Зикалор®

Состав:

действующее вещество: арипипразол;

1 таблетка содержит арипипразола 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 30 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 101); гидроксипропилцеллюлоза; крахмал кукурузный; натрия кроскармеллоза; стеарат магния; красители: индигокармин (E 132) (для 5 мг); оксид железа желтый (Е 172) (для 15 мг); оксид железа красный (Е 172) (для 10 мг и 30 мг).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: синие прямоугольные таблетки с закруглёнными краями, размером приблизительно 8,0 х 4,5 мм;

таблетки по 10 мг: розовые прямоугольные таблетки с закруглёнными краями, размером приблизительно 8,5 х 4,0 мм, с риской деления с одной стороны (таблетку можно разделить на две равные части);

таблетки по 15 мг: светло-жёлтые круглые таблетки с приблизительным диаметром 7,0 мм;

таблетки по 30 мг: розовые круглые таблетки с приблизительным диаметром 9,5 мм, с риской деления с одной стороны (таблетку можно разделить на две равные части).

Фармакотерапевтическая группа. Психолептические средства. Другие антипсихотические средства. Код АТХ N05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Предполагается, что эффективность арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа опосредуется через комбинацию его активности как частичного агониста дофаминовых рецепторов D2 и серотониновых рецепторов 5HT1а, а также антагониста серотониновых рецепторов 5HT2a. Арипипразол проявляет свойства антагониста у животных с допаминергической гиперактивностью и свойства агониста у животных с допаминергической гипоактивностью. Арипипразол проявляет высокое сродство к связыванию in vitro с дофаминовыми рецепторами D2 и D3, серотониновыми рецепторами 5-HT1a и 5-НТ2а, а также умеренное сродство к дофаминовым рецепторам D4, серотониновым рецепторам 5-HT2c и 5-НТ7, адренергическим рецепторам альфа-1 и гистаминовым рецепторам H1. Арипипразол также проявляет умеренное связывающее сродство к обратному захвату серотонина и не проявляет заметного сродства к мускариновым рецепторам. Взаимодействие с другими рецепторами, помимо указанных выше подтипов дофаминовых и серотониновых рецепторов, может объяснить некоторые из других клинических эффектов арипипразола. Арипипразол, назначаемый здоровым добровольцам в дозе от 0,5 мг до 30 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, приводил к дозозависимому снижению связывания 11C-раклоприда — лиганда D2/D3-дофаминовых рецепторов — с хвостатым ядром и скорлупой, определяемым методом позитронно-эмиссионной томографии.

Клиническая эффективность и безопасность.

Взрослые.

Шизофрения. В трёх краткосрочных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией с положительными и отрицательными симптомами приём арипипразола сопровождался статистически значимым улучшением психиатрических симптомов по сравнению с плацебо. Арипипразол эффективен для поддержания клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, показавших начальный ответ на лечение. В контролируемом исследовании, в котором в качестве препарата сравнения использовался галоперидол, количество пациентов, ответивших на терапию и продолжавших реагировать на неё на 52-й неделе, было сопоставимым в обеих группах (77 % в группе арипипразола и 73 % в группе галоперидола). Общий показатель завершения исследования был значительно выше у пациентов, принимавших арипипразол (43 %), по сравнению с пациентами, принимавшими галоперидол (30 %). Фактические баллы по оценочным шкалам, включая PANSS (шкала оценки положительных и отрицательных синдромов) и шкалу депрессии Монтгомери-Асберга, использовавшиеся как вторичные конечные точки, продемонстрировали значительное улучшение по сравнению с галоперидолом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хронической стабилизированной шизофренией арипипразол значительно эффективнее снижал частоту рецидивов: 34 % в группе арипипразола и 57 % — в группе плацебо.

Прибавка в массе тела. В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимой прибавки в массе тела, вызванной приёмом арипипразола. В 26-недельном контролируемом (препарат сравнения — оланзапин) двойном слепом многонациональном исследовании шизофрении, включавшем 314 пациентов и использовавшем прибавку в массе тела как первичную конечную точку, значительно меньшее число пациентов набрали не менее 7 % от исходной массы тела (т.е. не менее 5,6 кг при средней исходной массе тела — 80,5 кг) при приёме арипипразола (N = 18, или 13 % от оцениваемых пациентов), по сравнению с оланзапином (N = 45, или 33 % от оцениваемых пациентов).

Показатели липидов. В объединённом анализе показателей липидов, полученных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентов, не было выявлено клинически значимых изменений концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), индуцированных арипипразолом.

