Zeldox®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZELDOX®

Composición:

Principio activo: ziprasidona;

• 1 cápsula contiene 22,65 mg de clorhidrato monohidrato de ziprasidona, equivalente a 20 mg de ziprasidona;
• 1 cápsula contiene 45,30 mg de clorhidrato monohidrato de ziprasidona, equivalente a 40 mg de ziprasidona;
• 1 cápsula contiene 90,60 mg de clorhidrato monohidrato de ziprasidona, equivalente a 80 mg de ziprasidona;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de maíz pregelatinizado; estearato de magnesio; cubierta de gelatina: dióxido de titanio (E 171), dodecilsulfato de sodio, indigotina (E 132), gelatina; tinta negra: goma laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, propilenglicol, agua purificada, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

• Cápsulas de 20 mg: cápsulas duras de gelatina, de cierre hermético, tamaño nº 4, de color azul y blanco, con inscripción en tinta negra «Pfizer» y «ZDX 20»;
• Cápsulas de 40 mg: cápsulas duras de gelatina, de cierre hermético, tamaño nº 4, de color azul, con inscripción en tinta negra «Pfizer» y «ZDX 40»;
• Cápsulas de 80 mg: cápsulas duras de gelatina, de cierre hermético, tamaño nº 2, de color azul y blanco, con inscripción en tinta negra «Pfizer» y «ZDX 80».

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antipsicóticos. Derivados del indol. Código ATC N05A E04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Ziprasidona tiene una alta afinidad por los receptores dopaminérgicos de tipo 2 (D2) y una afinidad significativamente mayor por los receptores serotoninérgicos de tipo 2A (5HT2A). La tomografía por emisión de positrones ha demostrado que 12 horas después de la administración de una dosis única de 40 mg, el bloqueo de los receptores serotoninérgicos de tipo 2A fue superior al 80 %, y el bloqueo de los receptores D2 fue superior al 50 %. Ziprasidona también interactúa con los receptores serotoninérgicos 5HT2C, 5HT1D y 5HT1A. La afinidad del fármaco por estos receptores es igual o incluso mayor que su afinidad por los receptores D2. Ziprasidona tiene una afinidad moderada por los transportadores neuronales de serotonina y noradrenalina, así como una afinidad moderada por los receptores histamínicos H(1) y alfa(1). La afinidad de ziprasidona por los receptores muscarínicos M(1) es insignificante.

Se ha demostrado que ziprasidona es un antagonista de los receptores serotoninérgicos de tipo 2A (5HT2A) y de los receptores dopaminérgicos de tipo 2 (D2). Según el mecanismo propuesto, el efecto antipsicótico del fármaco está parcialmente determinado por esta combinación de efectos antagonistas. Ziprasidona también actúa como un potente antagonista de los receptores 5HT2C y 5HT1D, como un potente agonista de los receptores 5HT1A y como un inhibidor de la recaptación neuronal de noradrenalina y serotonina.

Estudios clínicos.

Esquizofrenia. En un estudio de 52 semanas de duración, ziprasidona demostró eficacia en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento continuo en pacientes que mostraron respuesta al tratamiento al inicio del curso. No se observó una relación clara entre la dosis y la intensidad de la respuesta en los diferentes grupos tratados con ziprasidona. En este estudio participaron pacientes con síntomas tanto positivos como negativos. La eficacia de ziprasidona se demostró en ambos casos.

La frecuencia de aumento de peso, informada como reacción adversa durante estudios a corto plazo (de 4 a 6 semanas de duración) para el tratamiento de la esquizofrenia, fue baja y no difirió entre los grupos tratados con ziprasidona y con placebo (en cada grupo la frecuencia fue del 0,4 %). En un estudio controlado con placebo de un año de duración, la mediana de pérdida de peso fue de 1 a 3 kg en pacientes que recibieron ziprasidona y de 3 kg en pacientes que recibieron placebo.

En un estudio comparativo doble ciego para el tratamiento de la esquizofrenia se evaluaron parámetros metabólicos como el peso corporal, los niveles de insulina en ayunas, los niveles de colesterol total y triglicéridos, así como el índice de resistencia a la insulina. En pacientes tratados con ziprasidona no se observaron desviaciones significativas respecto al valor basal en ninguno de estos parámetros metabólicos.

• Resultados de un gran estudio de seguridad poscomercialización. Un estudio posregistro aleatorizado que incluyó a 18239 pacientes con esquizofrenia y un período de seguimiento controlado de un año se realizó para determinar si existe una relación entre el efecto de ziprasidona sobre la duración del intervalo QTc y un mayor riesgo de muerte no relacionada con suicidio. Este estudio se realizó en condiciones de práctica clínica habitual; los resultados mostraron ausencia de diferencias en la frecuencia de muerte no relacionada con suicidio entre los grupos tratados con ziprasidona y olanzapina (punto final primario). Este estudio también mostró ausencia de diferencias entre los grupos respecto a los puntos finales secundarios (letalidad total, mortalidad por suicidio y mortalidad por muerte súbita). Sin embargo, en el grupo tratado con ziprasidona se observó numéricamente un número ligeramente mayor de muertes por trastornos cardiovasculares. Asimismo, en el grupo tratado con ziprasidona se observó una frecuencia estadísticamente significativa más alta de hospitalizaciones por cualquier causa, principalmente debido al aumento en la frecuencia de hospitalizaciones por indicaciones psiquiátricas.

Manía bipolar. La eficacia de ziprasidona en adultos con manía se estableció en dos estudios dobles ciegos controlados con placebo de 3 semanas de duración, en los que se comparó ziprasidona con placebo, y en un estudio doble ciego de 12 semanas, en el que se comparó ziprasidona con haloperidol y placebo. En estos estudios participaron aproximadamente 850 pacientes que cumplían los criterios del DSM-IV para trastorno bipolar tipo I con episodios maníacos agudos o mixtos, con o sin manifestaciones psicóticas. En estos estudios, las manifestaciones psicóticas al inicio se observaron en el 49,7 %, 34,7 % o 34,9 % de los casos. La eficacia del fármaco se evaluó mediante la Escala de Evaluación de la Manía (Mania Rating Scale; MRS). La Escala de Impresión Clínica Global respecto a la gravedad (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) se utilizó en estos estudios como variable de eficacia primaria combinada o secundaria principal. El tratamiento con ziprasidona (40–80 mg dos veces al día, dosis diaria media de 120 mg) produjo una mejora estadísticamente significativa (en comparación con placebo) en los índices MRS y CGI-S en la evaluación del último control (3 semanas). En el estudio de 12 semanas, el tratamiento con haloperidol (dosis diaria media de 16 mg) produjo una reducción significativamente mayor en los índices MRS en comparación con el tratamiento con ziprasidona (dosis diaria media de 121 mg). Se demostró que la eficacia de ziprasidona y haloperidol es comparable en la proporción de pacientes que mantuvieron respuesta al tratamiento entre la semana 3 y la semana 12 del tratamiento.

La eficacia de ziprasidona para el tratamiento del trastorno bipolar tipo I en niños de 10 a 17 años se evaluó en un estudio controlado con placebo de 4 semanas de duración (n=237), que incluyó pacientes hospitalizados o ambulatorios que cumplían los criterios del DSM-IV para episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar tipo I con o sin manifestaciones psicóticas y que al inicio obtuvieron una puntuación Y-MRS ≥ 17 puntos. En este estudio doble ciego controlado con placebo, se comparó el tratamiento con dosis variables de ziprasidona vía oral (80–160 mg/día en dos tomas [40–80 mg dos veces al día] en pacientes con peso corporal ≥ 45 kg y 40–80 mg/día en dos tomas [20–40 mg dos veces al día] en pacientes con peso corporal < 45 kg) con el tratamiento con placebo. La dosis inicial fue de 20 mg de ziprasidona en una sola toma el primer día, seguida de un aumento de dosis durante 1–2 semanas, dividida en dos tomas y orientada hacia un rango de 120–160 mg/día (para pacientes con peso corporal ≥ 45 kg) o 60–80 mg/día (para pacientes con peso corporal < 45 kg). Se permitió una pauta de dosificación asimétrica: las dosis matutinas podían ser 20 o 40 mg menores que las dosis vespertinas. Ziprasidona fue más eficaz que placebo respecto al cambio en la puntuación total de Y-MRS desde el valor basal hasta la semana 4. Durante este estudio clínico, las dosis diarias medias fueron de 119 mg para pacientes con peso corporal ≥ 45 kg y 69 mg para pacientes con peso corporal < 45 kg.

