Zeldox®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale ZELDOX®

Composizione:

principio attivo: ziprasidone;

1 capsula contiene 22,65 mg di cloridrato monoidrato di ziprasidone, equivalente a 20 mg di ziprasidone;
1 capsula contiene 45,30 mg di cloridrato monoidrato di ziprasidone, equivalente a 40 mg di ziprasidone;
1 capsula contiene 90,60 mg di cloridrato monoidrato di ziprasidone, equivalente a 80 mg di ziprasidone;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais pregelatinizzato; stearato di magnesio; involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), dodecilsolfato di sodio, indigotina (E 132), gelatina; inchiostro nero: lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, alcool n-butilico, glicole propilenico, acqua depurata, idrossido di ammonio, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 20 mg: capsule rigide di gelatina, a chiusura ermetica, di dimensione № 4, di colore blu e bianco, con stampigliatura in inchiostro nero «Pfizer» e «ZDX 20»;
capsule da 40 mg: capsule rigide di gelatina, a chiusura ermetica, di dimensione № 4, di colore blu, con stampigliatura in inchiostro nero «Pfizer» e «ZDX 40»;
capsule da 80 mg: capsule rigide di gelatina, a chiusura ermetica, di dimensione № 2, di colore blu e bianco, con stampigliatura in inchiostro nero «Pfizer» e «ZDX 80».

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antipsicotici. Derivati dell'indolo. Codice ATC N05A E04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ziprasidone ha un'elevata affinità per i recettori dopaminergici di tipo 2 (D2) e un'affinità ancora maggiore per i recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A). La tomografia a emissione di positroni ha dimostrato che, 12 ore dopo la somministrazione di una dose singola da 40 mg, il blocco dei recettori serotoninergici di tipo 2A era superiore all'80%, mentre il blocco dei recettori D2 era superiore al 50%. Lo ziprasidone interagisce anche con i recettori serotoninergici 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A. L'affinità del farmaco per questi recettori è pari o addirittura maggiore rispetto a quella per i recettori D2. Lo ziprasidone ha un'affinità moderata per i trasportatori neuronali della serotonina e della noradrenalina e dimostra inoltre un'affinità moderata per i recettori istaminici H(1) e alfa(1). L'affinità dello ziprasidone per i recettori muscarinici M(1) è trascurabile.

È stato dimostrato che lo ziprasidone è un antagonista dei recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A) e dei recettori dopaminergici di tipo 2 (D2). Secondo il meccanismo proposto, l'effetto antipsicotico del farmaco è parzialmente determinato da questa combinazione di effetti antagonisti. Lo ziprasidone agisce inoltre come potente antagonista dei recettori 5HT2C e 5HT1D, come potente agonista dei recettori 5HT1A e inibisce il reuptake neuronale della noradrenalina e della serotonina.

Studi clinici

Schizofrenia. In uno studio della durata di 52 settimane, lo ziprasidone ha dimostrato efficacia nel mantenimento del miglioramento clinico durante il proseguimento della terapia in pazienti che avevano risposto al trattamento all'inizio del ciclo. Non è stata osservata una chiara relazione dose-risposta nei diversi gruppi trattati con ziprasidone. Lo studio ha coinvolto pazienti sia con sintomatologia positiva che negativa. L'efficacia dello ziprasidone è stata dimostrata in entrambi i casi.

La frequenza di aumento di peso riportata come reazione avversa negli studi a breve termine (della durata di 4–6 settimane) sul trattamento della schizofrenia è stata bassa e non differiva tra i gruppi trattati con ziprasidone e quelli trattati con placebo (in ciascun gruppo la frequenza era dello 0,4%). In uno studio controllato con placebo della durata di 1 anno, la mediana della perdita di peso è stata di 1–3 kg nei pazienti che assumevano ziprasidone e di 3 kg nei pazienti che assumevano placebo.

In uno studio comparativo in doppio cieco sul trattamento della schizofrenia sono stati valutati parametri metabolici come massa corporea, livelli di insulina a digiuno, colesterolo totale, trigliceridi e indice di resistenza all'insulina. Nei pazienti trattati con ziprasidone non sono state osservate significative deviazioni dai valori basali per nessuno di questi parametri metabolici.

Risultati di un ampio studio di sicurezza condotto dopo l'immissione in commercio. Uno studio randomizzato post-marketing con 18239 pazienti affetti da schizofrenia, comprendente un periodo di osservazione controllato della durata di 1 anno, è stato condotto per determinare l'eventuale associazione tra l'effetto dello ziprasidone sull'intervallo QTc e un aumentato rischio di esito letale non correlato al suicidio. Lo studio è stato condotto in condizioni di pratica clinica abituale; i risultati hanno dimostrato l'assenza di differenze nella frequenza di esiti letali non correlati al suicidio tra i gruppi trattati con ziprasidone e olanzapina (endpoint primario). Lo studio ha inoltre dimostrato l'assenza di differenze tra i gruppi per quanto riguarda gli endpoint secondari (mortalità totale, mortalità per suicidio e mortalità per morte improvvisa). Tuttavia, nel gruppo trattato con ziprasidone è stata osservata una leggera differenza numerica più elevata di esiti letali dovuti a disturbi cardiovascolari. Inoltre, nel gruppo trattato con ziprasidone si è osservata una frequenza statisticamente significativa più elevata di ospedalizzazioni per qualsiasi motivo, principalmente dovuta all'aumento delle ospedalizzazioni per motivi psichiatrici.

Mania bipolare. L'efficacia dello ziprasidone in pazienti adulti con mania è stata dimostrata in due studi in doppio cieco controllati con placebo della durata di 3 settimane, in cui lo ziprasidone è stato confrontato con placebo, e in uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, in cui lo ziprasidone è stato confrontato con aloperidolo e placebo. Questi studi hanno coinvolto circa 850 pazienti che soddisfacevano i criteri DSM-IV per disturbo bipolare di tipo I con episodi maniacali o misti acuti, con o senza sintomi psicotici. Negli studi, sintomi psicotici al basale erano presenti nel 49,7%, 34,7% o 34,9% dei casi. L'efficacia del farmaco è stata valutata mediante la Scala di valutazione della mania (Mania Rating Scale; MRS). La Scala globale di impressione clinica per la gravità (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) è stata utilizzata in questi studi come variabile primaria combinata o secondaria principale di efficacia. Il trattamento con ziprasidone (40–80 mg due volte al giorno, dose media giornaliera 120 mg) ha determinato un miglioramento statisticamente significativo (rispetto al placebo) degli indici MRS e CGI-S alla valutazione del visita finale (3 settimane). Nello studio della durata di 12 settimane, il trattamento con aloperidolo (dose media giornaliera 16 mg) ha determinato una riduzione significativa degli indici MRS rispetto al trattamento con ziprasidone (dose media giornaliera 121 mg). È stato dimostrato che l'efficacia di ziprasidone e aloperidolo è comparabile in una sottopopolazione di pazienti in cui la risposta al trattamento si è mantenuta dal 3° al 12° settimana di terapia.

L'efficacia dello ziprasidone nel trattamento del disturbo bipolare di tipo I in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni è stata valutata in uno studio controllato con placebo della durata di 4 settimane (n=237), che ha coinvolto pazienti ricoverati o ambulatoriali che soddisfacevano i criteri DSM-IV per episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I con o senza sintomi psicotici e che al basale avevano un punteggio Y-MRS ≥ 17. In questo studio in doppio cieco controllato con placebo, un regime terapeutico con dosi variabili di ziprasidone orale (80–160 mg/giorno in due somministrazioni (40–80 mg due volte al giorno) per pazienti con peso corporeo ≥ 45 kg e 40–80 mg/giorno in due somministrazioni (20–40 mg due volte al giorno) per pazienti con peso corporeo < 45 kg) è stato confrontato con il trattamento con placebo. Il primo giorno è stata somministrata una dose singola di 20 mg di ziprasidone, seguita da un aumento della dose nei successivi 1–2 settimane, suddivisa in due somministrazioni e orientata verso un range di 120–160 mg/giorno (per pazienti con peso corporeo ≥ 45 kg) o 60–80 mg/giorno (per pazienti con peso corporeo < 45 kg). Era consentito un regime di dosaggio asimmetrico: le dosi mattutine potevano essere inferiori di 20 o 40 mg rispetto a quelle serali. Lo ziprasidone si è dimostrato più efficace del placebo per quanto riguarda la variazione del punteggio totale Y-MRS dal basale alla settimana 4. Durante questo studio clinico, le dosi medie giornaliere sono state di 119 mg per pazienti con peso corporeo ≥ 45 kg e di 69 mg per pazienti con peso corporeo < 45 kg.

