha indotto remissione dei sintomi è risultato paragonabile al numero di pazienti trattati con litio o haloperidolo alla dodicesima settimana. In uno studio controllato con placebo della durata di 6 settimane su pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I con o senza sintomi psicotici, la monoterapia di 2 settimane con litio o valproato a dosi terapeutiche si è dimostrata parzialmente inefficace. Tuttavia, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia aggiuntiva ha determinato una riduzione efficace dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane con un'estensione di 74 settimane, sono stati inclusi pazienti con disturbo maniacale che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante la fase di stabilizzazione prima della randomizzazione. In questo studio, l'aripiprazolo si è dimostrato più efficace del placebo nel prevenire le recidive del disturbo bipolare (principalmente mania), ma non si è differenziato dal placebo nella prevenzione delle recidive depressive. In uno studio controllato con placebo della durata di 52 settimane su pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I che si trovavano in uno stato di remissione prolungata (punteggio totale sulla scala di Young (Y-MRS) e sulla scala di Montgomery-Asberg (MADRS) ≤ 12), l'aggiunta di aripiprazolo (10 mg/giorno e 30 mg/giorno) a litio o valproato per 12 settimane ha prodotto risultati migliori rispetto all'aggiunta di aripiprazolo a placebo, con una riduzione del rischio di recidiva di episodi bipolari del 46% (rischio relativo RR - RR) e una riduzione del rischio di recidiva di episodi maniacali del 65% (RR - 0,35). Tuttavia, questa combinazione non ha superato l'effetto del placebo nella prevenzione della recidiva depressiva. L'aggiunta di aripiprazolo ha superato il placebo per quanto riguarda il punto finale secondario, ovvero il punteggio sulla scala di valutazione clinica globale della gravità del disturbo bipolare (CGI-BP). Durante questo studio aperto, i pazienti sono stati suddivisi in gruppi che ricevevano monoterapia con litio o valproato, al fine di identificare pazienti con risposta parziale al trattamento. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane aggiungendo aripiprazolo agli stessi stabilizzatori dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati randomizzati per continuare il trattamento con gli stessi stabilizzatori dell'umore aggiungendo aripiprazolo o placebo in doppio cieco. Nella fase randomizzata sono state coinvolte 4 sottogruppi: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. La frequenza di recidiva di qualsiasi alterazione dell'umore è stata determinata con il metodo di Kaplan-Meier ed è risultata pari al 16% nel gruppo aripiprazolo + litio e al 18% nel gruppo aripiprazolo + valproato, rispetto al 45% nel gruppo placebo + litio e al 19% nel gruppo placebo + valproato.

Farmacocinetica.

Assorbimento. L'aripiprazolo viene ben assorbito, con una concentrazione massima nel plasma raggiunta entro 3-5 ore dall'assunzione. L'aripiprazolo subisce un metabolismo pre-sistemico minimo. La biodisponibilità assoluta del farmaco dopo somministrazione orale è dell'87%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'aripiprazolo. L'assunzione di cibo ricco di grassi non influenza la farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Distribuzione. L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una vasta distribuzione extravascolare. Quando somministrato alle dosi terapeutiche, l'aripiprazolo e il deidroaripiprazolo sono legati per oltre il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione. L'aripiprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Secondo studi in vitro, la deidrogenazione e l'idrossilazione dell'aripiprazolo avvengono per azione degli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza principale del farmaco presente nella circolazione sistemica. A stato stazionario, il deidroaripiprazolo, un metabolita attivo, costituisce circa il 40% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione. Il periodo di emivita medio dell'aripiprazolo è di circa 75 ore nelle persone con metabolismo CYP2D6 attivo e di circa 146 ore nelle persone con metabolismo CYP2D6 debole. Il clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg, principalmente dovuto al clearance epatico. Dopo somministrazione orale singola di aripiprazolo marcato con 14C, circa il 27% è stato escreto nelle urine e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% di aripiprazolo è stato escreto in forma invariata nelle urine, circa il 18% di aripiprazolo invariato è stato escreto nelle feci.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Bambini. La farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni è stata simile a quella negli adulti dopo adeguamento per differenze di peso corporeo.

Anziani. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra volontari sani anziani e pazienti più giovani. Non è stato osservato neppure un impatto significativo dell'età nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con schizofrenia.

Sesso. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra uomini e donne sani, né un impatto significativo del sesso nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con schizofrenia.