No existen estudios clínicos a largo plazo sobre la eficacia de ziprasidona para la prevención de recaídas de síntomas maníacos/depresivos en adultos.

Estudios en pacientes pediátricos

Manía bipolar

La seguridad de ziprasidona se evaluó en 237 niños de 10 a 17 años que participaron en estudios clínicos de manía bipolar con administración múltiple del fármaco. En total, 31 niños con trastorno bipolar tipo I recibieron ziprasidona vía oral durante al menos 180 días.

En un estudio de 4 semanas con niños de 10 a 17 años con manía bipolar, no se observaron diferencias entre los grupos tratados con ziprasidona y con placebo respecto al cambio medio desde el valor basal en parámetros como el peso corporal, el nivel de glucosa en ayunas, el nivel de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) o el nivel de triglicéridos.

La eficacia de ziprasidona en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I se evaluó en un estudio poscomercialización con pacientes pediátricos (n = 171 [población de seguridad]; n = 168 [población ITT]), que cumplían los criterios del DSM-5 para trastorno bipolar tipo I (tipo maníaco o mixto) al inicio. En el estudio se comparó ziprasidona oral en dosis flexible (80–160 mg/día [40–80 mg dos veces al día] para pacientes con peso corporal ≥45 kg; 40–80 mg/día [20–40 mg dos veces al día] para pacientes con peso corporal <45 kg) con placebo durante un período de 4 semanas. El estudio demostró que ziprasidona superó a placebo respecto al cambio en la puntuación total de Y-MRS desde el valor basal hasta la semana 4. Durante el estudio no se observaron diferencias relevantes entre los pacientes que recibieron ziprasidona y los que recibieron placebo respecto al cambio medio en el peso corporal, el nivel de glucosa en ayunas, colesterol total, colesterol LDL o triglicéridos en comparación con el valor basal.

No se han realizado estudios clínicos a largo plazo dobles ciegos sobre la eficacia y tolerabilidad de ziprasidona en niños.

No se han realizado estudios clínicos a largo plazo sobre la eficacia del uso de ziprasidona para la prevención de recaídas de síntomas de manía/depresión en pacientes pediátricos.

Esquizofrenia

El programa de estudio del uso de ziprasidona en niños con esquizofrenia incluyó un estudio placebo-controlado de 6 semanas de corta duración (A1281134) seguido de un estudio abierto de extensión de 26 semanas (A1281135), diseñado para obtener información sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad de ziprasidona oral (40–80 mg dos veces al día con alimentos) en adolescentes de 13 a 17 años (inclusive) con esquizofrenia. El estudio del uso del medicamento Zeldox en pacientes pediátricos con esquizofrenia fue interrumpido por Pfizer debido a la falta de eficacia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción. La concentración máxima de ziprasidona en suero se alcanza generalmente entre 6 y 8 horas después de la administración oral de dosis múltiples de ziprasidona con alimentos. La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de 20 mg tras la ingestión de alimentos es del 60 %. Los estudios de farmacocinética han demostrado que en presencia de alimentos la biodisponibilidad de ziprasidona puede aumentar incluso hasta el 100 %. Por tanto, se recomienda tomar el medicamento con alimentos.

Distribución. El volumen de distribución es de aproximadamente 1,1 l/kg. Ziprasidona se une a las proteínas del suero en más del 99 %.

Biotransformación y eliminación. El tiempo medio de eliminación de ziprasidona tras la administración oral es de 6,6 horas. El estado de equilibrio se alcanza entre 1 y 3 días desde el inicio del tratamiento. El aclaramiento medio de ziprasidona tras administración intravenosa es de 5 ml/min/kg. Aproximadamente el 20 % de la dosis se excreta en la orina y aproximadamente el 66 % del fármaco se elimina por heces.

La farmacocinética de ziprasidona es de carácter lineal en el rango de dosis de 40 a 80 mg dos veces al día tras la ingestión de alimentos.

Tras la administración oral, ziprasidona se metaboliza extensamente. El fármaco sin cambios se excreta en cantidades muy pequeñas en orina (< 1 %) y heces (< 4 %). La eliminación de ziprasidona se realiza principalmente a través de tres vías metabólicas predecibles, produciendo cuatro metabolitos circulantes principales: sulfóxido de piperazina de benzisotiazol, sulfona de piperazina de benzisotiazol, sulfóxido de ziprasidona y S-metildihidroziprasidona. El ziprasidona sin cambios representa aproximadamente el 44 % del total de derivados del fármaco en suero sanguíneo.

Ziprasidona se metaboliza principalmente por dos vías: por reducción y metilación, formando S-metildihidroziprasidona, que representa aproximadamente dos tercios del metabolismo, y por oxidación, que representa un tercio del metabolismo. Los resultados de estudios in vitro utilizando fracciones subcelulares del hígado humano indican que S-metildihidroziprasidona se forma en dos etapas. En estos estudios se demostró que la primera etapa está mediada principalmente por la reducción química con glutatión, así como por la reducción enzimática con aldehído oxidasa. En la segunda etapa se produce la metilación mediante tiolmetiltransferasa. En estudios in vitro se demostró que CYP3A4 es el principal citocromo P450 que cataliza la oxidación de ziprasidona, con una participación potencialmente menor de CYP1A2.

Durante estudios in vitro se demostró que ziprasidona, S-metildihidroziprasidona y sulfóxido de ziprasidona tienen propiedades comunes que podrían provocar prolongación del intervalo QTc. S-metildihidroziprasidona se elimina principalmente por heces mediante excreción biliar. El metabolismo mediado por CYP3A4 desempeña un papel insignificante en el metabolismo de este compuesto. El sulfóxido de ziprasidona se elimina principalmente por vía renal, siendo la transformación metabólica mediada por CYP3A4 una vía secundaria de eliminación.

Grupos de pacientes especiales. El cribado farmacocinético en pacientes no reveló diferencias significativas en la farmacocinética del fármaco entre fumadores y no fumadores.

No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de ziprasidona según la edad o el sexo de los pacientes. La farmacocinética de ziprasidona en niños de 10 a 17 años fue similar a la de adultos tras ajustar por diferencias en peso corporal. Al administrar ziprasidona a pacientes con disfunción renal de diversa gravedad no se observó un aumento progresivo de la exposición a ziprasidona. Estas observaciones concuerdan con el hecho de que el aclaramiento renal desempeña un papel muy limitado en el aclaramiento total del fármaco. Tras la administración oral de 20 mg del fármaco dos veces al día durante 7 días, los niveles de exposición en pacientes con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min), moderada (10–29 ml/min) y grave (con necesidad de diálisis) fueron del 146 %, 87 % y 75 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina > 70 ml/min). Actualmente se desconoce si en estos pacientes aumentan las concentraciones de metabolitos en suero.

En pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clases A o B según la clasificación de Child-Pugh) debida a cirrosis, la concentración del fármaco en suero tras la administración oral aumentó un 30 % en comparación con voluntarios sanos, y el período de semivida aumentó aproximadamente 2 horas. El impacto de la disfunción hepática sobre las concentraciones de metabolitos en suero es desconocido.