Пролактин. Уровни пролактина определяли в ходе всех исследований всех доз арипипразола (n = 28242). Частота возникновения гиперпролактинемии или повышенного уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол (0,3 %), была сопоставима с частотой, наблюдавшейся в группе плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипипразол, среднее время до начала развития таких изменений составляло 42 дня, а их средняя продолжительность — 34 дня. Частота гипопролактинемии или снижения уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол, составляла 0,4 %, а у пациентов в группе плацебо — 0,02 %. У пациентов, получавших арипипразол, среднее время до начала развития таких изменений составляло 30 дней, а их средняя продолжительность — 194 дня.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. В двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с титрацией дозы с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа была продемонстрирована более высокая эффективность арипипразола по сравнению с плацебо. Эффективность оценивалась по снижению выраженности маниакальных симптомов за 3 недели лечения. В эти исследования включали пациентов с наличием и отсутствием психотических симптомов, а также при наличии и отсутствии быстрого циклирования. В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированной дозой с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа арипипразол не продемонстрировал большей эффективности по сравнению с плацебо. В двух 12-недельных исследованиях монотерапии (одно исследование было плацебо-контролируемым, другое — с активным контролем) с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа при наличии или отсутствии психотических симптомов арипипразол продемонстрировал более высокую эффективность на третьей неделе и сохранение эффекта, сопоставимого с литием или галоперидолом, на 12-й неделе. Количество пациентов с манией, у которых арипипразол вызвал ремиссию симптомов, было сопоставимо с количеством пациентов, получавших литий или галоперидол, на 12-й неделе. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа при наличии или отсутствии психотических симптомов 2-недельная монотерапия литием или вальпроатом в терапевтических дозах оказалась частично неэффективной. Однако добавление арипипразола в качестве дополнительной терапии привело к эффективному снижению маниакальных симптомов по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с 74-недельным продолжением участвовали пациенты с маниакальным расстройством, достигшие ремиссии в результате приёма арипипразола до рандомизации. В этом исследовании арипипразол был эффективнее плацебо по частоте предотвращения рецидивов биполярного расстройства (в основном мании), но не отличался от плацебо по предотвращению рецидивов депрессии. В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве I типа, находившихся в состоянии длительной ремиссии (общий балл по шкале Янга (Y-MRS) и шкале Монтгомери-Асберга (MADRS) ≤ 20), добавление арипипразола (10 мг/сут и 30 мг/сут) к литию или вальпроату в течение 12 недель дало лучшие результаты по сравнению с добавлением арипипразола к плацебо: снижение риска рецидива биполярных эпизодов на 46 % (относительный риск ОР — ОР) и снижение риска рецидива маниакальных эпизодов на 65 % (ОР — 0,35). Однако эта комбинация не превосходила эффект плацебо по предотвращению рецидива депрессии. Добавление арипипразола превосходило плацебо по вторичной конечной точке исследования — количеству баллов по шкале оценки общего клинического впечатления тяжести заболевания при биполярном расстройстве (CGI-BP). В ходе этого открытого исследования пациенты были разделены на группы, получавшие монотерапию литием или вальпроатом, с целью выявления пациентов, частично не отвечающих на терапию. Пациентов стабилизировали в течение, как минимум, 12 недель, добавляя арипипразол к тем же стабилизаторам настроения. Стабилизированные пациенты были рандомизированы для продолжения терапии теми же стабилизаторами настроения с добавлением арипипразола или плацебо двойным слепым методом. В рандомизированной фазе участвовали 4 подгруппы: арипипразол + литий; арипипразол + вальпроат; плацебо + литий; плацебо + вальпроат. Частота рецидивов любого изменения настроения определялась по методу Каплана-Майера и составляла: 16 % в группе арипипразол + литий и 18 % в группе арипипразол + вальпроат, по сравнению с 45 % в группе плацебо + литий и 19 % в группе плацебо + вальпроат.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Арипипразол хорошо всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 часов после приёма. Арипипразол подвергается минимальному пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность препарата при пероральном приёме составляет 87 %. Приём пищи не влияет на биодоступность арипипразола. Приём пищи с высоким содержанием жиров не влияет на фармакокинетику арипипразола.