Fumo e razza. La valutazione farmacocinetica nei gruppi di pazienti non ha evidenziato differenze clinicamente significative legate alla razza o all'effetto del fumo sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Funzionalità renale compromessa. È stato dimostrato che le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo sono uguali sia in pazienti con malattie renali gravi che in giovani volontari sani.

Funzionalità epatica compromessa. In uno studio con dose singola condotto su pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato osservato un impatto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo; tuttavia, nello studio sono stati inclusi solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, numero insufficiente per trarre conclusioni sulla capacità metabolica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della schizofrenia negli adulti.

Trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I, nonché prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e che hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

A causa dell’antagonismo verso i recettori α1-adrenergici, l’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi. Data l’azione principale dell’aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si deve prestare cautela quando si somministra aripiprazolo insieme all’alcol o ad altri medicinali che agiscono sul SNC, a causa della possibile comparsa di reazioni avverse incrociate, come effetti sedativi. L’aripiprazolo deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o alterano l’equilibrio elettrolitico.

Potenziale effetto di altri medicinali sull’aripiprazolo

L’antagonista H2 degli istaminici famotidina, inibitore della secrezione acida, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente rilevante. L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non l’enzima CYP1A. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6. In uno studio clinico su volontari sani, un potente inibitore dell’enzima CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax è rimasta invariata. I valori di AUC e Cmax del deidroaripiprazolo, metabolita attivo dell’aripiprazolo, sono diminuiti rispettivamente del 32% e del 47%. La dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà in caso di somministrazione contemporanea con chinidina. Altri potenti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, probabilmente esercitano un effetto analogo, pertanto la riduzione della dose in caso di loro utilizzo dovrebbe essere simile.

Chetoconazolo e altri inibitori del CYP3A4. In uno studio clinico su volontari sani, un potente inibitore dell’enzima CYP3A4 (chetoconazolo) ha aumentato l’AUC e la Cmax dell’aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. I valori di AUC e Cmax del deidroaripiprazolo sono aumentati rispettivamente del 77% e del 43%. Nei pazienti con metabolismo ridotto del CYP2D6, l’assunzione contemporanea di potenti inibitori del CYP3A4 può portare a concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo più elevate rispetto a quelle osservate nei pazienti con metabolismo normale del CYP2D6. In caso di necessità di trattamento concomitante con chetoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4, il potenziale beneficio deve superare il rischio possibile per il paziente. In caso di somministrazione concomitante di aripiprazolo e chetoconazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà. Altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, potrebbero teoricamente avere un effetto simile, pertanto è necessaria una riduzione analoga della dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Dopo l’interruzione dell’inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello precedentemente utilizzato prima dell’inizio della terapia concomitante. È possibile un lieve aumento della concentrazione di aripiprazolo in caso di somministrazione concomitante di deboli inibitori del CYP3A4 (ad esempio diltiazem) o del CYP2D6 (ad esempio escitalopramo).

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4. Dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, con aripiprazolo, nei pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, i valori geometrici medi di Cmax e AUC dell’aripiprazolo, rispetto alla monoterapia con aripiprazolo (30 mg), sono diminuiti rispettivamente del 68% e del 73%. Analogamente, con la somministrazione concomitante di carbamazepina e deidroaripiprazolo, i valori geometrici medi di Cmax e AUC di quest’ultimo sono diminuiti rispettivamente del 69% e del 71%, rispetto alla monoterapia con aripiprazolo. La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata in caso di somministrazione concomitante con carbamazepina. La somministrazione concomitante di aripiprazolo con altri potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e iperico) che teoricamente hanno un effetto analogo richiede un corrispondente aumento della dose. Dopo l’interruzione dell’assunzione di potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta a quella raccomandata.

Valproato e litio. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di aripiprazolo con la somministrazione concomitante di valproato o litio; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si utilizza valproato o litio con aripiprazolo.

Potenziale effetto dell’aripiprazolo sull’azione di altri medicinali

Negli studi clinici, l’aripiprazolo alla dose di 10-30 mg/die non ha influenzato il metabolismo dei substrati dell’enzima CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, negli studi in vitro non è stata rilevata la capacità dell’aripiprazolo e del deidroaripiprazolo di influenzare i percorsi metabolici mediati dall’enzima CYP1A2. Pertanto, è poco probabile che l’aripiprazolo causi interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate da questi enzimi. Con la somministrazione concomitante di aripiprazolo con valproati, litio o lamotrigina, non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di valproato, litio o lamotrigina.