Características clínicas.

Indicaciones.

Ziprasidona está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos.

Ziprasidona está indicada para el tratamiento de episodios maníacos o mixtos de intensidad moderada en pacientes con trastorno bipolar (la prevención de episodios del trastorno bipolar no ha sido establecida, véase la sección «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al ziprasidona o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».
• Alargamiento conocido del intervalo QT.
• Síndrome congénito de QT largo.
• Infarto agudo de miocardio reciente.
• Insuficiencia cardíaca descompensada.
• Arritmias para las que se utilizan fármacos antiarrítmicos de las clases IA y III.
• Administración concomitante de medicamentos que alarguen el intervalo QT. Entre estos medicamentos se incluyen, entre otros, fármacos antiarrítmicos de las clases IA y III, trióxido de arsénico, halofantrina, acetato de levometadil, mesoridazina, tiotixeno, pimozida, esparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, mesilato de dolasetrón, mefloquina, sertindol o cisaprida (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), dofetilida, sotalol, quinidina, clorpromacina, droperidol, pentamidina, probucol o tacrolimus.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

No se han realizado estudios farmacocinéticos ni farmacodinámicos sobre la interacción entre ziprasidona y otros medicamentos que alarguen el intervalo QT. No puede descartarse un efecto aditivo entre estos medicamentos y ziprasidona. Por tanto, no se debe administrar ziprasidona concomitantemente con medicamentos que alarguen el intervalo QT (fármacos antiarrítmicos de las clases IA y III, trióxido de arsénico, halofantrina, acetato de levometadil, mesoridazina, tiotixeno, pimozida, esparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, mesilato de dolasetrón, mefloquina, sertindol o cisaprida (véase la sección «Contraindicaciones»)).

No se han realizado estudios de interacción de ziprasidona con otros medicamentos en pacientes pediátricos.

Medicamentos que afectan al SNC/Alcohol. Dados los efectos principales de ziprasidona, debe tenerse precaución al combinar ziprasidona con otros fármacos que afecten al sistema nervioso central y con alcohol.

Efecto de ziprasidona sobre otros medicamentos.

Un estudio in vivo con dextrometorfano mostró una inhibición leve de CYP2D6 a concentraciones plasmáticas un 50 % más bajas que las observadas tras la administración de 40 mg de ziprasidona dos veces al día. Los datos de estudios in vitro indican que ziprasidona puede ser un inhibidor moderado de CYP2D6 y CYP3A4. Sin embargo, es poco probable que la administración de ziprasidona tenga un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de medicamentos cuyo metabolismo dependa de estas isoformas del citocromo P450.

Ziprasidona puede provocar hipotensión, por lo que puede potenciar el efecto de ciertos medicamentos antihipertensivos.

Ziprasidona puede tener un efecto antagonista frente a la levodopa y a los antagonistas de la dopamina.

Anticonceptivos orales. La administración de ziprasidona provocó cambios leves en la farmacocinética de componentes estrogénicos (etinilestradiol, que es sustrato de CYP3A4) o progestágenos.

Litio. La administración concomitante de ziprasidona no influyó en la farmacocinética del litio. Dado que tanto ziprasidona como el litio se asocian con alteraciones en la conducción cardíaca, la combinación de estos fármacos puede crear un riesgo de interacciones farmacodinámicas, incluyendo arritmias. Sin embargo, durante estudios clínicos controlados, la administración concomitante de ziprasidona y litio no se asoció con un aumento del riesgo clínico en comparación con el uso de litio como monoterapia.

Los datos sobre la administración concomitante con carbamazepina (estabilizador del estado de ánimo) son limitados.

Las interacciones farmacocinéticas entre ziprasidona y valproato son poco probables debido a la ausencia de vías metabólicas comunes para estos fármacos. En un estudio sobre la administración concomitante de ziprasidona y valproato, se demostró que la concentración media de valproato permaneció dentro del rango terapéutico en comparación con la administración concomitante de valproato y placebo.

Efecto de otros medicamentos sobre ziprasidona.

La ketoconazol (inhibidor de CYP3A4 que también inhibe la glucoproteína P) en una dosis de 400 mg/día aumentó la concentración sérica de ziprasidona en < 40 %. Las concentraciones de S-metildihidroziprasidona y sulfoxido de ziprasidona en el momento del Tmax previsto para ziprasidona aumentaron en un 55 % y un 8 %, respectivamente. No se observó un alargamiento adicional del intervalo QTc. Los cambios en la farmacocinética debidos a la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 probablemente no tendrán importancia clínica, por lo que no se requiere ajuste de dosis. Los datos de estudios in vitro y en animales indican que ziprasidona puede actuar como sustrato de la glucoproteína P. La relevancia de este hecho en humanos in vivo sigue siendo desconocida. Dado que ziprasidona es sustrato de CYP3A4, y dado que la inducción de CYP3A4 y de la glucoproteína P están relacionadas, la administración concomitante con inductores de CYP3A4 y de glucoproteína P, como la carbamazepina, la rifampicina y los preparados de hipérico, podría provocar una disminución en la concentración de ziprasidona.

La administración de carbamazepina en dosis de 200 mg dos veces al día durante 21 días provocó una reducción de la exposición a ziprasidona de aproximadamente un 35 %.

Antiácidos. La administración repetida de antiácidos que contienen aluminio y magnesio o cimetidina no provocó un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de ziprasidona cuando se administró después de las comidas.

Medicamentos serotoninérgicos. En casos aislados se han notificado casos de síndrome serotoninérgico asociado temporalmente con la administración de ziprasidona en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos (por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) (véase la sección «Reacciones adversas»). Entre las manifestaciones del síndrome serotoninérgico pueden incluirse confusión mental, agitación, fiebre, sudoración excesiva, ataxia, hiperreflexia, espasmos mioclónicos y diarrea.

Unión a proteínas plasmáticas. Ziprasidona se une en gran medida a proteínas plasmáticas. In vitro, la warfarina o el propranolol (medicamentos que se unen intensamente a proteínas plasmáticas) no influyeron en la unión de ziprasidona a proteínas plasmáticas; de forma similar, ziprasidona no alteró las características de unión a proteínas plasmáticas de estos dos medicamentos en sangre humana. Por tanto, las interacciones potenciales entre ziprasidona y otros medicamentos por mecanismo de desplazamiento son poco probables.

Estudios in vitro. Los estudios in vitro de inhibición enzimática utilizando microsomas hepáticos humanos demostraron que ziprasidona ejerce una acción inhibitoria leve sobre CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, por lo que probablemente no afectará al metabolismo de medicamentos cuyo metabolismo primario dependa de estas enzimas. Las interacciones entre medicamentos y ziprasidona por desplazamiento son poco probables.

Cimetidina. La cimetidina administrada en dosis de 800 mg una vez al día durante 2 días no influyó en la farmacocinética de ziprasidona.

Dextrometorfano. Los resultados de un estudio con voluntarios sanos, comparados con estudios in vitro, demostraron que ziprasidona no afecta al metabolismo del dextrometorfano, sustrato de referencia para la enzima CYP2D6, hacia su metabolito principal, dextrorfan. No se observó un cambio estadísticamente significativo en la relación dextrometorfano/dextrorfan en orina.

Administración concomitante con otros medicamentos. Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con esquizofrenia incluidos en estudios clínicos controlados no reveló evidencia de interacción farmacocinética clínicamente significativa con biperideno, propranolol o lorazepam.

Interacción con alimentos. La biodisponibilidad absoluta del fármaco en dosis de 20 mg con alimentos es aproximadamente del 60 %. La absorción de ziprasidona se duplica cuando se toma con alimentos.

Características de aplicación.