Распределение. Арипипразол интенсивно распределяется в тканях организма. Объём распределения составляет 4,9 л/кг, что указывает на значительное экстраваскулярное распределение. При введении в терапевтических дозах арипипразол и дегидроариpипразол более чем на 99 % связываются с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация. Арипипразол значительно метаболизируется в печени, главным образом по трём путям биотрансформации: дегидрогенизации, гидроксилированию, N-деалкилированию. По данным исследований in vitro, дегидрогенизация и гидроксилирование арипипразола происходят под действием ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-деалкилирование катализируется CYP3A4. Арипипразол является основным действующим веществом препарата, присутствующим в системном кровотоке. В равновесном состоянии дегидроариpипразол, активный метаболит, составляет приблизительно 40 % площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) арипипразола в плазме крови.

Выведение. Средний период полувыведения арипипразола составляет приблизительно 75 часов у лиц с активным метаболизмом CYP2D6 и приблизительно 146 часов у лиц со слабым метаболизмом CYP2D6. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг, в основном представлен печеночным клиренсом. После однократного перорального введения 14C-меченого арипипразола приблизительно 27 % выводится с мочой и приблизительно 60 % — с калом. Менее 1 % арипипразола в неизменённом виде выводилось с мочой, приблизительно 18 % неизменённого арипипразола — с калом.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Дети. Фармакокинетика арипипразола и дегидроариpипразола у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет была аналогична таковой у взрослых после коррекции с учётом различий в массе тела.

Пациенты пожилого возраста. Различий между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и более молодых пациентов не выявлено. Также не наблюдается заметного влияния возраста в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов, страдающих шизофренией.

Пол. Различий между фармакокинетикой арипипразола у здоровых мужчин и женщин не выявлено, а также нет заметного влияния пола в популяционном фармакокинетическом анализе пациентов со шизофренией.

Курение и раса. Фармакокинетическая оценка групп пациентов не выявила клинически значимых, связанных с расой, различий или влияния курения на фармакокинетику арипипразола.

Нарушение функции почек. Было установлено, что фармакокинетические характеристики арипипразола и дегидроариpипразола одинаковы как у пациентов с тяжёлыми заболеваниями почек, так и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью цирроза печени (классы A, B и C по классификации Child-Pugh) не было выявлено значительного влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику арипипразола и дегидроариpипразола, однако в исследовании участвовали только 3 пациента с циррозом печени класса С, что недостаточно для выводов о метаболической способности.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение шизофрении у взрослых.

Лечение умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа, а также профилактика новых маниакальных эпизодов у взрослых, у которых ранее были маниакальные эпизоды и которые положительно реагировали на лечение арипипразолом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к арипипразолу или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вследствие антагонизма к α1-адренергическим рецепторам арипипразол может усиливать эффект некоторых антигипертензивных препаратов. Учитывая основное влияние арипипразола на центральную нервную систему (ЦНС), следует соблюдать осторожность при назначении арипипразола с алкоголем и другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, в связи с возможной перекрестной нежелательной реакцией, такой как седативное действие. Следует с осторожностью применять арипипразол совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или нарушающими электролитный баланс.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие арипипразола

Ингибитор секреции соляной кислоты, антагонист H2-гистаминовых рецепторов фамотидин снижает скорость всасывания арипипразола, однако этот эффект не считается клинически значимым. Арипипразол метаболизируется несколькими путями с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4, но не ферментов CYP1A. Таким образом, коррекция дозы курильщикам не требуется.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев мощный ингибитор фермента CYP2D6 (хинидин) повышал AUC арипипразола на 107 %, тогда как Сmax оставалась неизменной. Значения AUC и Сmax дегидроариписпразола, активного метаболита арипипразола, снижались на 32 % и 47 % соответственно. Дозу арипипразола необходимо снизить примерно наполовину при его одновременном приеме с хинидином. Другие мощные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, вероятно, оказывают аналогичное влияние, поэтому снижение дозы при их применении должно быть таким же.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев мощный ингибитор фермента СYР3А4 (кетоконазол) повышал AUC и Сmax арипипразола на 63 % и 37 % соответственно. Значения AUC и Сmax дегидроариписпразола увеличивались на 77 % и 43 % соответственно. У пациентов со сниженным метаболизмом CYP2D6 одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 может привести к более высокой концентрации арипипразола в плазме крови по сравнению с таковой у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6. При необходимости одновременного применения кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 с арипипразолом потенциальная польза должна превышать возможный риск для пациента. При одновременном применении арипипразола и кетоконазола дозу арипипразола необходимо уменьшить примерно наполовину. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, теоретически могут иметь такой же эффект, поэтому необходимо аналогично снижать дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). После прекращения приема ингибитора CYP2D6 или CYP3A4 дозу арипипразола необходимо повысить до уровня, применяемого до начала сопутствующей терапии. Возможное незначительное повышение концентрации арипипразола возможно при одновременном применении слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазема) или CYP2D6 (например, эсциталопрама).