Non sono disponibili studi clinici a lungo termine sull'efficacia dello ziprasidone nella prevenzione delle ricadute dei sintomi maniacali/depressivi in pazienti adulti.

Studi in pazienti pediatrici

Mania bipolare

La sicurezza dello ziprasidone è stata valutata in 237 bambini di età compresa tra 10 e 17 anni che hanno partecipato a studi clinici sulla mania bipolare con somministrazione ripetuta del farmaco. In totale, 31 bambini con disturbo bipolare di tipo I hanno assunto ziprasidone per via orale per almeno 180 giorni.

In uno studio della durata di 4 settimane condotto su bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con mania bipolare, non sono state osservate differenze tra i gruppi trattati con ziprasidone e con placebo per quanto riguarda la variazione media dal basale di parametri come massa corporea, glicemia a digiuno, colesterolo totale, colesterolo LDL o trigliceridi.

L'efficacia dello ziprasidone nel trattamento del disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in uno studio post-marketing su pazienti pediatrici (n = 171 [popolazione di sicurezza]; n = 168 [popolazione ITT]), che soddisfacevano i criteri DSM-5 per disturbo bipolare di tipo I (episodi maniacali o misti) al basale. Nello studio è stato confrontato lo ziprasidone orale in dosaggio flessibile (80–160 mg/giorno [40–80 mg due volte al giorno] per pazienti con peso corporeo ≥45 kg; 40–80 mg/giorno [20–40 mg due volte al giorno] per pazienti con peso corporeo <45 kg) con placebo per un periodo di 4 settimane. Lo studio ha dimostrato che lo ziprasidone supera il placebo per quanto riguarda la variazione del punteggio totale Y-MRS dal basale alla settimana 4. Durante lo studio, non sono state osservate differenze significative tra i pazienti trattati con ziprasidone e quelli con placebo per quanto riguarda la variazione media della massa corporea, della glicemia a digiuno, del colesterolo totale, del colesterolo LDL o dei trigliceridi rispetto ai valori basali.

Non sono stati condotti studi clinici a lungo termine in doppio cieco sull'efficacia e tollerabilità dello ziprasidone in bambini.

Non sono stati condotti studi clinici a lungo termine sull'efficacia dello ziprasidone nella prevenzione delle ricadute dei sintomi maniacali/depressivi in pazienti pediatrici.

Schizofrenia

Il programma di studio sull'uso dello ziprasidone in bambini con schizofrenia comprendeva uno studio a breve termine, della durata di 6 settimane, controllato con placebo (A1281134), seguito da uno studio aperto prolungato della durata di 26 settimane (A1281135), progettato per ottenere informazioni sull'efficacia, sicurezza e tollerabilità dello ziprasidone orale (40–80 mg due volte al giorno durante i pasti) in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni (inclusi) con schizofrenia, in caso di trattamento prolungato. Lo studio sull'uso del farmaco Zeldox in pazienti pediatrici con schizofrenia è stato interrotto dalla società Pfizer a causa della mancanza di efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione plasmatica massima di ziprasidone si raggiunge generalmente entro 6–8 ore dopo la somministrazione orale di dosi ripetute di ziprasidone assunto con il cibo. La biodisponibilità assoluta di una dose singola da 20 mg assunta con il cibo è del 60%. Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che in presenza di cibo la biodisponibilità dello ziprasidone può aumentare fino al 100%. Pertanto, il medicinale deve essere assunto contemporaneamente al cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 1,1 l/kg. Lo ziprasidone è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 99%.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo medio di eliminazione dello ziprasidone dopo somministrazione orale è di 6,6 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 1–3 giorni dall'inizio del trattamento. La clearance media dello ziprasidone dopo somministrazione endovenosa è di 5 ml/min/kg. Circa il 20% della dose viene eliminato nelle urine e circa il 66% del farmaco viene escreto con le feci.

La farmacocinetica dello ziprasidone è lineare nell'intervallo di dosi da 40 a 80 mg due volte al giorno assunti con il cibo.

Dopo somministrazione orale, lo ziprasidone viene ampiamente metabolizzato. Il farmaco inalterato viene escreto in quantità molto ridotte nelle urine (< 1%) e nelle feci (< 4%). L'eliminazione dello ziprasidone avviene principalmente attraverso tre vie metaboliche previste, con la formazione di quattro metaboliti circolanti principali: solfossido della piperazina benzisotiazolo, solfone della piperazina benzisotiazolo, solfossido dello ziprasidone e S-metildiidroziprasidone. Lo ziprasidone inalterato rappresenta circa il 44% della quantità totale di derivati del farmaco nel plasma.

Lo ziprasidone viene metabolizzato principalmente attraverso due vie: riduzione e metilazione con formazione di S-metildiidroziprasidone, responsabile di circa due terzi del metabolismo, e ossidazione, responsabile di circa un terzo del metabolismo. Gli studi in vitro condotti con frazioni subcellulari del fegato umano indicano che la formazione di S-metildiidroziprasidone avviene in due fasi. Tali studi hanno dimostrato che la prima fase è mediata principalmente dalla riduzione chimica con partecipazione del glutatione e dalla riduzione enzimatica con partecipazione dell'aldeide ossidasi. Nella seconda fase avviene la metilazione mediata dalla tiolmetiltransferasi. Gli studi in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è il citocromo P450 principale che catalizza l'ossidazione dello ziprasidone, con un eventuale contributo minore di CYP1A2.

Negli studi in vitro è stato dimostrato che ziprasidone, S-metildiidroziprasidone e solfossido dello ziprasidone possiedono proprietà comuni che possono causare un prolungamento dell'intervallo QTc. S-metildiidroziprasidone viene eliminato principalmente con le feci attraverso escrezione biliare. Il metabolismo di questo composto mediante CYP3A4 svolge un ruolo trascurabile. Il solfossido dello ziprasidone viene eliminato principalmente attraverso i reni; una via secondaria di eliminazione è rappresentata dal metabolismo mediato da CYP3A4.

Popolazioni particolari. Lo screening farmacocinetico nei pazienti non ha evidenziato differenze significative nella farmacocinetica del farmaco tra fumatori e non fumatori.

Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dello ziprasidone in base all'età o al sesso dei pazienti. La farmacocinetica dello ziprasidone nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni è stata simile a quella negli adulti, dopo adeguamento per differenze di peso corporeo. Nell'uso dello ziprasidone in pazienti con compromissione renale di diversa gravità non è stata osservata un'accumulazione progressiva dell'esposizione allo ziprasidone. Queste osservazioni sono coerenti con il fatto che la clearance renale svolge un ruolo molto limitato nella clearance totale del farmaco. Dopo somministrazione orale di 20 mg del farmaco due volte al giorno per 7 giorni, i livelli di esposizione in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 30–60 ml/min), moderata (10–29 ml/min) e grave (in dialisi) sono stati rispettivamente del 146%, 87% e 75% rispetto ai livelli di esposizione nei volontari sani (clearance della creatinina > 70 ml/min). Attualmente non è noto se in questi pazienti aumentino le concentrazioni dei metaboliti nel plasma.

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) dovuta a cirrosi, la concentrazione plasmatica del farmaco dopo somministrazione orale aumenta del 30% rispetto a quella nei volontari sani e il tempo di emieliminazione aumenta di circa 2 ore. L'impatto della compromissione epatica sulle concentrazioni dei metaboliti nel plasma è sconosciuto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ziprasidone è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti.