Con el fin de identificar a los pacientes a quienes no se recomienda el uso de ziprasidona, antes de prescribir el medicamento se debe obtener un historial médico (incluyendo la evaluación del antecedente familiar) y realizar un examen físico (véase la sección «Contraindicaciones»).

Intervalo QT. La ziprasidona provoca un alargamiento dependiente de la dosis del intervalo QT de leve a moderada intensidad (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

No se debe administrar ziprasidona conjuntamente con medicamentos que alarguen el intervalo QT (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El tratamiento de pacientes con bradicardia marcada requiere precaución. Los desequilibrios electrolíticos (como hipocaliemia e hipomagnesemia) aumentan el riesgo de arritmias malignas. Dichos desequilibrios deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con ziprasidona. Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedades cardíacas estables, se debe considerar la posibilidad de realizar un electrocardiograma (ECG).

Ante la aparición de síntomas cardíacos como palpitaciones, vértigo, síncope o convulsiones, se debe considerar el riesgo de arritmia maligna y realizar una evaluación cardíaca, incluyendo un ECG. Si la duración del intervalo QTc es > 500 ms, se recomienda interrumpir el tratamiento (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado episodios raros de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes en pacientes que tomaban ziprasidona y que presentaban múltiples factores de riesgo.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de la ziprasidona en el tratamiento de la esquizofrenia en niños y adolescentes no han sido establecidas (véase la sección «Farmacodinamia»).

Síndrome neuroléptico maligno

Se han notificado casos de un complejo potencialmente letal de síntomas denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM) asociado al uso de medicamentos antipsicóticos. Clínicamente, el SNM se manifiesta con hipertemia, rigidez muscular, alteración del estado mental y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (ritmo cardíaco o presión arterial irregulares, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). También pueden observarse niveles elevados de fosfocreatina quinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

El diagnóstico en estos pacientes es difícil. Para establecerlo, es importante descartar situaciones clínicas que incluyan enfermedades médicas graves (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) y síntomas extrapiramidales (SEP) no tratados o inadecuadamente tratados. En el diagnóstico diferencial también es importante descartar la toxicidad anticolinérgica central, el golpe de calor, la fiebre medicamentosa y la patología primaria del sistema nervioso central (SNC).

El tratamiento del SNM debe incluir: (1) la interrupción inmediata de los antipsicóticos y de otros medicamentos que no sean esenciales para el tratamiento concomitante; (2) tratamiento sintomático intensivo y supervisión médica; y (3) tratamiento de cualquier enfermedad concomitante grave para la que exista un tratamiento específico. No existen esquemas farmacológicos específicos ampliamente aceptados para el tratamiento del SNM.

Si un paciente requiere tratamiento con antipsicóticos tras recuperarse del SNM, la posibilidad de reutilizar el medicamento debe evaluarse cuidadosamente. Es necesario realizar un seguimiento riguroso del paciente, ya que se han notificado recurrencias del SNM.

Discinesia tardía. Tras el uso prolongado de ziprasidona, puede desarrollarse discinesia tardía y otros síndromes extrapiramidales tardíos. Los pacientes con trastornos bipolares son especialmente propensos a presentar estos síntomas. La frecuencia aumenta con la duración del tratamiento y con la edad del paciente. Ante la aparición de signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de ziprasidona o interrumpir el tratamiento.

Convulsiones. El tratamiento de pacientes con antecedentes de convulsiones requiere precaución.

Reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Se han notificado casos de DRESS. Esta reacción incluye la combinación de tres o más de los siguientes síntomas: reacción cutánea (como erupción o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre, linfadenopatía y una o más complicaciones sistémicas, tales como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y pericarditis. También se han notificado otros efectos adversos cutáneos graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, asociados al uso de ziprasidona.

Los efectos adversos cutáneos graves pueden tener consecuencias fatales. Si se desarrollan tales reacciones, se debe interrumpir el uso de ziprasidona.

Alteraciones de la función hepática

La ziprasidona debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que la experiencia en el tratamiento de estos pacientes es limitada (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Medicamentos que contienen lactosa. Dado que el medicamento contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras asociadas con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa.

Aumento del riesgo de trastornos del flujo sanguíneo cerebral en pacientes con demencia. En estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo en poblaciones de pacientes con demencia, se observó un aumento aproximadamente tres veces mayor en el riesgo de trastornos del flujo sanguíneo cerebral con el uso de ciertos antipsicóticos atípicos. El mecanismo de este fenómeno es desconocido. No puede descartarse un aumento similar del riesgo con el uso de otros antipsicóticos o en otras poblaciones de pacientes. Zeldox® debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo existentes para el accidente cerebrovascular.

Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia. Los datos de dos grandes estudios de vigilancia demostraron que en pacientes ancianos con demencia que usaban antipsicóticos, el riesgo de muerte y/o probablemente eventos adversos cerebrovasculares aumentaba ligeramente en comparación con pacientes que no usaban antipsicóticos. Actualmente, los datos son insuficientes para una evaluación definitiva del valor exacto del riesgo. Las causas del aumento de este riesgo son desconocidas.

Zeldox® no está autorizado para el tratamiento de trastornos del comportamiento asociados con la demencia.

Tromboembolismo venoso. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso con el uso de antipsicóticos. Dado que los pacientes que toman antipsicóticos frecuentemente presentan factores de riesgo adquiridos para tromboembolismo venoso, es necesario identificar todos los posibles factores de riesgo antes y durante el tratamiento con ziprasidona y tomar medidas preventivas.

Cambios metabólicos. El uso de antipsicóticos atípicos se asocia con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo de trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso. Aunque todos los medicamentos de esta clase tienen capacidad para provocar cambios metabólicos, cada fármaco individual tiene un perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y diabetes mellitus. Se han notificado casos de hiperglucemia y diabetes mellitus, a veces graves, que han llevado a cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte en pacientes que usaban antipsicóticos atípicos. En pacientes que recibieron Zeldox®, se han registrado varios casos de hiperglucemia o diabetes mellitus. Aunque Zeldox® ha sido administrado a un número menor de pacientes, no se sabe si esta experiencia más limitada es la única causa de la baja cantidad de informes. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las alteraciones del nivel de glucosa se complica por la posibilidad de un riesgo basal elevado de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y por el aumento en la frecuencia de diabetes mellitus en la población general. Debido a estos factores, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no está completamente clara. No es posible proporcionar una evaluación precisa del riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes que toman antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con diabetes mellitus diagnosticada que comienzan a tomar antipsicóticos atípicos deben someterse a exámenes regulares para detectar empeoramiento del control de glucosa. Los pacientes que comienzan a tomar antipsicóticos atípicos y que tienen factores de riesgo para diabetes mellitus (como obesidad, antecedentes familiares de diabetes) deben tener determinado el nivel de glucosa en sangre en ayunas al inicio del tratamiento y deben controlarse periódicamente durante el mismo. A todos los pacientes que toman antipsicóticos atípicos se les debe realizar un monitoreo para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. A los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos se les debe realizar un análisis del nivel de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia desaparece tras la interrupción del tratamiento con antipsicóticos atípicos. Sin embargo, algunos pacientes necesitan continuar con tratamiento antidiabético incluso tras la interrupción de los antipsicóticos.

Dislipidemia. En pacientes que tomaron antipsicóticos atípicos se han observado cambios indeseables en los niveles de lípidos.

Aumento de peso. Con el uso de antipsicóticos atípicos se ha observado aumento de peso. Se recomienda realizar monitoreo del peso corporal de los pacientes.