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4. После одновременного применения карбамазепина, мощного индуктора CYP3A4, с арипипразолом у пациентов, страдающих шизофренией или шизоаффективным расстройством, средние геометрические значения Сmax и AUC арипипразола по сравнению с монотерапией арипипразолом (30 мг) снизились на 68 % и 73 % соответственно. Аналогичным образом, при одновременном применении карбамазепина с дегидроариписпразолом средние геометрические значения Сmax и AUC последнего снизились на 69 % и 71 % соответственно по сравнению с монотерапией арипипразолом. Дозу арипипразола необходимо удвоить при его одновременном приеме с карбамазепином. Одновременное применение арипипразола с другими мощными индукторами CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и зверобой обыкновенный), которые теоретически имеют аналогичное влияние, требует соответствующего повышения дозы. После прекращения приема мощных индукторов CYP3A4 дозу арипипразола следует снизить до рекомендованной.

Вальпроат и литий. При одновременном приеме вальпроата или лития с арипипразолом не было зафиксировано клинически значимых изменений концентрации арипипразола, поэтому коррекция дозы не требуется при применении вальпроата или лития с арипипразолом.

Потенциальное влияние арипипразола на действие других лекарственных средств

В клинических исследованиях арипипразол в дозе 10–30 мг/сут не влиял на метаболизм субстратов фермента CYP2D6 (соотношение декстрометорфан/3-метоксиморфин), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, в исследованиях in vitro не было выявлено способности арипипразола и дегидроариписпразола влиять на метаболические пути, опосредованные ферментом СYР1А2. Таким образом, маловероятно, что арипипразол способен вызывать клинически значимые лекарственные взаимодействия, опосредованные этими ферментами. При одновременном приеме арипипразола с вальпроатами, литием или ламотриджином не было зафиксировано клинически значимых изменений концентрации вальпроата, лития или ламотриджина.

Серотониновый синдром. У пациентов, принимавших арипипразол, наблюдались случаи серотонинового синдрома, особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими препаратами, к которым относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)/селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (СИОЗСН), или с препаратами, которые повышают концентрацию арипипразола.

Особливості застосування.

При лікуванні нейролептиками поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від декількох днів до декількох тижнів. У цей період слід вести ретельний нагляд за станом пацієнтів.

Схильність до суїциду. Поява суїцидальної поведінки притаманна пацієнтам із психотичними захворюваннями та афективними розладами та у деяких випадках спостерігалася невдовзі після початку застосування нейролептиків або переходу з одного нейролептика на інший нейролептик, включаючи лікування арипіпразолом. Лікування нейролептиками повинно супроводжуватися ретельним наглядом за пацієнтами, які належать до групи підвищеного ризику.

Серцево-судинні розлади. Арипіпразол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, в анамнезі яких наявні серцево-судинні захворювання (інфаркт міокарда або ішемічна хвороба серця, серцева недостатність або порушення провідності), цереброваскулярні порушення, стани, що зумовлюють схильність пацієнтів до артеріальної гіпотензії (зневоднення, гіповолемія, застосування антигіпертензивних лікарських засобів) або артеріальної гіпертензії, включаючи прогресуючу або злоякісну гіпертензію. При лікуванні нейролептиками спостерігалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які приймають нейролептики, часто спостерігаються набуті фактори ризику ВТЕ, до і під час лікування арипіпразолом необхідно виявити всі можливі фактори ризику ВТЕ і вжити всіх профілактичних заходів.

Подовження інтервалу QT. В клінічних дослідженнях арипіпразолу частота випадків подовження інтервалу QT була порівняна з плацебо. Арипіпразол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, у сімейному анамнезі яких є випадки подовження інтервалу QT (див. розділ «Побічні реакції»).

Пізня дискінезія. Під час клінічних досліджень тривалістю один рік або менше повідомлення про дискінезію, при засосуванні арипіпразолу, надходили нечасто. У разі появи симптомів пізньої дискінезії у пацієнта, який приймає арипіпразол, слід розглянути доцільність зниження дози препарату або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Зазначені симптоми можуть тимчасово загостритися або навіть виникнути після припинення лікування.