Ziprasidone è indicato per il trattamento di episodi maniacali o misti di intensità media in pazienti con disturbo bipolare (la prevenzione degli episodi del disturbo bipolare non è stata stabilita, vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ziprasidone o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
Prolungamento noto dell'intervallo QT.
Sindrome congenita da prolungamento dell'intervallo QT.
Infarto miocardico acuto recente.
Insufficienza cardiaca scompensata.
Aritmie per le quali sono utilizzati farmaci antiaritmici di classe IA e III.
Associazione con farmaci che prolungano l'intervallo QT. Tra questi farmaci rientrano, in particolare, i farmaci antiaritmici di classe IA e III, il triossido di arsenico, la galofantina, l'acetato di levometadile, la mesoridazina, la tiotixene, il pimozide, la sparfloxacina, la gatifloxacina, la moxifloxacina, il mesilato di dolasetrone, la meflochina, la sertindolo o il cisapride (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), dofetilide, sotalolo, chinidina, clorpromazina, droperidolo, pentamidina, probucolo o tacrolimus.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici e farmacodinamici sull'interazione reciproca tra ziprasidone e altri farmaci che prolungano l'intervallo QT. Un effetto additivo di tali farmaci con lo ziprasidone non può essere escluso. Pertanto, lo ziprasidone non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali che prolungano l'intervallo QT (farmaci antiaritmici di classe IA e III, triossido di arsenico, galofantina, acetato di levometadile, mesoridazina, tiotixene, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, mesilato di dolasetrone, meflochina, sertindolo o cisapride (vedere la sezione «Controindicazioni»)).

Studi sull'interazione tra ziprasidone e altri medicinali nei pazienti pediatrici non sono stati condotti.

Farmaci che agiscono sul SNC/Alcol. Considerando gli effetti principali dello ziprasidone, si raccomanda cautela nell'associazione dello ziprasidone con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale e con l'alcol.

Influenza dello ziprasidone su altri medicinali.

Uno studio in vivo con destrometorfano ha dimostrato un lieve inibizione del CYP2D6 a concentrazioni plasmatiche del 50% inferiori rispetto ai valori osservati dopo somministrazione di 40 mg di ziprasidone due volte al giorno. I dati degli studi in vitro indicano che lo ziprasidone potrebbe essere un inibitore moderato del CYP2D6 e del CYP3A4. Tuttavia, è improbabile che l'uso dello ziprasidone abbia un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di farmaci il cui metabolismo avviene attraverso queste isoforme del citocromo P450.

Lo ziprasidone può causare ipotensione e pertanto può potenziare l'effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Lo ziprasidone può esercitare un'azione antagonista alla levodopa e agli antagonisti della dopamina.

Contraccettivi orali. L'uso dello ziprasidone ha determinato lievi modifiche nella farmacocinetica dei componenti estrogenici (etinilestradiolo, substrato del CYP3A4) o progestinici.

Litio. La somministrazione concomitante di ziprasidone non ha influenzato la farmacocinetica del litio. Poiché sia lo ziprasidone che il litio sono associati a modifiche della conduzione cardiaca, la combinazione di questi farmaci può comportare un rischio di interazioni farmacodinamiche, comprese le aritmie. Tuttavia, negli studi clinici controllati, la somministrazione concomitante di ziprasidone e litio non ha comportato un aumento del rischio clinico rispetto al litio utilizzato come monoterapia.

I dati sull'uso concomitante con carbamazepina (stabilizzatore dell'umore) sono limitati.

Le interazioni farmacocinetiche tra ziprasidone e valproato sono improbabili a causa dell'assenza di vie metaboliche comuni per questi farmaci. In uno studio sull'associazione di ziprasidone e valproato, la concentrazione media di valproato è rimasta entro il range terapeutico rispetto a quella osservata con l'associazione di valproato e placebo.

Influenza di altri medicinali su ziprasidone.

Il ketoconazolo (inibitore del CYP3A4 che inibisce anche la glicoproteina-P) alla dose di 400 mg/giorno ha aumentato la concentrazione plasmatica di ziprasidone di < 40%. Le concentrazioni di S-metildiidroziprasidone e ziprasidone solfossido al momento previsto del Tmax per lo ziprasidone sono aumentate rispettivamente del 55% e dell'8%. Non è stato osservato un ulteriore prolungamento dell'intervallo QTc. Le variazioni farmacocinetiche in seguito alla somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 difficilmente avranno un significato clinico rilevante, pertanto non è necessario un aggiustamento posologico. I dati degli studi in vitro e sugli animali indicano che lo ziprasidone può essere un substrato della glicoproteina-P. Il significato di questo fatto per l'uomo in vivo rimane sconosciuto. Poiché lo ziprasidone è un substrato del CYP3A4 e l'induzione del CYP3A4 e della glicoproteina-P sono correlate, la somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4 e della glicoproteina-P, come carbamazepina, rifampicina ed estratti di erba di San Giovanni, può portare a una riduzione della concentrazione di ziprasidone.

La somministrazione di carbamazepina a dosi di 200 mg due volte al giorno per 21 giorni ha determinato una riduzione dell'esposizione a ziprasidone di circa il 35%.

Antiacidi. La somministrazione ripetuta di antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di cimetidina non ha causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dello ziprasidone quando somministrato dopo i pasti.

Farmaci serotoninergici. In singoli casi è stato riportato lo sviluppo di sindrome serotoninergica temporalmente associata all'uso di ziprasidone in combinazione con altri farmaci serotoninergici (ad esempio inibitori selettivi del reuptake della serotonina) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere confusione mentale, agitazione, febbre, sudorazione eccessiva, atassia, iperreflessia, crampi mioclonici e diarrea.

Legame con le proteine plasmatiche. Lo ziprasidone si lega in larga misura alle proteine plasmatiche. In vitro, warfarin o propranololo (farmaci altamente legati alle proteine plasmatiche) non hanno influenzato il legame dello ziprasidone alle proteine plasmatiche; analogamente, lo ziprasidone non ha modificato le caratteristiche di legame di questi due farmaci alle proteine plasmatiche umane. Pertanto, interazioni potenziali tra ziprasidone e altri farmaci per meccanismo di spiazzamento sono improbabili.

Studi in vitro. Gli studi di inibizione enzimatica in vitro utilizzando microsomi epatici umani hanno dimostrato che lo ziprasidone esercita un'azione inibitoria lieve su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, quindi probabilmente non influirà sul metabolismo di farmaci il cui metabolismo avviene principalmente attraverso questi enzimi. Le interazioni tra farmaci e ziprasidone dovute a spiazzamento sono improbabili.

Cimetidina. La cimetidina somministrata alla dose di 800 mg una volta al giorno per 2 giorni non ha influenzato la farmacocinetica dello ziprasidone.

Destrometorfano. I risultati di uno studio su volontari sani, confrontati con studi in vitro, hanno dimostrato che lo ziprasidone non influenza il metabolismo del destrometorfano, substrato di riferimento per l'enzima CYP2D6, nel suo metabolita principale, destrofano. Non è stata osservata alcuna variazione statisticamente significativa nel rapporto destrometorfano/destrofano nell'urina.

Somministrazione concomitante con altri medicinali. Un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con schizofrenia inclusi in studi clinici controllati non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con biperidene, propranololo o lorazepam.

Interazione con gli alimenti. La biodisponibilità assoluta del farmaco alla dose di 20 mg con il cibo è di circa il 60%. L'assorbimento dello ziprasidone raddoppia quando assunto con il cibo.

Caratteristiche particolari di impiego.

Al fine di identificare i pazienti ai quali non è raccomandato l’uso di ziprasidone, prima di prescrivere il medicinale è necessario raccogliere un’anamnesi (inclusa la valutazione dell’anamnesi familiare) e effettuare un esame obiettivo (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Intervallo QT. L’ziprasidone causa un allungamento dose-dipendente dell’intervallo QT di lieve o moderata entità (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Non si deve usare contemporaneamente ziprasidone e medicinali che allungano l’intervallo QT (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il trattamento di pazienti con marcata bradicardia richiede cautela. Le alterazioni dell’equilibrio degli elettroliti (come ipokaliemia e ipomagnesiemia) aumentano il rischio di aritmie maligne. Tali alterazioni devono essere corrette prima dell’inizio del trattamento con ziprasidone. Prima di iniziare il trattamento di pazienti con malattie cardiache stabili, si deve considerare la possibilità di effettuare un elettrocardiogramma (ECG).