Erupciones. En estudios clínicos con ziprasidona realizados antes de su comercialización, aproximadamente el 5 % de los pacientes desarrollaron erupciones y/o urticaria, y en uno de cada seis casos esto condujo a la interrupción del estudio. La aparición de erupciones estuvo relacionada con la dosis de ziprasidona, aunque estos resultados también podrían explicarse por un tiempo de exposición más prolongado con dosis altas. En varios pacientes con erupciones se observaron signos y síntomas de enfermedad sistémica concomitante, como aumento del recuento de leucocitos. La condición de la mayoría de los pacientes mejoró rápidamente con el uso adicional de antihistamínicos o esteroides y/o tras la interrupción de ziprasidona; todos los pacientes con estas reacciones notificadas se recuperaron completamente. Ante la aparición de erupciones para las que no se puede identificar una etiología alternativa, se debe interrumpir el uso de ziprasidona.

Hipotensión ortostática. La ziprasidona puede provocar hipotensión ortostática, acompañada de mareo, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de la dosis, lo que probablemente refleja las propiedades antagonistas del medicamento sobre los receptores α1-adrenérgicos. El síncope se registró en el 0,6 % de los pacientes que tomaron ziprasidona.

La ziprasidona debe usarse con especial precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, insuficiencia cardíaca o trastornos de conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones patológicas que favorezcan la hipotensión arterial (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con antihipertensivos).

Caidas. La ziprasidona puede provocar somnolencia, mareo, hipotensión postural y alteraciones de la marcha, lo que puede provocar caídas. Este medicamento debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado (por ejemplo, pacientes ancianos o debilitados) y debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis inicial (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. Durante estudios clínicos y tras la comercialización del medicamento, se han registrado casos de leucopenia/neutropenia relacionados temporalmente con el uso de antipsicóticos. También se han notificado casos de agranulocitosis (incluyendo casos con desenlace fatal).

Los posibles factores de riesgo para el desarrollo de leucopenia/neutropenia incluyen un recuento bajo de leucocitos antes del inicio del tratamiento y antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos. En pacientes con recuento previo bajo de leucocitos o con antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos, se debe realizar un monitoreo frecuente del hemograma durante los primeros meses de tratamiento; se debe interrumpir el uso de Zeldox® ante la aparición de los primeros signos de disminución del recuento de leucocitos en ausencia de otros factores etiológicos.

Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes con neutropenia para detectar fiebre u otros síntomas de infección, y ante la aparición de tales síntomas se debe iniciar inmediatamente el tratamiento. En pacientes con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm³), se debe interrumpir el uso de Zeldox® y realizar controles del recuento de leucocitos hasta la recuperación.

Disfagia. Se ha relacionado la discinesia esofágica y la aspiración con el uso de antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes ancianos, especialmente en aquellos con demencia progresiva asociada a la enfermedad de Alzheimer. La ziprasidona y otros antipsicóticos deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Regulación de la temperatura corporal. Aunque durante los estudios precomercialización con ziprasidona no se notificaron alteraciones en la capacidad del organismo para reducir la temperatura corporal interna, se han relacionado casos de este fenómeno con el uso de antipsicóticos. Se debe prescribir ziprasidona con precaución a pacientes que puedan encontrarse en condiciones que puedan provocar un aumento de la temperatura central corporal, como ejercicio intenso, exposición a temperaturas extremadamente altas, uso de medicamentos concomitantes con actividad colinoblóquica o condiciones que causen deshidratación.

Suicidios. Los pacientes con trastornos psicóticos o bipolares pueden intentar el suicidio, por lo que el tratamiento farmacológico de pacientes de alto riesgo debe ir acompañado de una supervisión cuidadosa. Las recetas de ziprasidona deben emitirse con la menor cantidad de cápsulas posible para reducir el riesgo de sobredosis.

Análisis de laboratorio. En pacientes con riesgo de alteraciones significativas en los niveles de electrolitos, a quienes se planea tratar con ziprasidona, se debe determinar el nivel de potasio y magnesio en suero basal. Los niveles bajos de potasio y magnesio en suero deben corregirse antes de iniciar el tratamiento. En pacientes que comienzan a tomar diuréticos durante el tratamiento con ziprasidona, se deben monitorear periódicamente los niveles de potasio y magnesio en suero. Se debe interrumpir el uso de ziprasidona en pacientes cuyo valor de QTc sea constantemente > 500 ms.

Pacientes con enfermedades concomitantes. La experiencia clínica con ziprasidona en pacientes con múltiples enfermedades sistémicas concomitantes es limitada.

La ziprasidona no ha sido evaluada ni suficientemente utilizada en el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio reciente o con enfermedades que cursen con inestabilidad cardíaca. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los estudios clínicos precomercialización. Debido al riesgo de alargamiento del intervalo QTc y al riesgo de hipotensión ortostática, la ziprasidona debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardíacas.

Capacidad para alterar funciones cognitivas y motoras. La somnolencia fue la reacción adversa más frecuentemente notificada en pacientes que tomaron ziprasidona. En estudios controlados con placebo de 4 y 6 semanas, la somnolencia se registró en el 14 % de los pacientes que recibieron ziprasidona, en comparación con el 7 % de los que recibieron placebo. Durante estudios clínicos a corto plazo, la somnolencia provocó la interrupción del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes. Dado que la ziprasidona puede provocar alteraciones de la conciencia, pensamiento o habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de tener precaución al realizar actividades que requieran alerta, como conducir vehículos (incluyendo automóviles) o manejar maquinaria peligrosa, hasta que los pacientes estén completamente seguros de que el tratamiento con ziprasidona no les afecta negativamente.

Priapismo. Se han notificado casos de priapismo con el uso de antipsicóticos, incluyendo ziprasidona. Esta reacción adversa, como con otros psicofármacos, no es dependiente de la dosis ni se correlaciona con la duración del tratamiento.

Hipergalactemia. Al igual que otros fármacos antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, la ziprasidona puede elevar los niveles de prolactina. Con el uso de medicamentos que aumentan la prolactina se han notificado trastornos como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia. La hipergalactemia prolongada en el contexto de hipogonadismo puede provocar una disminución de la densidad ósea.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los estudios de toxicidad reproductiva con ziprasidona demostraron efectos adversos sobre la reproducción con dosis asociadas con toxicidad materna y/o efecto sedante. No se observaron signos de efecto teratogénico del medicamento.

No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas.

Dado que la experiencia con ziprasidona en mujeres durante el embarazo es limitada, no se recomienda su uso en embarazadas, excepto en casos en que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo potencial para el feto.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo ziprasidona) durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de presentar reacciones adversas tras el nacimiento, incluyendo síntomas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia; la gravedad y duración de estos eventos tras el parto pueden variar. Se han notificado agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, insuficiencia respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, debe realizarse una observación cuidadosa de estos recién nacidos. Zeldox® no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos en que su uso sea indudablemente necesario. Si es necesario suspender el medicamento durante el embarazo, no debe interrumpirse bruscamente.

Lactancia. No se han realizado estudios estándar y adecuadamente controlados en mujeres que amamantan. En un caso se notificó que ziprasidona se excreta en la leche materna. Se debe recomendar a las pacientes que eviten la lactancia si están tomando ziprasidona. Si el uso de este medicamento es necesario, debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios estándar y adecuadamente controlados en mujeres y hombres que reciben ziprasidona.

Anticoncepción. A las mujeres en edad fértil que reciben ziprasidona se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos adecuados.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La ziprasidona puede provocar somnolencia y afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes que podrían necesitar conducir o trabajar con maquinaria sobre este efecto.

Vía de administración y dosis.

Adultos. La dosis recomendada para el tratamiento agudo de la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I (episodio maníaco) es de 40 mg dos veces al día, administrados con las comidas. Dependiendo de las características individuales del estado clínico, la dosis diaria puede aumentarse posteriormente hasta un nivel máximo de 80 mg dos veces al día. Si las indicaciones lo requieren, la dosis diaria máxima recomendada puede administrarse ya desde el tercer día de tratamiento. Es muy importante no exceder la dosis diaria máxima, ya que no se ha confirmado el perfil de seguridad para dosis superiores a 160 mg por día, y el uso de ziprasidona se asocia con un alargamiento del intervalo QT dependiente de la dosis (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con esquizofrenia, la ziprasidona debe administrarse en la dosis eficaz más baja. En muchos casos, puede ser suficiente una dosis de 20 mg del fármaco dos veces al día.