Інші екстрапірамідні симптоми. При застосуванні арипіпразолу у дітей спостерігалися акатизія і паркінсонізм. У разі появи ознак інших екстрапірамідних симптомів слід розглянути можливість зниження дози та вести ретельний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС). ЗНС являє собою комплекс симптомів, пов'язаних зі застосуванням лікарських антипсихотичних засобів, який потенційно може мати летальний наслідок. В клінічних дослідженнях арипіпразолу ЗНС зустрічався рідко. Клінічними проявами ЗНС є гіперпірексія (дуже висока температура тіла), м'язова ригідність, змінений психічний статус і ознаки розладу вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, посилене потовиділення і серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищення рівня креатинкінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) і гостру ниркову недостатність. Проте спостерігалися й окремі випадки підвищення рівня креатинкінази і рабдоміолізу, не обов'язково пов'язані зі ЗНС. У разі появи у пацієнта симптомів ЗНС або нез'ясовної дуже високої температури тіла без додаткових клінічних проявів ЗНС прийом усіх нейролептичних лікарських засобів, у тому числі арипіпразолу, необхідно припинити.

Епілептичні напади. Спостерігалися нечасті випадки епілептичних нападів при лікуванні арипіпразолом. Тому арипіпразол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з епілепсією в анамнезі або наявністю стану, пов'язаного з епілептичними нападами (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку із психозом на тлі деменції

Підвищена летальність. У трьох плацебо-контрольованих дослідженнях (n = 938; середній вік: 82,4 року; діапазон: від 56 до 99 років) при застосуванні арипіпразолу у пацієнтів літнього віку із психозом на тлі хвороби Альцгеймера ризик летального наслідку підвищений порівняно з плацебо. Летальність пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 3,5 % порівняно з 1,7 % у групі плацебо. Хоча причини летального наслідку були різними, більшість із них мала серцево-судинне (наприклад, серцева недостатність, раптовий летальний наслідок) або інфекційне (наприклад, пневмонія) походження (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції цереброваскулярного характеру. У тих же клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток цереброваскулярних побічних реакцій (наприклад, інсульт, транзиторна ішемічна атака), у тому числі з летальним наслідком (середній вік пацієнтів становив 84 роки, віковий діапазон 78-88 років).Загалом у цих дослідженнях цереброваскулярні побічні реакції розвинулися у 1,3 % пацієнтів, які приймали арипіпразол, порівняно з 0,6 % пацієнтів із групи плацебо. Ця різниця не була статистично значущою. Тим не менш, в одному з цих досліджень (дослідження з фіксованою дозою), у пацієнтів, які приймали арипіпразол, був зафіксований виражений взаємозв'язок між дозами препарату і появою небажаних реакцій цереброваскулярного типу у пацієнтів, які приймали арипіпразол.Арипіпразол не показаний для лікування пацієнтів із психозом на тлі деменції.

Гіперглікемія і цукровий діабет. Гіперглікемія, у деяких випадках надзвичайно тяжка і пов'язана з кетоацидозом або гіперосмолярною комою, у т.ч. з летальним наслідком, була зафіксована у пацієнтів, які приймали атипові нейролептики, у тому числі арипіпразол. Фактори ризику тяжких ускладнень включають ожиріння і наявність діабету у сімейному анамнезі. У клінічних дослідженнях арипіпразолу не спостерігалося суттєвих відмінностей щодо частоти побічних реакцій, пов’язаних з гіперглікемією (включаючи цукровий діабет), або щодо аномальних лабораторних показників глікемії, порівняно з плацебо. Відсутня точна порівняльна оцінка ризиків небажаних реакцій, пов'язаних із гіперглікемією, у пацієнтів, які застосовували арипіпразол та інші атипові нейролептики. Необхідно ретельно наглядати за станом пацієнтів, які приймають будь-які нейролептики, включаючи арипіпразол, фіксуючи симптоми гіперглікемії (полідипсія, поліурія, поліфагія і слабкість), а стан пацієнтів із цукровим діабетом або факторами ризику розвитку цукрового діабету необхідно регулярно контролювати щодо підвищення рівня глюкози (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперчутливість. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, при застосуванні арипіпразолу можуть розвиватися реакції гіперчутливості, які проявляються симптомами алергії (див. розділ «Побічні реакції»).