Sindrome serotoninergica. Nei pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati osservati casi di sindrome serotoninergica, in particolare con l’uso concomitante di altri farmaci serotoninergici, tra cui inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)/inibitori selettivi del reuptake della serotonina/noradrenalina (SNRI), o con farmaci che aumentano la concentrazione di aripiprazolo.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nel trattamento con neurolettici, il miglioramento dello stato clinico del paziente può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente.

Predisposizione al suicidio. Il comportamento suicidario è caratteristico dei pazienti affetti da disturbi psicotici e affettivi e in alcuni casi si è verificato poco dopo l'inizio della terapia con neurolettici o il passaggio da un neurolettico a un altro, inclusa la terapia con aripiprazolo. Il trattamento con neurolettici deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei pazienti appartenenti a gruppi a rischio elevato.

Disturbi cardiovascolari. L’aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari (infarto miocardico, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), alterazioni cerebrovascolari, condizioni che predispongono i pazienti a ipotensione arteriosa (disidratazione, ipovolemia, uso di farmaci antipertensivi) o ipertensione arteriosa, inclusa ipertensione progressiva o maligna. Durante il trattamento con neurolettici sono stati osservati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché nei pazienti in trattamento con neurolettici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV e adottare tutte le misure preventive.

Allungamento dell'intervallo QT. Negli studi clinici con aripiprazolo, la frequenza di allungamento dell'intervallo QT è risultata paragonabile a quella del placebo. L’aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi familiare di allungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Discinesia tardiva. Negli studi clinici della durata di un anno o meno, i casi di discinesia con assunzione di aripiprazolo sono stati raramente riportati. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con aripiprazolo, si deve valutare l'opportunità di ridurre il dosaggio del farmaco o di interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura manifestarsi dopo l’interruzione del trattamento.

Altri sintomi extrapiramidali. Durante l’uso di aripiprazolo nei bambini sono stati osservati casi di acatisia e parkinsonismo. In caso di comparsa di segni di altri sintomi extrapiramidali, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio e procedere a un attento monitoraggio clinico del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM). La SNM è una sindrome caratterizzata da sintomi correlati all’uso di farmaci antipsicotici e potenzialmente letale. Negli studi clinici con aripiprazolo, la SNM si è verificata raramente. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia (temperatura corporea molto elevata), rigidità muscolare, alterazione dello stato psichico e segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Possono inoltre manifestarsi aumento dei livelli di creatinchinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati osservati singoli casi di aumento della creatinchinasi e di rabdomiolisi non necessariamente correlati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre molto elevata di origine incerta senza altri segni clinici di SNM, l’assunzione di tutti i farmaci neurolettici, inclusi l’aripiprazolo, deve essere interrotta.

Convulsioni. Sono stati osservati rari casi di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Pertanto, l’aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di epilessia o in presenza di condizioni associate a convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Mortalità aumentata. In tre studi controllati con placebo (n = 938; età media: 82,4 anni; intervallo: 56-99 anni), nell’uso di aripiprazolo in pazienti anziani con psicosi associata alla malattia di Alzheimer, il rischio di mortalità è risultato aumentato rispetto al placebo. La mortalità nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata del 3,5% rispetto all’1,7% nel gruppo placebo. Sebbene le cause della mortalità siano state diverse, la maggior parte dei casi aveva origine cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse di tipo cerebrovascolare. Negli stessi studi clinici sono stati riportati casi di reazioni avverse cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi con esito fatale (età media dei pazienti: 84 anni, intervallo 78-88 anni). Nel complesso, in questi studi, le reazioni avverse cerebrovascolari si sono verificate nell’1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto allo 0,6% dei pazienti del gruppo placebo. Tale differenza non è risultata statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi (studio con dose fissa), nei pazienti trattati con aripiprazolo è stato osservato un chiaro rapporto dose-effetto per le reazioni avverse di tipo cerebrovascolare. L’aripiprazolo non è indicato per il trattamento di pazienti con psicosi associata a demenza.