Pacientes de edad avanzada. Generalmente no es necesario reducir la dosis inicial en pacientes de 65 años o más, aunque esta posibilidad debe considerarse si existen factores clínicos relevantes.

Pacientes con alteración de la función renal. Los pacientes con alteración de la función renal no requieren ajuste de la dosis del fármaco (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis más bajas (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

Esquizofrenia. La seguridad y eficacia del uso de ziprasidona en el tratamiento de pacientes pediátricos con esquizofrenia no han sido establecidas (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Dependencia.

La ziprasidona no ha sido sistemáticamente estudiada en investigaciones con animales ni en estudios con seres humanos respecto a su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física. Durante los estudios clínicos no se observaron cambios en el comportamiento que indicaran una mayor atracción por este medicamento, aunque los estudios no fueron sistemáticos. Por tanto, con base en esta experiencia limitada, no puede predecirse el grado de uso indebido o abuso tras la comercialización de ziprasidona. Por consiguiente, los pacientes deben evaluarse cuidadosamente en cuanto a antecedentes de dependencia de medicamentos, y dichos pacientes deben vigilarse estrechamente para detectar posibles casos de uso no prescrito o abuso de ziprasidona (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, conductas de búsqueda de medicamentos).

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis de ziprasidona es limitada. La dosis única más alta documentada de ziprasidona administrada es de 12800 mg. En este caso se informó sobre el desarrollo de síntomas extrapiramidales; la duración del intervalo QTc fue de 446 ms (sin consecuencias cardíacas). Generalmente, en casos de sobredosis se han notificado con mayor frecuencia síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y sensación de ansiedad.

La posibilidad de depresión del sistema nervioso central, convulsiones o reacciones distónicas en la cabeza y el cuello tras una sobredosis puede crear un riesgo de aspiración si se induce el vómito. Debe iniciarse inmediatamente la monitorización del sistema cardiovascular, incluyendo el monitoreo electrocardiográfico, con el fin de detectar posibles arritmias. No existe un antídoto específico para la sobredosis de ziprasidona.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos, ziprasidona por vía oral se administró a aproximadamente 6500 adultos (véase la sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los estudios clínicos de esquizofrenia fueron insomnio, somnolencia, cefalea y agitación. Las reacciones adversas más frecuentes durante los estudios clínicos de manía bipolar fueron efecto sedante, cefalea y somnolencia.

A continuación se indican las reacciones adversas identificadas en estudios controlados de esquizofrenia y manía bipolar.

Las reacciones adversas se presentan por clases y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas indicadas a continuación también podrían estar relacionadas con las enfermedades subyacentes y/o con el uso de medicamentos concomitantes.

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: reacción anafiláctica.

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: rinitis.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Raras: linfopenia, aumento del número de eosinófilos.

Trastornos del sistema endocrino

Poco frecuentes: hiperglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: aumento del apetito.

Raras: hipocalcemia.

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: insomnio.

Frecuentes: manía, agitación, sensación de ansiedad, inquietud.

Poco frecuentes: ataques de pánico, pesadillas, nerviosismo, síntomas depresivos, disminución de la libido.

Raras: hipomanía, bradifrenia, anorgasmia, afecto plano.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: somnolencia, cefalea.

Frecuentes: distonía, trastornos extrapiramidales, parkinsonismo, discinesia tardía, discinesia, hipertonicidad, acatisia, temblor, vértigo, efecto sedante.

Poco frecuentes: síncope, crisis convulsivas generalizadas, ataxia, acinesia, síndrome de piernas inquietas, alteración de la marcha, salivación, parestesia, hipoestesia, disartria, alteración de la atención, hipersomnia, letargo.

Raras: síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico, parálisis del nervio facial, parálisis.

Trastornos oculares

Frecuentes: visión borrosa, alteración de la visión.

Poco frecuentes: espasmo de mirada, fotofobia, sequedad ocular.

Raras: ambliopía, picor de ojos.

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: vértigo, tinnitus, dolor de oído.

Trastornos cardíacos

Frecuentes: taquicardia.

Poco frecuentes: palpitaciones.

Raras: taquicardia ventricular tipo torsade de pointes.

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipertensión arterial.

Poco frecuentes: crisis hipertensiva, hipotensión ortostática, hipotensión arterial.

Raras: hipertensión sistólica, hipertensión diastólica, presión arterial inestable.

Frecuencia desconocida: embolia venosa.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino

Poco frecuentes: sensación de opresión en la garganta, disnea, dolor orofaríngeo.

Raras: espasmo laríngeo, hipo.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento, hipersecreción salival, sequedad de boca, dispepsia.

Poco frecuentes: disfagia, gastritis, reflujo gastroesofágico, molestias abdominales, trastorno lingual, meteorismo.

Raras: heces líquidas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: urticaria, erupción maculopapular, acné, alopecia.

Raras: reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), psoriasis, angioedema, dermatitis alérgica, edema facial, eritema, erupción papular, irritación de la piel.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Frecuentes: rigidez muscular.

Poco frecuentes: tortícolis, calambres musculares, dolor en extremidades, molestias musculoesqueléticas, rigidez articular.

Raras: trismo.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: incontinencia urinaria, disuria.

Raras: retención urinaria, enuresis.

Embarazo, puerperio y condiciones perinatales

Raras: síndrome de abstinencia en recién nacidos.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Frecuentes: trastorno de la función sexual en hombres.

Poco frecuentes: galactorrea, ginecomastia, amenorrea.

Raras: priapismo, erección prolongada, disfunción eréctil.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: pirexia, dolor, astenia, fatiga.

Poco frecuentes: molestias en el pecho, sensación de sed.

Raras: sensación de calor.

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: disminución del peso corporal, aumento del peso corporal.

Poco frecuentes: prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, alteraciones en las pruebas de función hepática.

Raras: aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre.

En estudios a corto y largo plazo de esquizofrenia con ziprasidona, se observaron con poca frecuencia episodios de convulsiones tónico-clónicas e hipotensión arterial, en menos del 1 % de los pacientes tratados con ziprasidona.

Ziprasidona provoca una prolongación dependiente de la dosis del intervalo QT de intensidad leve o moderada (véase la sección «Farmacodinámica»). En los estudios clínicos de esquizofrenia, se observó prolongación del intervalo QT entre 30 y 60 ms en el 12,3 % (976 de 7941) de las trazas de ECG en el grupo tratado con ziprasidona y en el 7,5 % (73 de 975) en el grupo placebo. La prolongación del intervalo QT > 60 ms se observó en el 1,6 % (128 de 7941) de las trazas de ECG en el grupo tratado con ziprasidona y en el 1,2 % (12 de 975) en el grupo placebo. El aumento del QTc por encima de 500 ms se observó en 3 de 3266 (0,1 %) pacientes tratados con ziprasidona y en 1 de 538 (0,2 %) pacientes del grupo placebo. Los resultados de los estudios clínicos de trastorno bipolar mostraron resultados comparables.

Durante el tratamiento de mantenimiento a largo plazo en estudios clínicos de esquizofrenia, en pacientes tratados con ziprasidona se observó ocasionalmente un aumento de los niveles de prolactina, aunque en la mayoría de los casos este aumento se normalizó sin interrumpir el tratamiento. Además, sus posibles manifestaciones clínicas (por ejemplo, ginecomastia y aumento de las glándulas mamarias) fueron raras.