Збільшення маси тіла. У пацієнтів із шизофренією і біполярною манією часто спостерігається збільшення маси тіла внаслідок супутніх захворювань, застосування нейролептиків, які, як відомо, спричиняють збільшення маси тіла, а також негативно впливає на ведення здорового способу життя, що може призвести до серйозних ускладнень. При лікуванні арипіпразолом випадки збільшення маси тіла, зазвичай, спостерігалися у пацієнтів зі значними факторами ризику, такими як діабет, порушення з боку щитовидної залози або аденома гіпофіза в анамнезі. В клінічних дослідженнях не було виявлено клінічно значущого збільшення маси тіла у дорослих, спричиненого застосуванням арипіпразолу. У клінічних дослідженнях у пацієнтів підліткового віку з біполярною манією застосування арипіпразолу протягом 4 тижнів супроводжувалося збільшенням маси тіла. Слід контролювати збільшення маси у пацієнтів підліткового віку з біполярною манією. Якщо збільшення маси тіла стає клінічно значущим, слід розглянути доцільність зниження дози препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Дисфагія. Нейролептики, включаючи арипіпразол, можуть спричиняти порушення моторики стравоходу та аспірацію вмісту шлунка. Арипіпразол та інші нейролептики слід з обережністю застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком аспіраційної пневмонії.

Патологічна схильність до азартних ігор та інші розлади контролю імпульсів. У пацієнтів, яким було призначено арипіпразол, були зафіксовані випадки патологічної схильності до азартних ігор та нездатність контролювати цю схильність. Також повідомляли про гіперсексуальність, непереборний потяг до покупок, переїдання або неконтрольований потяг до вживання їжі та інші розлади імпульсивної та компульсивної поведінки. Важливо, щоб лікарі повідомляли пацієнтам про розвиток нових або вищезазначених розладів при лікуванні арипіпразолом. Симптоми порушення імпульсного контролю можуть бути пов’язані з основним розладом, однак іноді повідомлялося про зникнення патологічних схильностей при зменшенні дози препарату або при припиненні лікування. Розлади імпульсного контролю можуть нанести шкоду пацієнту та іншим людям, якщо вони не виявлені. У разі розвитку таких розладів під час прийому арипіпразолу, необхідно розглянути питання про зменшення дози або припинення лікування.

Лактоза. Лікарський засіб Зікалор® містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

Пацієнти зі супутнім синдромом дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ). Незважаючи на високу частоту супутніх захворювань біполярного розладу типу I і СДУГ, є дуже обмежені дані з безпеки одночасного застосування арипіпразолу і стимуляторів, тому при одночасному призначенні цих лікарських засобів необхідна надзвичайна обережність.

Падіння. Арипіпразол може спричиняти сонливість, ортостатичну гіпотензію, рухову та сенсорну нестабільність, що може призвести до падіння. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із підвищеним ризиком і починати лікування з більш низьких початкових доз (наприклад, для пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів, див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб Зікалор® містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Адекватні контрольовані дослідження арипіпразолу з участю вагітних жінок не проводилися. Повідомлялося про вроджені аномалії, проте наявності причинно-наслідкового зв'язку з арипіпразолом встановлено не було. Дослідження на тваринах не дають змоги виключити можливість ембріофетотоксичності. Пацієнти повинні повідомляти лікарю про настання вагітності або намір завагітніти під час лікування арипіпразолом. У зв'язку з недостатньою інформацією про безпеку застосування арипіпразолу людям та неоднозначністю результатів його досліджень на тваринах, лікарський засіб у період вагітності можна призначати тільки тоді, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода. У новонароджених, матері яких приймали нейролептики (включаючи арипіпразол) протягом третього триместру вагітності, можливі побічні реакції, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або синдром відміни, які після пологів можуть змінюватися по тяжкості та тривалості. Повідомлялось про ажитацію, артеріальну гіпертензію, гіпотонію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес або порушення харчування. Отже, новонароджені повинні перебувати під пильним наглядом.

Період годування груддю. Арипіпразол/метаболіти проникають у грудне молоко. При прийнятті рішення про припинення годування груддю або про відміну/призупинення прийому арипіпразолу слід оцінити користь грудного вигодовування для дитини і користь терапії для матері.

Фертильність. Відомо, що за даними досліджень репродуктивної токсичності арипіпразол не чинить негативного впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Арипіпразол має незначний та помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами через вплив на нервову систему та органи зору, спричиняючи такі побічні реакції як седація, сонливість, непритомність, розмитість зору, диплопія (див. розділ «Побічні реакції»).