In caso di comparsa di sintomi cardiaci come palpitazioni, vertigini, sincope o convulsioni, si deve considerare il rischio di aritmia maligna e valutare lo stato cardiaco, inclusa un’ECG. Se la durata dell’intervallo QTc è > 500 ms, si raccomanda di interrompere il trattamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Dopo l’immissione in commercio sono stati segnalati rari episodi di tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes in pazienti che assumevano ziprasidone e che presentavano numerosi fattori di rischio concomitanti.

Pazienti pediatrici

L’efficacia e la sicurezza dell’ziprasidone nel trattamento della schizofrenia nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Sindrome neurolettica maligna

È stato riportato un possibile legame tra l’uso di farmaci antipsicotici e un complesso sintomatico potenzialmente letale noto come sindrome neurolettica maligna (SNM). Clinicamente, la SNM si manifesta con iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e segni di instabilità del sistema nervoso autonomo (polso irregolare o pressione sanguigna, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Possono inoltre verificarsi un aumento della fosfocreatinchinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta.

È difficile stabilire la diagnosi in tali pazienti. Per una diagnosi corretta è fondamentale escludere condizioni cliniche che comprendano sia una grave malattia medica (ad esempio polmonite, infezione sistemica, ecc.) sia sintomi ed effetti extrapiramidali non trattati o inadeguatamente trattati (EPS). Nella diagnosi differenziale è inoltre importante escludere tossicità anticolinergica centrale, colpo di calore, febbre da farmaci e patologie primarie del sistema nervoso centrale (SNC).

Il trattamento della SNM deve includere: (1) l’interruzione immediata di farmaci antipsicotici e di altri medicinali non essenziali per la terapia concomitante; (2) un trattamento sintomatico intensivo e un attento monitoraggio medico; e (3) il trattamento di eventuali gravi malattie concomitanti per le quali esista una terapia specifica. Non esistono schemi farmacologici specifici universalmente accettati per il trattamento della SNM.

Se un paziente necessita di un trattamento con antipsicotici dopo la risoluzione della SNM, la possibile ripresa del trattamento deve essere attentamente valutata. È necessario effettuare un attento monitoraggio del paziente, poiché sono state segnalate recidive di SNM.

Discinesia tardiva. L’uso prolungato di ziprasidone può potenzialmente causare discinesia tardiva e altri sindromi extrapiramidali tardive. I pazienti con disturbi bipolari sono particolarmente predisposti allo sviluppo di tali sintomi. L’incidenza aumenta con la durata del trattamento e con l’età del paziente. In caso di comparsa di sintomi e segni di discinesia tardiva, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ziprasidone o di interromperne l’uso.

Convulsioni. Il trattamento di pazienti con anamnesi di convulsioni richiede cautela.

Reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). Sono state segnalate reazioni DRESS. Questa reazione comprende una combinazione di tre o più dei seguenti sintomi: reazione cutanea (come eruzione cutanea o dermatite esfoliativa), eosinofilia, febbre, linfadenopatia e uno o più complicanze sistemiche come epatite, nefrite, polmonite, miocardite e pericardite. Sono state segnalate altre gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, associate all’uso di ziprasidone.

Gravi reazioni cutanee indesiderate possono talvolta avere esito fatale. In caso di comparsa di tali reazioni, interrompere l’uso di ziprasidone.

Disfunzione epatica

L’ziprasidone deve essere somministrato con cautela a pazienti con insufficienza epatica grave, poiché l’esperienza terapeutica in questi pazienti è limitata (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Medicinali contenenti lattosio. Poiché il medicinale contiene lattosio, non deve essere somministrato a pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Aumentato rischio di eventi cerebrovascolari in pazienti con demenza. Negli studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti su popolazioni di pazienti con demenza, l’uso di alcuni antipsicotici atipici ha determinato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto. Non si può escludere un analogo aumento del rischio con l’uso di altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Zeldox® deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio noti per ictus.

Aumentato rischio di mortalità in pazienti anziani con demenza. I dati di due ampi studi osservazionali hanno dimostrato che nei pazienti anziani con demenza che assumevano antipsicotici, vi era un lieve aumento del rischio di morte e/o probabilmente di eventi avversi cerebrovascolari rispetto ai pazienti che non assumevano antipsicotici. Attualmente i dati non sono sufficienti per una valutazione definitiva dell’esatto valore del rischio. Le cause dell’aumentato rischio non sono note.

Zeldox® non è autorizzato per il trattamento dei disturbi comportamentali associati alla demenza.

Tromboembolia venosa. Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa con l’uso di farmaci antipsicotici. Poiché nei pazienti che assumono antipsicotici si riscontrano spesso fattori di rischio acquisiti per tromboembolia venosa, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio prima e durante il trattamento con ziprasidone e adottare misure preventive.

Modificazioni metaboliche. L’uso di antipsicotici atipici è associato a modificazioni metaboliche che possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Queste modificazioni metaboliche comprendono iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Sebbene tutti i medicinali di questa classe possano causare modificazioni metaboliche, ogni singolo farmaco ha un proprio profilo di rischio specifico.

Ipoglicemia e diabete mellito. Sono state segnalate insorgenza di iperglicemia e diabete mellito, talvolta di entità grave, che hanno portato a chetoacidosi, coma iperosmolare o esito fatale in pazienti che assumevano antipsicotici atipici. In pazienti trattati con Zeldox® sono stati registrati alcuni casi di iperglicemia o diabete mellito. Sebbene un numero minore di pazienti abbia ricevuto Zeldox®, non è noto se questa esperienza più limitata sia l’unica causa del numero ridotto di segnalazioni. La valutazione della relazione tra l’uso di antipsicotici atipici e le alterazioni della glicemia è complicata dalla possibilità di un rischio di base aumentato di diabete nei pazienti con schizofrenia e dall’aumento dell’incidenza di diabete nella popolazione generale. Considerando questi fattori, la relazione tra l’uso di antipsicotici atipici e le reazioni avverse correlate all’iperglicemia non è completamente compresa. Non è possibile fornire una stima precisa del rischio di reazioni avverse correlate all’iperglicemia nei pazienti che assumono antipsicotici atipici.

Ai pazienti con diabete mellito noto che iniziano un trattamento con antipsicotici atipici deve essere effettuato un regolare monitoraggio per un peggioramento del controllo glicemico. Ai pazienti che iniziano un trattamento con antipsicotici atipici in presenza di fattori di rischio per diabete mellito (come obesità, anamnesi familiare di diabete) deve essere misurata la glicemia a digiuno all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Tutti i pazienti che assumono antipsicotici atipici devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi di iperglicemia, inclusi polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza. Ai pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici deve essere effettuata un’analisi della glicemia a digiuno. In alcuni casi l’iperglicemia scompare dopo l’interruzione del trattamento con antipsicotici atipici. Tuttavia, alcuni pazienti, nonostante l’interruzione degli antipsicotici, necessitano di continuare il trattamento antidiabetico.

Dislipidemia. Nei pazienti che assumevano antipsicotici atipici sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli lipidici.

Aumento di peso. Con l’uso di antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di peso. Si raccomanda di monitorare il peso corporeo dei pazienti.

Eruzioni cutanee. Negli studi clinici con ziprasidone condotti prima dell’immissione in commercio, circa il 5% dei pazienti ha sviluppato eruzioni cutanee e/o orticaria, con conseguente interruzione dello studio in un caso su sei. L’insorgenza di eruzioni cutanee era correlata alla dose di ziprasidone, sebbene questi risultati possano anche essere spiegati da un’esposizione più prolungata con dosi più elevate. In alcuni pazienti con eruzioni cutanee sono stati osservati segni e sintomi di malattia sistemica concomitante, ad esempio aumento del numero di leucociti. La condizione della maggior parte dei pazienti si è rapidamente migliorata con l’uso aggiuntivo di antistaminici o steroidi e/o dopo l’interruzione di ziprasidone; tutti i pazienti con queste reazioni hanno completamente recuperato. In caso di comparsa di eruzioni cutanee per le quali non si possa identificare un’etiologia alternativa, si deve interrompere l’uso di ziprasidone.