Iperglicemia e diabete mellito. Iperglicemia, in alcuni casi estremamente grave e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare, talvolta con esito fatale, è stata osservata in pazienti in trattamento con neurolettici atipici, inclusi l’aripiprazolo. I fattori di rischio per complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete. Negli studi clinici con aripiprazolo non sono state osservate differenze significative rispetto al placebo riguardo alla frequenza di reazioni avverse correlate all’iperglicemia (incluso diabete mellito) o ad alterazioni dei parametri glicemici in laboratorio. Non è disponibile una valutazione comparativa precisa del rischio di reazioni avverse correlate all’iperglicemia nei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto ad altri neurolettici atipici. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con qualsiasi neurolettico, inclusi l’aripiprazolo, osservando i sintomi di iperglicemia (polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e un controllo regolare dei livelli glicemici nei pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità. Come per altri farmaci, durante l’uso di aripiprazolo possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da sintomi allergici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso. Nei pazienti con schizofrenia e mania bipolare si osserva spesso aumento di peso dovuto a malattie concomitanti, all’uso di neurolettici noti per causare aumento ponderale e a uno stile di vita non salutare, il che può portare a complicanze gravi. Durante il trattamento con aripiprazolo, l’aumento di peso si è verificato generalmente in pazienti con significativi fattori di rischio, come diabete, disturbi della tiroide o adenoma ipofisario in anamnesi. Negli studi clinici non è stato osservato un aumento clinicamente significativo di peso negli adulti dovuto all’uso di aripiprazolo. Negli studi clinici su pazienti adolescenti con mania bipolare, l’uso di aripiprazolo per 4 settimane è stato associato ad aumento di peso. È necessario monitorare l’aumento di peso nei pazienti adolescenti con mania bipolare. Se l’aumento di peso diventa clinicamente significativo, si deve valutare l’opportunità di ridurre il dosaggio del farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disfagia. I neurolettici, inclusi l’aripiprazolo, possono causare disturbi della motilità esofagea e aspirazione del contenuto gastrico. L’aripiprazolo e altri neurolettici devono essere usati con cautela nei pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi. In pazienti trattati con aripiprazolo sono stati riportati casi di predisposizione patologica al gioco d’azzardo e incapacità di controllarla. Sono stati inoltre riportati ipersessualità, impulso incontrollabile all’acquisto, abbuffate o impulso incontrollabile al consumo di cibo e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che i medici informino i pazienti sulla possibile comparsa di nuovi disturbi o dei disturbi sopra citati durante il trattamento con aripiprazolo. I sintomi di alterazione del controllo degli impulsi possono essere correlati al disturbo di base, ma talvolta si è osservata la scomparsa delle tendenze patologiche con la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento. Tali disturbi possono causare danni al paziente e ad altre persone se non vengono riconosciuti. In caso di comparsa di tali disturbi durante l’assunzione di aripiprazolo, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento.

Lattosio. Il medicinale Zikalore® contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti con comorbilità da disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Nonostante l’elevata frequenza di comorbilità tra disturbo bipolare di tipo I e ADHD, i dati sulla sicurezza dell’uso concomitante di aripiprazolo e stimolanti sono molto limitati; pertanto, è necessaria la massima cautela quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Cadute. L’aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica e instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. È necessario usare cautela nel trattamento di pazienti a rischio aumentato e iniziare la terapia con dosi iniziali più basse (ad esempio nei pazienti anziani o fragili, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il medicinale Zikalore® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Studi adeguati e controllati con aripiprazolo su donne in gravidanza non sono stati condotti. Sono stati riportati difetti congeniti, ma non è stato stabilito un rapporto di causalità con l’aripiprazolo. Gli studi sugli animali non escludono la possibile embriofetotossicità. I pazienti devono informare il medico in caso di insorgenza di gravidanza o di progetto di gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo. A causa della scarsa informazione sulla sicurezza dell’uso di aripiprazolo nell’uomo e dell’ambiguità dei risultati degli studi sugli animali, il medicinale durante la gravidanza può essere prescritto solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. Nei neonati di madri trattate con neurolettici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza, possono manifestarsi effetti indesiderati, inclusi sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, la cui gravità e durata possono variare dopo il parto. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell’alimentazione. Pertanto, i neonati devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Allattamento. L’aripiprazolo/metaboliti passano nel latte materno. Nella decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere/interrompere l’assunzione di aripiprazolo, si devono valutare il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. Dalle indagini sulla tossicità riproduttiva è noto che l’aripiprazolo non ha effetti negativi sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