Pacientes pediátricos. En estudios controlados con placebo del trastorno bipolar (pacientes de 10 a 17 años de edad), las reacciones adversas más frecuentes (informadas con una frecuencia > 10 %) fueron efecto sedante, somnolencia, cefalea, fatiga, náuseas, vértigo, vómitos, pérdida de apetito y trastornos extrapiramidales. En estudios controlados con placebo de esquizofrenia (pacientes de 13 a 17 años de edad), las reacciones adversas más frecuentes (informadas con una frecuencia > 10 %) fueron somnolencia y trastornos extrapiramidales. El perfil de seguridad pediátrico de ziprasidona fue generalmente similar al de los adultos. Sin embargo, en los estudios con población pediátrica se observó una alta frecuencia de sedación y somnolencia.

En un estudio clínico con niños, el uso de ziprasidona se asoció con una prolongación dependiente de la dosis del intervalo QT de intensidad leve o moderada, similar a la prolongación observada en la población de adultos. En estudios clínicos controlados con placebo del trastorno bipolar con participación de niños no se informó sobre el desarrollo de convulsiones tónico-clónicas ni hipotensión arterial.

Experiencia de los estudios clínicos. Dado que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy diversas, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la obtenida en estudios clínicos de otro fármaco, ni esperarse la misma frecuencia en la práctica clínica.

En los estudios clínicos con ziprasidona participaron aproximadamente 5700 pacientes y/o voluntarios sanos que recibieron una o más dosis de ziprasidona. Entre ellos, más de 4800 fueron pacientes que participaron en estudios de eficacia con dosis múltiples; la duración del tratamiento fue de aproximadamente 1831 paciente-año. Las condiciones y duración del tratamiento con ziprasidona incluyeron estudios abiertos y doble ciego, estudios en pacientes hospitalizados y ambulatorios, así como uso a corto y largo plazo del fármaco. La información sobre reacciones adversas durante el tratamiento se obtuvo mediante notificación voluntaria de reacciones adversas, así como mediante exámenes físicos, medición de signos vitales, peso corporal, análisis de laboratorio, ECG y exámenes oftalmológicos. La frecuencia indicada de reacciones adversas refleja la proporción de pacientes en los que se observó al menos una vez la reacción adversa relacionada con el tratamiento. Se consideró que una reacción estaba relacionada con el tratamiento si apareció por primera vez o empeoró durante la terapia tras la evaluación del estado basal.

Reacciones adversas observadas en estudios controlados con placebo a corto plazo con ziprasidona por vía oral.

La información siguiente se basa en resultados obtenidos en estudios controlados con placebo a corto plazo previos a la comercialización en pacientes con esquizofrenia (combinación de dos estudios de 6 semanas y dos estudios de 4 semanas con dosis fijas) y con manía bipolar (combinación de dos estudios de 3 semanas con dosis variables), en los que se administró ziprasidona en dosis de 10 a 200 mg/día.

Las reacciones adversas relacionadas con ziprasidona indicadas a continuación se observaron con mayor frecuencia (frecuencia ≥ 5 %) y no se observaron con frecuencia equivalente en pacientes que recibieron placebo (la frecuencia en el grupo tratado con ziprasidona fue al menos el doble que en el grupo placebo):

• estudios de esquizofrenia: somnolencia, infecciones respiratorias;
• estudios de trastorno bipolar: somnolencia, síntomas extrapiramidales (incluyendo síndrome extrapiramidal, hipertonicidad, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y movimientos anormales. Ninguna de estas reacciones adversas por separado se observó con frecuencia superior al 10 % en estudios de manía bipolar), vértigo (incluyendo vértigo y sensación de desmayo), acatisia, alteración de la percepción visual, astenia, vómitos.

Esquizofrenia

• Reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento. Aproximadamente el 4,1 % (29/702) de los pacientes que recibieron ziprasidona interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con aproximadamente el 2,2 % (6/273) de los pacientes que recibieron placebo. La reacción más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento fue la erupción cutánea, incluyendo 7 casos de interrupción del tratamiento por erupción entre los pacientes que recibieron ziprasidona (1 %), frente a ausencia de casos en el grupo placebo.
• Reacciones adversas que ocurrieron con frecuencia ≥ 2 %. A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se observaron en al menos el 2 % de los pacientes durante el tratamiento agudo (hasta 6 semanas), principalmente en pacientes con esquizofrenia que recibieron ziprasidona, y cuya frecuencia fue mayor en los pacientes que recibieron ziprasidona que en los que recibieron placebo (la frecuencia se redondea al número entero más cercano).

Pacientes que informaron de reacciones adversas con ziprasidona (N=702) y placebo (N=273), respectivamente (indicado como «pacientes que recibieron ziprasidona»/«pacientes que recibieron placebo», %):

• organismo en general: astenia – 5/3; lesión accidental – 4/2; dolor en el pecho – 3/2;
• trastornos cardiovasculares: taquicardia – 2/1;
• trastornos gastrointestinales: náuseas – 10/7; estreñimiento – 9/8; dispepsia – 8/7; diarrea – 5/4; sequedad de boca – 4/2; anorexia – 2/1;
• trastornos del sistema nervioso: síntomas extrapiramidales (el término incluye las siguientes reacciones adversas: síndrome extrapiramidal, hipertonicidad, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y movimientos anormales. Ninguna de estas reacciones adversas por separado se observó con frecuencia superior al 5 % en el tratamiento de la esquizofrenia) – 14/8; somnolencia – 14/7; acatisia – 8/7; vértigo (el término incluye vértigo y sensación de desmayo) – 8/6;
• trastornos respiratorios: infección respiratoria – 8/3; rinitis – 4/2; tos intensificada – 3/1;
• trastornos de la piel y anexos: erupción cutánea – 4/3; infección fúngica de la piel – 2/1;
• trastornos sensoriales: alteración de la percepción visual – 3/2.
  • Dependencia de la dosis de las reacciones adversas. El análisis de la respuesta dependiente de la dosis tras 4 estudios en pacientes con esquizofrenia reveló una dependencia clara de la dosis para las siguientes reacciones adversas: astenia, hipotensión ortostática postural, anorexia, sequedad de boca, hipersecreción salival, artralgia, ansiedad, vértigo, distonía, hipertonicidad, somnolencia, temblor, rinitis, erupción cutánea y alteración de la percepción visual.
  • Síntomas extrapiramidales. La frecuencia de notificación de síntomas extrapiramidales (que incluyen reacciones adversas como síndrome extrapiramidal, hipertonicidad, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y movimientos anormales) en pacientes que recibieron ziprasidona en estudios controlados con placebo a corto plazo de esquizofrenia fue del 14 %, en comparación con el 8 % en el grupo placebo. Los datos objetivos obtenidos mediante la escala de Simpson-Angus (para EPS) y la escala de Barnes (para acatisia) no mostraron diferencias significativas entre ziprasidona y placebo.
  • Distonía. Los efectos de clase (síntomas de distonía, contracción anormal prolongada de grupos musculares) pueden observarse en pacientes predispuestos durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas de distonía incluyen espasmos musculares en el cuello, a veces progresando hacia el estrangulamiento en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Estos síntomas pueden observarse con dosis bajas, pero son más frecuentes y graves con dosis altas de antipsicóticos de primera generación. El riesgo aumentado de distonía aguda se observa en pacientes de sexo masculino y en pacientes más jóvenes.
  • Cambios en los signos vitales. El uso de ziprasidona se asocia con hipotensión ortostática arterial.
  • Cambios en el ECG. El uso de ziprasidona se asocia con un aumento del intervalo QTc. En estudios de esquizofrenia, el uso de ziprasidona se asoció con un aumento medio de la frecuencia cardíaca de 1,4 latidos por minuto en comparación con un aumento de 0,2 latidos por minuto en pacientes del grupo placebo.
  • Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación previa a la comercialización del uso oral de ziprasidona. A continuación se indican, según la terminología COSTART, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se notificaron en pacientes con esquizofrenia que recibieron ziprasidona en estudios con dosis múltiples > 4 mg/día (base de datos: 3834 pacientes). Se incluyeron todas las reacciones registradas, excepto las siguientes: reacciones ya mencionadas en las instrucciones para uso médico; reacciones generales y, por tanto, poco informativas; reacciones registradas solo una vez; reacciones que caracterizan un riesgo bajo de ocurrencia aguda y grave; reacciones que forman parte de la enfermedad tratada o son reacciones de fondo comunes; reacciones consideradas poco probables de estar relacionadas con el uso del fármaco. Aunque las reacciones notificadas se observaron durante el tratamiento con ziprasidona, no necesariamente fueron causadas por este. Las reacciones adversas se clasificaron adicionalmente por sistema orgánico y se indicaron en orden decreciente de frecuencia según las siguientes definiciones: frecuentes – reacciones adversas observadas en al menos 1/100 pacientes (≥ 1,0 % de los pacientes) (en esta lista solo se incluyen reacciones adversas no mencionadas en los resultados de estudios controlados con placebo); poco frecuentes – reacciones adversas observadas con frecuencia de 1/100 a 1/1000 pacientes (0,1–1,0 % de los pacientes); raras – reacciones adversas observadas en menos de 1/1000 pacientes (< 0,1 % de los pacientes).