Ipotensione ortostatica. L’ziprasidone può causare ipotensione ortostatica, accompagnata da vertigini, tachicardia e, in alcuni pazienti, da sincope, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione della dose, probabilmente a causa delle proprietà antagoniste del farmaco sui recettori α1-adrenergici. La sincope è stata osservata nello 0,6% dei pazienti che assumevano ziprasidone.

L’ziprasidone deve essere usato con particolare cautela in pazienti con note malattie cardiovascolari (infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), malattie cerebrovascolari o condizioni patologiche che favoriscono lo sviluppo di ipotensione arteriosa (disidratazione, ipovolemia e trattamento con farmaci antipertensivi).

Incidenti di caduta. L’ziprasidone può causare sonnolenza, vertigini, ipotensione posturale e alterazioni della deambulazione, che possono portare a cadute. Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con rischio aumentato (ad esempio pazienti anziani o debilitati) e si deve considerare l’opportunità di ridurre la dose iniziale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi. Negli studi clinici e dopo l’immissione in commercio sono stati registrati casi di leucopenia/neutropenia temporaneamente correlati all’uso di farmaci antipsicotici. Sono stati inoltre registrati casi di agranulocitosi (inclusi quelli con esito fatale).

I possibili fattori di rischio per lo sviluppo di leucopenia/neutropenia includono un basso numero di leucociti prima dell’inizio del trattamento e la presenza in anamnesi di episodi di leucopenia/neutropenia indotte da farmaci. Nei pazienti con un numero basale di leucociti basso o con anamnesi di leucopenia/neutropenia indotta da farmaci, si deve effettuare un monitoraggio frequente degli esami ematici completi durante i primi mesi di terapia; si deve interrompere il trattamento con Zeldox® alla comparsa dei primi segni di riduzione del numero di leucociti in assenza di altri fattori eziologici.

Si deve effettuare un attento monitoraggio dei pazienti con neutropenia per rilevare febbre o altri sintomi di infezione e, in caso di comparsa di tali sintomi, si deve iniziare immediatamente il trattamento. L’uso di Zeldox® deve essere interrotto nei pazienti con neutropenia grave (numero assoluto di neutrofili < 1000/mm³) e si deve continuare a monitorare il numero di leucociti fino al recupero.

Disfagia. La discinesia esofagea e l’aspirazione sono state associate all’uso di farmaci antipsicotici. La polmonite da aspirazione è spesso causa di morbosità e mortalità nei pazienti anziani, specialmente in quelli con demenza progressiva dovuta alla malattia di Alzheimer. L’ziprasidone e altri farmaci antipsicotici devono essere usati con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Regolazione della temperatura corporea. Sebbene negli studi pre-registrazione con ziprasidone non siano stati riportati disturbi della capacità dell’organismo di ridurre la temperatura interna, casi di questo tipo sono stati associati all’uso di farmaci antipsicotici. Si deve prescrivere con cautela ziprasidone a pazienti che si trovino in condizioni che possono portare a un aumento della temperatura centrale corporea, come intensa attività fisica, esposizione a temperature estremamente elevate, uso di farmaci concomitanti con attività colinobloccante, o in condizioni che portano a disidratazione.

Suicidi. I pazienti con disturbi psicotici o bipolari possono essere inclini al suicidio; pertanto, la terapia farmacologica di pazienti ad alto rischio deve essere accompagnata da un attento monitoraggio. Le prescrizioni di ziprasidone devono essere effettuate per il minor numero possibile di capsule per ridurre il rischio di sovradosaggio.

Analisi di laboratorio. Nei pazienti a rischio di alterazioni significative dei livelli di elettroliti, ai quali si prevede di iniziare la terapia con ziprasidone, si deve determinare il livello di potassio e magnesio nel siero all’inizio del trattamento. Le riduzioni dei livelli di potassio e magnesio nel siero devono essere corrette prima dell’inizio del trattamento. Nei pazienti che iniziano a prendere diuretici durante il trattamento con ziprasidone, si deve monitorare periodicamente il livello di potassio e magnesio nel siero. Si deve interrompere l’uso di ziprasidone nei pazienti nei quali il valore di QTc risulta costantemente > 500 ms.

Pazienti con malattie concomitanti. L’esperienza clinica con l’uso di ziprasidone in pazienti con numerose malattie sistemiche concomitanti è limitata.

L’ziprasidone non è stato adeguatamente valutato né sufficientemente utilizzato nel trattamento di pazienti con recente infarto miocardico o con malattie caratterizzate da instabilità cardiaca. Pazienti con tali diagnosi sono stati esclusi dagli studi clinici pre-registrazione. A causa del rischio di allungamento dell’intervallo QTc e del rischio di ipotensione ortostatica, l’uso di ziprasidone deve essere effettuato con cautela in pazienti con malattie cardiache.

Capacità di influenzare le funzioni cognitive e motorie. La sonnolenza è stata la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti che assumevano ziprasidone. Negli studi controllati con placebo della durata di 4 e 6 settimane, la sonnolenza è stata osservata nel 14% dei pazienti trattati con ziprasidone, rispetto al 7% di quelli trattati con placebo. Negli studi clinici a breve termine, la sonnolenza ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti. Poiché l’ziprasidone può causare alterazioni della coscienza, del pensiero o delle abilità motorie, i pazienti devono essere avvertiti della necessità di adottare precauzioni quando svolgono attività che richiedono vigilanza, come guidare veicoli (inclusi automobili) o usare macchinari pericolosi, finché non siano pienamente sicuri che il trattamento con ziprasidone non abbia effetti negativi su di loro.

Priapismo. Sono stati segnalati casi di priapismo con l’uso di farmaci antipsicotici, inclusa l’ziprasidone. Questa reazione avversa, come con altri farmaci psicotropi, non è dose-dipendente e non correla con la durata del trattamento.

Iperprolattinemia. Come altri farmaci antagonisti dei recettori dopaminergici D2, l’ziprasidone può aumentare il livello di prolattina. Con l’uso di farmaci che aumentano il livello di prolattina sono stati segnalati disturbi come galattorrea, amenorrea, ginecomastia e impotenza. L’iperprolattinemia prolungata in condizioni di ipogonadismo può portare a una riduzione della densità ossea.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi di tossicità riproduttiva con ziprasidone hanno dimostrato un effetto sfavorevole sulla riproduzione con dosi associate a tossicità per l’organismo materno e/o effetto sedativo. Non sono state osservate manifestazioni teratogeniche del farmaco.

Non sono stati condotti studi sull’uso del farmaco in donne in gravidanza.

Poiché l’esperienza con l’uso di ziprasidone in donne in gravidanza è limitata, non si raccomanda di prescrivere ziprasidone durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Neonati di madri che hanno assunto farmaci antipsicotici (incluso ziprasidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sviluppare reazioni avverse postnatale, compresi sintomi extrapiramidali e/o sintomi da astinenza; la gravità e la durata di tali manifestazioni dopo il parto possono variare. Sono stati segnalati agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, insufficienza respiratoria o disturbi dell’alimentazione. Pertanto, tali neonati devono essere attentamente monitorati. Zeldox® non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui l’uso del farmaco sia indubbiamente necessario. Se necessario, la sospensione del farmaco durante la gravidanza non deve essere improvvisa.

Allattamento. Non sono stati condotti studi standardizzati e adeguatamente controllati su donne che allattano. In un caso è stato riportato che ziprasidone è presente nel latte materno. Si deve raccomandare alle pazienti di astenersi dall’allattamento se stanno assumendo ziprasidone. Se l’uso di questo medicinale è necessario, l’allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi standardizzati e adeguatamente controllati su uomini e donne che ricevono ziprasidone.

Contraccezione. Alle donne in età fertile che ricevono ziprasidone si deve raccomandare di usare metodi contraccettivi adeguati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di altri macchinari.