L’aripiprazolo ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari a causa del suo impatto sul sistema nervoso e sugli organi visivi, causando effetti indesiderati come sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata e diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale di Zikalore® è di 10 mg o 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo, con una dose di mantenimento di 15 mg una volta al giorno. Zikalore® è efficace in un intervallo di dosi compreso tra 10 mg e 30 mg al giorno. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia con dosi superiori a 15 mg al giorno, anche se singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. La dose raccomandata iniziale di Zikalore® è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il farmaco può essere prescritto come monoterapia o in terapia combinata. In alcuni pazienti può essere efficace un aumento della dose. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di episodi maniacali ricorrenti nel disturbo bipolare di tipo I. Per prevenire le ricadute degli episodi maniacali nei pazienti che hanno ricevuto aripiprazolo come monoterapia o in terapia combinata, si deve continuare il trattamento con lo stesso dosaggio. Sulla base delle condizioni cliniche del paziente, può essere necessaria una correzione della dose giornaliera, inclusa la sua riduzione.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, non è richiesta alcuna correzione della dose. I dati attualmente disponibili non consentono di fornire raccomandazioni per i pazienti con grave compromissione epatica. In questi pazienti, la dose deve essere titolata con estrema cautela. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la dose massima giornaliera di 30 mg deve essere utilizzata con cautela.

Pazienti con compromissione renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti anziani. L'efficacia di Zikalore® nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata stabilita. Considerando la maggiore sensibilità di questa popolazione, si dovrebbe valutare l'opportunità di utilizzare una dose iniziale più bassa, se consentito da altri fattori clinici.

Sesso. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Fumo. Data la via di metabolismo del medicinale Zikalore®, nei fumatori non è necessaria alcuna correzione della dose.

Aggiustamento della dose in caso di interazioni. Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta. Se un inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene eliminato dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata. Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a un potente induttore del CYP3A4, la dose del farmaco deve essere aumentata. Se un induttore del CYP3A4 viene eliminato dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta a quella raccomandata.

Pediatria.

Zikalore® in questa formulazione non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi e segni. Durante gli studi clinici e sulla base dell'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto intenzionale o accidentale con aripiprazolo fino a 1260 mg in pazienti adulti, senza esiti letali. I segni e sintomi potenzialmente rilevanti dal punto di vista medico osservati sono stati letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo (fino a 195 mg) in bambini, senza esiti letali. I sintomi osservati potenzialmente rilevanti dal punto di vista medico sono stati sonnolenza, perdita di coscienza transitoria e sintomi extrapiramidali.

Trattamento. Il trattamento del sovradosaggio deve includere terapia di supporto, mantenimento della pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e controllo dei sintomi. Si deve considerare la possibilità di sovradosaggio con più farmaci. Pertanto, è necessario iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare, che deve includere il monitoraggio continuo dell'ECG per rilevare eventuali aritmie. Dopo un sovradosaggio confermato o sospettato di aripiprazolo, è necessario un attento monitoraggio medico e il controllo dello stato del paziente fino al completo recupero. Il carbone attivo (50 g), somministrato un'ora dopo l'assunzione di aripiprazolo, ha ridotto il valore Cmax di aripiprazolo di circa il 41% e l'AUC di circa il 51%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Emodialisi. Sebbene non vi siano informazioni sull'effetto dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di aripiprazolo, è poco probabile che l'emodialisi sia utile, poiché l'aripiprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi controllati con placebo sono state l'acatisia e la nausea, ciascuna verificatasi in oltre il 3% dei pazienti trattati con aripiprazolo per via orale. Di seguito è riportata la frequenza delle reazioni avverse associate al trattamento con aripiprazolo, basata sugli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing. La frequenza delle reazioni avverse è classificata per sistema/organo e frequenza di insorgenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). La frequenza delle reazioni avverse durante l'uso post-marketing non può essere determinata poiché le informazioni provengono da segnalazioni spontanee; pertanto, la frequenza di tali reazioni avverse è classificata come "non nota".

Dal sistema emolinfopoietico: frequenza non nota – leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni allergiche (ad esempio reazione anafilattica, angioedema, compreso gonfiore della lingua, edema della lingua, edema del viso, prurito allergico o orticaria).

Dal sistema endocrino: non frequente – iperprolattinemia, riduzione del livello di prolattina nel sangue; frequenza non nota – coma iperosmolare diabetico, chetoacidosi diabetica.