Способ применения и дозы.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза препарата Зикадор® составляет 10 мг или 15 мг 1 раз в сутки с поддерживающей дозой 15 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Зикадор® эффективен в диапазоне доз от 10 мг до 30 мг в сутки. Повышение эффективности при приеме доз, превышающих суточную дозу 15 мг, не продемонстрировано, хотя отдельным пациентам может быть полезна повышенная доза. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. Рекомендуемая начальная доза препарата Зикадор® составляет 15 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат можно назначать как монотерапию или в составе комбинированного лечения. Для отдельных пациентов может быть эффективным повышение дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Профилактика повторных маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа. Для предотвращения рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, принимавших арипиразол как монотерапию или в составе комбинированного лечения, следует продолжать прием препарата в той же дозе. В зависимости от клинического состояния пациента возможна коррекция суточной дозы, включая ее снижение.

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам со средней и умеренной степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени имеющихся данных недостаточно. Таким пациентам дозу следует подбирать с особой осторожностью. Максимальную суточную дозу 30 мг пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Эффективность препарата Зикадор® при лечении шизофрении и биполярного расстройства I типа у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлена. Учитывая повышенную чувствительность этой группы пациентов, следует рассмотреть целесообразность применения более низкой начальной дозы препарата, если другие клинические факторы это позволяют.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Курение. С учетом пути метаболизма лекарственного средства Зикадор®, курильщикам коррекция дозы не требуется.

Коррекция дозы при взаимодействии. При одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 или CYP2D6 с арипиразолом дозу арипиразола следует снизить. Если из схемы комбинированного лечения исключается ингибитор CYP3A4 или CYP2D6, дозу арипиразола следует увеличить. При одновременном применении сильного индуктора CYP3A4 с арипиразолом дозу препарата следует увеличить. Если из схемы комбинированного лечения исключается индуктор CYP3A4, дозу арипиразола необходимо снизить до рекомендованной.

Дети.

Препарат Зикадор® в данной лекарственной форме не рекомендуется для применения у детей.

Передозировка.

Симптомы и признаки. В ходе клинических исследований и по данным послепримаркетингового опыта у взрослых пациентов были зарегистрированы случаи преднамеренного или случайного острого передозирования арипиразолом в дозах до 1260 мг без летального исхода. Потенциально важными с медицинской точки зрения симптомами и признаками, наблюдавшимися при этом, были летаргия, повышение артериального давления, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея. Кроме того, имелись сообщения о случаях случайного передозирования исключительно арипиразолом (в дозе до 195 мг) у детей без летальных последствий. Потенциально важными с медицинской точки зрения симптомами, наблюдавшимися у детей, были сонливость, кратковременная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение. Лечение передозировки должно включать поддерживающую терапию, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенотерапию, искусственную вентиляцию легких, а также контроль симптомов. Следует учитывать возможность передозировки несколькими лекарственными средствами. Поэтому необходимо немедленно начать контроль состояния сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможной аритмии. После подтвержденного или предполагаемого передозирования арипиразолом необходим тщательный медицинский наблюдение и контроль состояния пациента до его восстановления. Активированный уголь (50 г), примененный через 1 час после приема арипиразола, снижал показатель Cmax арипиразола примерно на 41 %, а показатель AUC — примерно на 51 %, что указывает на возможную эффективность активированного угля в лечении передозировки.

Гемодиализ. Хотя информация о влиянии гемодиализа на лечение передозировки арипиразолом отсутствует, маловероятно, что гемодиализ может быть полезен при лечении передозировки, поскольку арипиразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщавшиеся побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях были акатизия и тошнота, каждая из которых возникала более чем у 3 % пациентов, получавших арипипразол перорально. Ниже приведена частота возникновения побочных реакций, связанных с терапией арипипразолом, основанная на побочных эффектах, сообщавшихся во время клинических испытаний и/или постмаркетингового применения. Частота побочных реакций определена по классификации систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). Частоту побочных реакций в период постмаркетингового применения невозможно определить, поскольку информация о побочных реакциях поступает из спонтанных сообщений, поэтому частота этих побочных реакций классифицируется как «неизвестна».

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – аллергические реакции (например, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, включая отек языка, опухание языка, отек лица, аллергический зуд или крапивницу).

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гиперпролактинемия, снижение уровня пролактина в крови; частота неизвестна – диабетическая гиперосмолярная кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – сахарный диабет; нечасто – гипергликемия; частота неизвестна – гипонатриемия, анорексия.