L’ziprasidone può causare sonnolenza e influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli e nell’uso di altri macchinari. I pazienti che potrebbero dover guidare o lavorare con macchinari devono essere avvertiti di questo effetto.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti. La dose raccomandata per il trattamento acuto della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo maniacale è di 40 mg due volte al giorno durante i pasti. A seconda delle caratteristiche individuali dello stato clinico, la dose giornaliera può essere aumentata fino al livello massimo di 80 mg due volte al giorno. Se necessario, la dose giornaliera massima raccomandata può essere utilizzata già dal terzo giorno di trattamento. È molto importante non superare la dose giornaliera massima, poiché il profilo di sicurezza per dosi superiori a 160 mg al giorno non è stato confermato e l'uso di ziprasidone è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Per il trattamento di mantenimento dei pazienti con schizofrenia, ziprasidone deve essere somministrato alla dose efficace più bassa. In molti casi, può essere sufficiente una dose di 20 mg due volte al giorno.

Pazienti anziani. Generalmente non è necessario ridurre la dose iniziale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, tuttavia tale possibilità deve essere valutata in presenza di fattori clinici appropriati.

Pazienti con compromissione renale. I pazienti con compromissione della funzione renale non richiedono un aggiustamento della dose del farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi più basse (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

Bambini.

Schizofrenia. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ziprasidone nel trattamento di pazienti pediatrici con schizofrenia non sono state stabilite (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali»).

Dipendenza.

Ziprasidone non è stato sistematicamente studiato in studi su animali o su esseri umani per valutarne il potenziale di abuso, tolleranza o dipendenza fisica. Durante gli studi clinici non sono state osservate modificazioni comportamentali che indichino un aumento della tendenza all'uso di questo farmaco, tuttavia le osservazioni non sono state sistematiche e, sulla base di questa esperienza limitata, non è possibile prevedere il grado di uso improprio o di abuso dopo l'immissione in commercio di ziprasidone. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente valutati per quanto riguarda eventuali precedenti di dipendenza da farmaci e devono essere attentamente monitorati per l'uso improprio o l'abuso di ziprasidone (ad esempio, sviluppo di tolleranza, aumento della dose, comportamento di ricerca del farmaco).

Sovradosaggio.

L'esperienza relativa al sovradosaggio di ziprasidone è limitata. La dose singola più alta documentata di ziprasidone è di 12800 mg. In tale caso è stata riportata sintomatologia extrapiramidale; l'intervallo QTc era di 446 ms (senza conseguenze cardiache). Generalmente, nel caso di sovradosaggio, i sintomi più frequentemente riportati sono stati sintomi extrapiramidali, sonnolenza, tremore e sensazione di ansia.

La possibile insorgenza di depressione del sistema nervoso centrale, convulsioni o reazioni distoniche a carico della testa e del collo in seguito a sovradosaggio può comportare un rischio di aspirazione in caso di vomito indotto. Si deve iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare, compreso il monitoraggio elettrocardiografico, al fine di rilevare un eventuale sviluppo di aritmie. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ziprasidone.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici, ziprasidone per os è stato somministrato a circa 6500 adulti (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici sulla schizofrenia sono stati insonnia, sonnolenza, cefalea e agitazione. Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici sul disturbo bipolare sono stati effetto sedativo, cefalea e sonnolenza.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi controllati sulla schizofrenia e sul disturbo bipolare.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base delle informazioni disponibili).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito possono essere correlati anche alla patologia di base e/o all’uso di farmaci concomitanti.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: reazione anafilattica.

Infezioni e infestazioni

Comune: rinite.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Raro: linfopenia, aumento del numero di eosinofili.

Disturbi del sistema endocrino

Non comune: iperprolattinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento dell’appetito.

Raro: ipocalcemia.

Disturbi psichici

Molto comune: insonnia.

Comune: mania, agitazione, sensazione di ansia, irrequietezza.

Non comune: attacchi di panico, incubi notturni, nervosismo, sintomi depressivi, riduzione del libido.

Raro: ipomania, bradifrenia, anorgasmia, affetto piatto.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza, cefalea.

Comune: distonia, disturbi extrapiramidali, parkinsonismo, discinesia tardiva, discinesia, ipertono, acatisia, tremore, vertigini, effetto sedativo.

Non comune: sincope, crisi convulsive generalizzate, atassia, akinèsia, sindrome delle gambe senza riposo, disturbo della deambulazione, salivazione, parestesia, ipoestesia, disartria, disturbo dell’attenzione, ipersonnia, letargia.

Raro: sindrome neurolettica maligna, sindrome serotoninergica, paralisi del nervo facciale, paresi.

Disturbi della vista

Comune: annebbiamento della vista, disturbi visivi.

Non comune: spasmo di fissazione, fotofobia, secchezza oculare.

Raro: ambliopia, prurito oculare.

Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio

Non comune: vertigini, acufene, dolore all’orecchio.

Disturbi cardiaci

Comune: tachicardia.

Non comune: palpitazioni.

Raro: tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes.

Disturbi vascolari

Comune: ipertensione arteriosa.

Non comune: crisi ipertensiva, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa.

Raro: ipertensione sistolica, ipertensione diastolica, pressione arteriosa instabile.

Non noto: embolia venosa.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Non comune: sensazione di costrizione alla gola, dispnea, dolore alla faringe.

Raro: laringospasmo, singhiozzo.

Disturbi gastrointestinali

Comune: vomito, diarrea, nausea, stitichezza, ipersalivazione, bocca secca, dispepsia.

Non comune: disfagia, gastrite, reflusso gastroesofageo, disagio addominale, disturbi della lingua, meteorismo.

Raro: feci molli.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: orticaria, eruzioni maculopapulari, acne, alopecia.

Raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), psoriasi, angioedema, dermatite allergica, edema del viso, eritema, eruzioni papulari, irritazione cutanea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: rigidità muscolare.

Non comune: torcicollo, crampi muscolari, dolore agli arti, disagio del sistema muscoloscheletrico, rigidità articolare.

Raro: trisma.

Disturbi renali e urinari

Non comune: incontinenza urinaria, disuria.

Raro: ritenzione urinaria, enuresi.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

Raro: sindrome da astinenza nel neonato.

Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella

Comune: disturbi della funzione sessuale negli uomini.

Non comune: galattorrea, ginecomastia, amenorrea.

Raro: priapismo, erezione prolungata, disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia, dolore, astenia, affaticamento.

Non comune: disagio toracico, sensazione di sete.

Raro: sensazione di calore.

Esami di laboratorio

Comune: diminuzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo.

Non comune: prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma, alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Raro: aumento del livello ematico della lattato deidrogenasi.

Negli studi a breve e lungo termine sulla schizofrenia con ziprasidone, episodi di convulsioni tonico-cloniche e ipotensione arteriosa sono stati osservati non comuni, in meno dell’1% dei pazienti trattati con ziprasidone.

Ziprasidone determina un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT di lieve o moderata entità (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Negli studi clinici sulla schizofrenia, un prolungamento dell’intervallo QT compreso tra 30 e 60 ms è stato osservato nel 12,3% (976 su 7941) dei tracciati ECG nel gruppo trattato con ziprasidone e nel 7,5% (73 su 975) dei tracciati ECG nel gruppo placebo. Un prolungamento dell’intervallo QT > 60 ms è stato osservato nel 1,6% (128 su 7941) dei tracciati ECG nel gruppo trattato con ziprasidone e nell’1,2% (12 su 975) dei tracciati ECG nel gruppo placebo. Un aumento dell’intervallo QTc a valori superiori a 500 ms è stato osservato in 3 su 3266 (0,1%) pazienti trattati con ziprasidone e in 1 su 538 (0,2%) pazienti del gruppo placebo. I risultati degli studi clinici sul disturbo bipolare hanno mostrato risultati comparabili.

Durante il trattamento di mantenimento a lungo termine negli studi clinici sulla schizofrenia, nei pazienti trattati con ziprasidone si è occasionalmente osservato un aumento dei livelli di prolattina, ma nella maggior parte dei casi tale aumento si è normalizzato senza interrompere il trattamento. Inoltre, le sue potenziali manifestazioni cliniche (ad esempio ginecomastia e aumento delle mammelle) sono state osservate raramente.