Dal metabolismo e nutrizione: frequente – diabete mellito; non frequente – iperglicemia; frequenza non nota – iponatriemia, anoressia.

Dal sistema psichico: frequente – insonnia, ansia, irrequietezza; non frequente – depressione, ipersessualità; frequenza non nota – tentativi di suicidio, pensieri suicidi e suicidio, gioco d'azzardo patologico, disturbi del controllo degli impulsi, alimentazione compulsiva, impulso incontrollabile all'acquisto, piromania, aggressività, agitazione, nervosismo.

Dal sistema nervoso: frequente – acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, cefalea, sedazione, sonnolenza, capogiri; non frequente – distonia, discinesia tardiva, sindrome delle gambe senza riposo; frequenza non nota – sindrome neurolettica maligna, convulsioni grand mal, sindrome serotoninica, disturbi del linguaggio.

Da organi della vista: frequente – offuscamento della vista; non frequente – diplopia, fotofobia; frequenza non nota – crisi oculogena.

Dal cuore: non frequente – tachicardia; frequenza non nota – esito fatale improvviso e inspiegabile, torsades de pointes, aritmia ventricolare, arresto cardiaco, bradicardia.

Dal sistema vascolare: non frequente – ipotensione ortostatica; frequenza non nota – tromboembolia venosa (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda), ipertensione arteriosa, sincope.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: non frequente – singhiozzo; frequenza non nota – polmonite da aspirazione, laringospasmo, spasmo orofaringeo.

Dal sistema gastrointestinale: frequente – stitichezza, dispepsia, nausea, ipersalivazione, vomito;
frequenza non nota – pancreatite, disfagia, diarrea, malessere addominale, malessere gastrico.

Dal sistema epatobiliare: frequenza non nota – insufficienza epatica, epatite, ittero.

Da cute e tessuto sottocutaneo: frequenza non nota – eruzioni cutanee, reazione di fotosensibilità, alopecia, iperidrosi, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: frequenza non nota – rabdomiolisi, mialgia, rigidità.

Da reni e apparato urinario: frequenza non nota – incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Gravidanza, periodo post-partum e condizioni perinatali: frequenza non nota – sindrome da astinenza da farmaco nei neonati.

Dal sistema riproduttivo e seni: frequenza non nota – priapismo.

Disturbi generali: frequente – affaticamento; frequenza non nota – disturbi della termoregolazione (ipotermia, piressia), dolore al petto, edema periferico.

Esami di laboratorio: frequenza non nota – aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT), fosfatasi alcalina, aumento del livello di glucosio nel sangue, aumento dell'emoglobina glicata, fluttuazioni del livello di glucosio nel sangue, aumento della creatinfosfocinasi (CPK), allungamento dell'intervallo QT.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Adulti

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia. In uno studio controllato della durata di 52 settimane, nei pazienti trattati con aripiprazolo la frequenza di sviluppo di EPS, compresi parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia, è stata inferiore (25,7%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane, la frequenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% in quelli trattati con placebo. In un altro studio controllato della durata di 26 settimane, la frequenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% in quelli trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In uno studio controllato della durata di 12 settimane, la frequenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% in quelli trattati con aloperidolo. In un altro studio della durata di 12 settimane, la frequenza di insorgenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% in quelli trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio controllato con placebo, la frequenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% in quelli trattati con placebo.

Acatisia. Negli studi controllati con placebo, la frequenza di acatisia nei pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% con placebo. Nei pazienti con schizofrenia, la frequenza di acatisia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% con placebo.

Distonia. I sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale e prolungate, possono manifestarsi nei primi giorni di trattamento. I sintomi di distonia includono spasmo muscolare del collo, che talvolta progredisce fino a causare costrizione alla gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e protrusione della lingua. La distonia si verifica più frequentemente e si intensifica con l'aumento del dosaggio di farmaci antipsicotici, compreso l'aripiprazolo. Il rischio di distonia acuta è maggiore negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina. L'aripiprazolo ha causato variazioni della concentrazione di prolattina nel siero (aumento o diminuzione) rispetto ai livelli basali.

Parametri di laboratorio. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nei comuni parametri di laboratorio e lipidici tra i gruppi di pazienti trattati con aripiprazolo e con placebo. L'aumento dei livelli di CPK è generalmente transitorio e asintomatico ed è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% di quelli trattati con placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3, 6 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Medocemica Limited / Medochemie Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cipro / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.