Со стороны психики: часто – бессонница, тревожность, беспокойство; нечасто – депрессия, гиперсексуальность; частота неизвестна – попытки суицида, суицидальные мысли и суицид, патологическое игромания, расстройства импульсного контроля, компульсивное переедание, неконтролируемое влечение к покупкам, пориомания, агрессия, возбуждение, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто – акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, головная боль, седация, сонливость, головокружение; нечасто – дистония, поздняя дискинезия, синдром беспокойных ног; частота неизвестна – злокачественный нейролептический синдром, генерализованные судороги (grand mal), серотониновый синдром, нарушение речи.

Со стороны органов зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – диплопия, светобоязнь; частота неизвестна – окулогирный криз.

Со стороны сердца: нечасто – тахикардия; частота неизвестна – внезапный необъяснимый летальный исход, torsades de pointes, желудочковая аритмия, остановка сердца, брадикардия.

Со стороны сосудов: нечасто – ортостатическая гипотензия; частота неизвестна – венозная тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен), артериальная гипертензия, обморок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – икота; частота неизвестна – аспирационная пневмония, ларингоспазм, орофарингеальный спазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто – запор, диспепсия, тошнота, повышенное слюноотделение, рвота; частота неизвестна – панкреатит, дисфагия, диарея, дискомфорт в области живота, дискомфорт в области желудка.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – печеночная недостаточность, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна – сыпь, реакция фоточувствительности, алопеция, повышенное потоотделение, реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна – рабдомиолиз, миалгия, скованность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна – недержание мочи, задержка мочи.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: частота неизвестна – синдром отмены лекарственных средств у новорожденных.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна – приапизм.

Общие расстройства: часто – утомление; частота неизвестна – нарушения терморегуляции (гипотермия, пирексия), боль в груди, периферические отеки.

Исследования: частота неизвестна – увеличение массы тела, снижение массы тела, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня гликированного гемоглобина, колебания уровня глюкозы крови, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), удлинение интервала QT.

Описание отдельных побочных реакций

Взрослые

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения. В 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, частота развития ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, была ниже (25,7 %) по сравнению с пациентами, получавшими галоперидол (57,3 %). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота ЭПС составляла 19 % у пациентов, получавших арипипразол, и 13,1 % у пациентов, получавших плацебо. В другом 26-недельном контролируемом исследовании частота ЭПС составляла 14,8 % у пациентов, получавших арипипразол, и 15,1 % у пациентов, получавших оланзапин.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. В контролируемом 12-недельном исследовании частота ЭПС составляла 23,5 % у пациентов, получавших арипипразол, и 53,3 % у пациентов, получавших галоперидол. В другом 12-недельном исследовании частота возникновения ЭПС составляла 26,6 % у пациентов, получавших арипипразол, и 17,6 % у пациентов, получавших литий. В длительной 26-недельной фазе плацебо-контролируемого исследования частота ЭПС составляла 18,2 % у пациентов, получавших арипипразол, и 15,7 % у пациентов, получавших плацебо.

Акатизия. В плацебо-контролируемых исследованиях частота акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12,1 % при лечении арипипразолом и 3,2 % в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота акатизии составляла 6,2 % при применении арипипразола и 3,0 % в группе плацебо.

Дистония. Симптомы дистонии — продолжительные аномальные сокращения групп мышц — могут наблюдаться в первые дни лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, который иногда прогрессирует до сдавливания горла, затруднения глотания, дыхательные трудности, выпячивание языка. Дистония возникает чаще и усиливается при увеличении дозы антипсихотических средств, включая арипипразол. Повышенный риск острой дистонии наблюдается у мужчин и пациентов молодого возраста.

Пролактин. Арипипразол вызывал изменение концентрации пролактина в сыворотке крови (уменьшение или увеличение) по сравнению с исходной концентрацией.

Лабораторные параметры. Клинически значимых различий обычных лабораторных показателей и липидных параметров у групп пациентов, получавших арипипразол и плацебо, выявлено не было. Повышение уровня КФК обычно было временным и бессимптомным, наблюдалось у 3,5 % пациентов, принимавших арипипразол, и у 2,0 % пациентов, получавших плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Медохими Лимитед / Medochemie Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Промышленная зона Агиос Атанасиос, Михаил Ираклеус 2, Агиос Атанасиос, Лимассол, 4101, Кипр / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.