Pediatria. Negli studi controllati con placebo sul disturbo bipolare (età dei pazienti 10-17 anni), gli effetti indesiderati più comuni (riportati con frequenza > 10%) sono stati effetto sedativo, sonnolenza, cefalea, affaticamento, nausea, vertigini, vomito, diminuzione dell’appetito e disturbi extrapiramidali. Negli studi controllati con placebo sulla schizofrenia (età dei pazienti 13-17 anni), gli effetti indesiderati più comuni (riportati con frequenza > 10%) sono stati sonnolenza e disturbi extrapiramidali. Il profilo di sicurezza pediatrico di ziprasidone era in generale simile a quello degli adulti. Tuttavia, negli studi sulla popolazione pediatrica è stata osservata una maggiore frequenza di sedazione e sonnolenza.

In uno studio clinico con pazienti pediatrici, l’uso di ziprasidone è stato associato a un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT di lieve o moderata entità, simile a quello osservato nella popolazione adulta. Negli studi clinici controllati con placebo sul disturbo bipolare in pazienti pediatrici non sono stati riportati sviluppo di convulsioni tonico-cloniche né ipotensione arteriosa.

Esperienza dagli studi clinici. Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza di insorgenza di effetti indesiderati osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con quella di un altro farmaco né si può prevedere la stessa frequenza nella pratica clinica.

Negli studi clinici su ziprasidone hanno partecipato circa 5700 pazienti e/o volontari sani che hanno ricevuto una o più dosi di ziprasidone. Tra questi, oltre 4800 erano pazienti che hanno partecipato a studi di efficacia con dosi multiple; la durata del trattamento è stata di circa 1831 anni-paziente. Le condizioni e la durata del trattamento con ziprasidone hanno incluso studi in aperto e in doppio cieco, studi su pazienti ricoverati e ambulatoriali, nonché trattamenti a breve e lungo termine. Le informazioni sugli effetti indesiderati durante il trattamento con il farmaco sono state ottenute registrando segnalazioni spontanee di effetti indesiderati, nonché tramite esami fisici, misurazione dei parametri vitali, peso corporeo, esami ematochimici, ECG e esami oftalmologici. La frequenza indicata degli effetti indesiderati riflette la percentuale di pazienti nei quali è stato osservato almeno una volta l’effetto indesiderato specificato, attribuito al trattamento. Un evento è stato considerato attribuibile al trattamento se si è verificato per la prima volta o è peggiorato durante la terapia, dopo la valutazione dello stato basale.

Effetti indesiderati osservati negli studi a breve termine, controllati con placebo, con ziprasidone per os.

Le informazioni riportate di seguito si basano sui risultati ottenuti negli studi pre-autorizzazione, a breve termine, controllati con placebo, su pazienti con schizofrenia (combinazione di due studi di 6 settimane e due studi di 4 settimane con dosi fisse) e con mania bipolare (combinazione di due studi di 3 settimane con dosi variabili), nei quali ziprasidone è stato somministrato a dosi da 10 a 200 mg/die.

Gli effetti indesiderati correlati all’uso di ziprasidone riportati di seguito sono stati i più frequenti (frequenza ≥ 5%) e non sono stati osservati con frequenza equivalente nei pazienti che hanno ricevuto placebo (la frequenza nel gruppo trattato con ziprasidone era almeno doppia rispetto al gruppo placebo):

studi sulla schizofrenia: sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie;
studi sul disturbo bipolare: sonnolenza, sintomi extrapiramidali (inclusi sindrome extrapiramidale, ipertonia, distonia, discinesia, ipocinesia, tremore, paralisi e movimenti convulsivi. Nessuno di questi effetti indesiderati preso singolarmente è stato osservato con frequenza superiore al 10% negli studi sulla mania bipolare), vertigini (inclusi vertigini e stato pre-sincopale), acatisia, disturbi della vista, astenia, vomito.

Schizofrenia

Effetti indesiderati associati all’interruzione del trattamento. Circa il 4,1% (29/702) dei pazienti trattati con ziprasidone ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati, rispetto a circa il 2,2% (6/273) dei pazienti trattati con placebo. L’effetto indesiderato più comune associato all’interruzione del trattamento è stata l’eruzione cutanea, con 7 casi di interruzione del trattamento per eruzione cutanea tra i pazienti trattati con ziprasidone (1%), rispetto a nessun caso nel gruppo placebo.
Effetti indesiderati con frequenza ≥ 2%. Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati attribuiti al trattamento e osservati nel ≥ 2% dei pazienti durante il trattamento acuto (fino a 6 settimane), prevalentemente in pazienti con schizofrenia trattati con ziprasidone, e la cui frequenza nei pazienti trattati con ziprasidone era maggiore rispetto a quella nei pazienti trattati con placebo (la frequenza è arrotondata all’intero più vicino).

Pazienti che hanno riportato effetti indesiderati con ziprasidone (N=702) e con placebo (N=273), rispettivamente (riportato come «pazienti trattati con ziprasidone»/«pazienti trattati con placebo», %):

disturbi generali: astenia – 5/3; trauma accidentale – 4/2; dolore al petto – 3/2;
disturbi del sistema cardiovascolare: tachicardia – 2/1;
disturbi del sistema gastrointestinale: nausea – 10/7; stitichezza – 9/8; dispepsia – 8/7; diarrea – 5/4; bocca secca – 4/2; anoressia – 2/1;
disturbi del sistema nervoso: sintomi extrapiramidali (il termine include gli effetti indesiderati seguenti: sindrome extrapiramidale, ipertonia, distonia, discinesia, ipocinesia, tremore, paralisi e movimenti convulsivi. Nessuno di questi effetti indesiderati preso singolarmente è stato osservato con frequenza superiore al 5% nel trattamento della schizofrenia) – 14/8; sonnolenza – 14/7; acatisia – 8/7; vertigini (il termine include vertigini e stato pre-sincopale) – 8/6;
disturbi del sistema respiratorio: infezione delle vie respiratorie – 8/3; rinite – 4/2; tosse accentuata – 3/1;
disturbi della cute e dei suoi annessi: eruzione cutanea – 4/3; infezione fungina della cute – 2/1;
disturbi degli organi di senso: disturbi della vista – 3/2.
- Dipendenza dagli effetti indesiderati dalla dose. L’analisi della risposta dose-dipendente in 4 studi su pazienti con schizofrenia ha evidenziato una chiara dipendenza dalla dose per i seguenti effetti indesiderati: astenia, ipotensione ortostatica posturale, anoressia, bocca secca, ipersalivazione, artralgia, ansia, vertigini, distonia, ipertonia, sonnolenza, tremore, rinite, eruzione cutanea e disturbi della vista.
- Sintomi extrapiramidali. La frequenza di segnalazioni di sintomi extrapiramidali (inclusi gli effetti indesiderati seguenti: sindrome extrapiramidale, ipertonia, distonia, discinesia, ipocinesia, tremore, paralisi e movimenti convulsivi) nei pazienti trattati con ziprasidone negli studi a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia è stata del 14% rispetto all’8% nel gruppo placebo. I dati oggettivi ottenuti con la scala di Simpson-Angus (per gli EPS) e la scala di Barnes (per l’acatisia) non hanno mostrato differenze significative tra ziprasidone e placebo.
- Distonia. Gli effetti di classe (sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale prolungate) possono manifestarsi nei pazienti predisposti nei primi giorni di trattamento. I sintomi di distonia includono spasmi dei muscoli del collo, talvolta con progressione verso il serramento alla gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Questi sintomi possono manifestarsi anche con dosi basse, ma sono più frequenti e gravi con dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio aumentato di distonia acuta si osserva nei pazienti di sesso maschile e nei pazienti più giovani.
- Variazioni dei parametri vitali. L’uso di ziprasidone è associato a ipotensione ortostatica.
- Variazioni dell’ECG. L’uso di ziprasidone è associato a un aumento dell’intervallo QTc. Negli studi sulla schizofrenia, l’uso di ziprasidone è stato associato a un aumento medio della frequenza cardiaca di 1,4 battiti al minuto rispetto a un aumento di 0,2 battiti al minuto nei pazienti del gruppo placebo.
- Altri effetti indesiderati osservati durante la valutazione pre-autorizzazione dell’uso di ziprasidone per os. Di seguito sono riportati, secondo la terminologia COSTART, gli effetti indesiderati attribuiti al trattamento, riportati in pazienti con schizofrenia trattati con ziprasidone negli studi con dosi multiple > 4 mg/giorno (banca dati: 3834 pazienti). Sono stati inclusi tutti gli eventi registrati, eccetto: effetti già indicati nel foglio illustrativo; effetti comuni e quindi poco informativi; effetti registrati un’unica volta; effetti rari ma potenzialmente gravi e pericolosi per la vita; effetti che fanno parte della patologia in trattamento o sono comunque reazioni di base comuni; effetti ritenuti improbabili correlati all’uso del farmaco. Sebbene gli eventi riportati si siano verificati durante il trattamento con ziprasidone, non è detto che siano stati causati dal farmaco. Gli effetti indesiderati sono stati ulteriormente classificati per sistema/organo e riportati in ordine decrescente di frequenza secondo le seguenti definizioni: comune – effetti indesiderati osservati in almeno 1/100 pazienti (≥ 1,0% dei pazienti) (in questo elenco sono riportati solo gli effetti indesiderati non menzionati nei risultati degli studi controllati con placebo); non comune – effetti indesiderati osservati da 1/100 a 1/1000 pazienti (0,1–1,0% dei pazienti); raro – effetti indesiderati osservati in meno di 1/1000 pazienti (< 0,1% dei pazienti).

Disturbi generali

Comune: dolore addominale, sindrome simil-influenzale, aumento della temperatura, caduta accidentale, edema del viso, febbre, reazione di fotosensibilità, dolore al fianco, ipotermia, incidente stradale.

Disturbi del sistema cardiovascolare

Comune: tachicardia, ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica posturale.

Non comune: bradicardia, angina pectoris, fibrillazione atriale.

Raro: blocco AV di primo grado, blocco intraventricolare, flebite, embolia polmonare, cardiomegalia, ictus cerebrale, ictus emorragico, trombosi venosa profonda, miocardite, tromboflebite.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Comune: anoressia, vomito.

Non comune: emorragia rettale, disfagia, edema della lingua.

Raro: emorragia intestinale, ittero, feci dure, aumento dei livelli di gamma-glutamiltranspeptidasi, sangue nel vomito, ittero colestatico, epatite, epatomegalia, leucoplachia orale, steatosi epatica, melena.

Disturbi del sistema endocrino

Raro: ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, ecchimosi, leucocitosi, leucopenia, eosinofilia, linfoadenopatia.

Raro: trombocitopenia, anemia ipocroma, linfocitosi, monocitosi, basofilia, linfedema, policitemia, trombocitemia.

Disturbi metabolici e nutrizionali

Non comune: sete, aumento dei livelli delle transaminasi, edema periferico, iperglicemia, aumento dei livelli della creatinfosfocinasi, aumento dei livelli della fosfatasi alcalina, ipercolesterolemia, disidratazione, aumento dei livelli della lattato deidrogenasi, albuminuria, ipokaliemia.

Raro: aumento dei livelli dell’azoto ureico nel sangue, aumento dei livelli della creatinina, iperlipidemia, ipocolesterolemia, iperkaliemia, ipocloremia, ipoglicemia, iponatriemia, ipoproteinemia, ridotta tolleranza al glucosio, gotta, iperclorèmia, iperuricemia, ipocalcemia, reazione ipoglicemica, ipomagnesemia, chetosi, alcalosi respiratoria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico

Comune: mialgia.

Non comune: tendinosinovite.

Raro: miopatia.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: agitazione ansiosa, sindrome extrapiramidale, tremore, distonia, ipertonia, discinesia, ostilità, movimenti convulsivi, parestesia, confusione mentale, vertigini, ipocinesia, ipercinesia, disturbo della deambulazione, crisi oculogira, ipoestesia, atassia, amnesia, rigidità a ruota dentata, delirio, ipotonia, akinèsia, disartria, sindrome da astinenza, discinesia tardiva, coreoatetosi, diplopia, disturbo della coordinazione, neuropatia.

Non comune: paralisi.

Raro: mioclono, nistagmo, torcicollo, parestesia periorale, opistotonos, iperreflessia, trisma.

Disturbi del sistema respiratorio

Comune: dispnea.

Non comune: polmonite, emorragia nasale.

Raro: emottisi, laringospasmo.

Disturbi della cute e dei suoi annessi

Non comune: eruzioni maculopapulari, orticaria, alopecia, eczema, dermatite esfoliativa, dermatite da contatto, eruzioni vescicolobollose.

Disturbi degli organi di senso

Comune: infezione fungina della cute.

Non comune: congiuntivite, secchezza oculare, acufene, blefarite, cataratta, fotofobia. Raro: emorragia oculare, alterazione del campo visivo, cheratite e cheratocongiuntivite.

Disturbi del sistema urinario e riproduttivo

Non comune: impotenza, disturbi dell’eiaculazione, amenorrea, ematuria, ipermenorrea, lattazione nelle donne, poliuria, ritenzione urinaria, metrorragia, disfunzione sessuale negli uomini, anorgasmia, glucosuria.

Raro: ginecomastia, emorragia vaginale, nicturia, oliguria, disfunzione sessuale nelle donne, emorragia uterina.

Disturbi bipolari

Terapia acuta di episodi maniacali o misti

Effetti indesiderati associati all’interruzione del trattamento. Circa il 6,5% (18/279) dei pazienti trattati con ziprasidone negli studi a breve termine controllati con placebo ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati, rispetto a circa il 3,7% (5/136) dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni associati all’interruzione del trattamento nei pazienti trattati con ziprasidone sono stati acatisia, ansia, depressione, vertigini, distonia, eruzione cutanea e vomito, con 2 interruzioni per ciascuno di questi effetti nei pazienti trattati con ziprasidone (1%), rispetto a nessuna interruzione nel gruppo placebo, tranne un caso per distonia e un caso per eruzione cutanea (1%) nel gruppo placebo, e nessun caso per gli altri effetti nel gruppo placebo.
Effetti indesiderati con frequenza ≥ 2% nei pazienti trattati con ziprasidone per os negli studi a breve termine controllati con placebo. Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati attribuiti al trattamento e osservati nel ≥ 2% dei pazienti durante il trattamento acuto (fino a 3 settimane), prevalentemente in pazienti con mania bipolare trattati con ziprasidone, e la cui frequenza nei pazienti trattati con ziprasidone era maggiore rispetto a quella nei pazienti trattati con placebo (la frequenza è arrotondata all’intero più vicino).

Pazienti che hanno riportato effetti indesiderati con ziprasidone (N=279) e con placebo (N=136), rispettivamente (riportato come «pazienti trattati con ziprasidone»/«pazienti trattati con placebo», %):

disturbi generali: cefalea – 18/17; astenia – 6/2; trauma accidentale – 4/1;
disturbi del sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa – 3/2;
disturbi del sistema gastrointestinale: nausea – 10/7; diarrea – 5/4; bocca secca – 5/4; vomito – 5/2; ipersalivazione – 4/0; edema della lingua – 3/1; disfagia – 2/0;
disturbi del sistema muscoloscheletrico: mialgia – 2/0;
disturbi del sistema nervoso: sonnolenza – 31/12; sintomi extrapiramidali (il termine include gli effetti indesiderati seguenti: sindrome extrapiramidale, ipertonia, distonia, discinesia, ipocinesia, tremore, paralisi e movimenti convulsivi. Nessuno di questi effetti indesiderati preso singolarmente è stato osservato con frequenza superiore al 10% negli studi sulla mania bipolare) – 31/12; vertigini (il termine include vertigini e stato pre-sincopale) – 16/7; acatisia – 10/5; ansia – 5/4; ipoestesia – 2/1; disturbi del linguaggio – 2/0;
disturbi del sistema respiratorio: faringite – 3/1; dispnea – 2/1;
disturbi della cute e dei suoi annessi: infezione fungina della cute – 2/1;
organi di senso: disturbi della vista – 6/3.

Studi sull’interazione sesso-dipendente non hanno evidenziato differenze clinicamente significative nella frequenza degli effetti indesiderati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezione.

Capsule rigide da 20 mg, 40 mg e 80 mg. 14 capsule rigide in blister, 2 blister in scatola di cartone oppure 10 capsule rigide in blister, 3 blister in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germania.