Organismo en general

Frecuentes: dolor abdominal, síndrome gripal, fiebre, caída accidental, edema facial, fiebre, reacción a la luz solar, dolor en el costado, hipotermia, accidente de tráfico.

Trastornos cardiovasculares

Frecuentes: taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión ortostática postural.

Poco frecuentes: bradicardia, angina de pecho, fibrilación auricular.

Raras: bloqueo AV de primer grado, bloqueo intraventricular, flebitis, embolia pulmonar, cardiomegalia, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, trombosis venosa profunda, miocarditis, tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: anorexia, vómitos.

Poco frecuentes: hemorragia rectal, disfagia, edema lingual.

Raras: hemorragia intestinal, ictericia, endurecimiento excesivo de las heces, aumento de la gamma-glutamil transpeptidasa, sangre en vómitos, ictericia colestásica, hepatitis, hepatomegalia, leucoplasia oral, distrofia grasa hepática, melena.

Trastornos del sistema endocrino

Raras: hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: anemia, equimosis, leucocitosis, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatía.

Raras: trombocitopenia, anemia hipocrómica, linfocitosis, monocitosis, basofilia, linfedema, policitemia, trombocitemia.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Poco frecuentes: sed, aumento de transaminasas, edema periférico, hiperglucemia, aumento de creatinfosfocinasa, aumento de fosfatasa alcalina, hipercolesterolemia, deshidratación, aumento de lactato deshidrogenasa, albuminuria, hipopotasemia.

Raras: aumento de nitrógeno ureico en sangre, aumento de creatinina, hiperlipemia, hipocholesterolemia, hipercalcemia, hipocloremia, hipoglucemia, hiponatremia, hipoproteinemia, disminución de la tolerancia a la glucosa, gota, hipercloremia, hiperuricemia, hipocalcemia, reacción hipoglucémica, hipomagnesemia, cetosis, alcalosis respiratoria.

Trastornos del sistema musculoesquelético

Frecuentes: mialgia.

Poco frecuentes: tendosinovitis.

Raras: miopatía.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: excitación ansiosa, síndrome extrapiramidal, temblor, distonía, hipertonicidad, discinesia, hostilidad, movimientos anormales, parestesia, confusión, vértigo, hipocinesia, hipercinesia, alteración de la marcha, crisis oculogira, hipoestesia, ataxia, amnesia, rigidez en engranaje, delirio, hipotonía, acinesia, disartria, síndrome de abstinencia, discinesia tardía, coreoatetosis, diplopía, alteración de la coordinación, neuropatía.

Poco frecuentes: parálisis.

Raras: mioclonía, nistagmo, tortícolis, parestesia perioral, opistótonos, aumento de reflejos, trismo.

Trastornos respiratorios

Frecuentes: disnea.

Poco frecuentes: neumonía, epistaxis.

Raras: hemoptisis, espasmo laríngeo.

Trastornos de la piel y anexos

Poco frecuentes: erupción maculopapular, urticaria, alopecia, eccema, dermatitis exfoliativa, dermatitis de contacto, erupción vesiculobullosa.

Trastornos sensoriales

Frecuentes: infección fúngica de la piel.

Poco frecuentes: conjuntivitis, sequedad ocular, tinnitus, blefaritis, catarata, fotofobia. Raras: hemorragia ocular, alteración del campo visual, queratitis y queratoconjuntivitis.

Trastornos del sistema urinario y reproductivo

Poco frecuentes: impotencia, alteración de la eyaculación, amenorrea, hematuria, hipermenorrea, lactancia en mujeres, poliuria, retención urinaria, metrorragia, disfunción sexual en hombres, anorgasmia, glucosuria.

Raras: ginecomastia, sangrado vaginal, nicturia, oliguria, disfunción sexual en mujeres, sangrado uterino.

Trastornos bipolares

Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos

• Reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento. Aproximadamente el 6,5 % (18/279) de los pacientes que recibieron ziprasidona en estudios controlados con placebo a corto plazo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con aproximadamente el 3,7 % (5/136) de los pacientes que recibieron placebo. Las reacciones más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento entre los pacientes que recibieron ziprasidona fueron acatisia, ansiedad, depresión, vértigo, distonía, erupción cutánea y vómitos, con 2 casos de interrupción del tratamiento por cada una de estas reacciones en pacientes que recibieron ziprasidona (1 %), frente a ausencia de casos en el grupo placebo, excepto 1 caso por distonía y 1 por erupción cutánea (1 %) en el grupo placebo, y ningún caso en el grupo placebo para el resto de reacciones adversas.
• Reacciones adversas que ocurrieron con frecuencia ≥ 2 % en pacientes que recibieron ziprasidona por vía oral en estudios controlados con placebo a corto plazo. A continuación se indican las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se observaron en al menos el 2 % de los pacientes durante el tratamiento agudo (hasta 3 semanas), principalmente en pacientes con manía bipolar que recibieron ziprasidona, y cuya frecuencia fue mayor en los pacientes que recibieron ziprasidona que en los que recibieron placebo (la frecuencia se redondea al número entero más cercano).

Pacientes que informaron de reacciones adversas con ziprasidona (N=279) y placebo (N=136), respectivamente (indicado como «pacientes que recibieron ziprasidona»/«pacientes que recibieron placebo», %):

• organismo en general: cefalea – 18/17; astenia – 6/2; lesión accidental – 4/1;
• trastornos cardiovasculares: hipertensión arterial – 3/2;
• trastornos gastrointestinales: náuseas – 10/7; diarrea – 5/4; sequedad de boca – 5/4; vómitos – 5/2; hipersecreción salival – 4/0; edema lingual – 3/1; disfagia – 2/0;
• trastornos del sistema musculoesquelético: mialgia – 2/0;
• trastornos del sistema nervioso: somnolencia – 31/12; síntomas extrapiramidales (el término incluye las siguientes reacciones adversas: síndrome extrapiramidal, hipertonicidad, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y movimientos anormales. Ninguna de estas reacciones adversas por separado se observó con frecuencia superior al 10 % en estudios de manía bipolar) – 31/12; vértigo (el término incluye vértigo y sensación de desmayo) – 16/7; acatisia – 10/5; ansiedad – 5/4; hipoestesia – 2/1; trastornos del habla – 2/0;
• trastornos respiratorios: faringitis – 3/1; disnea – 2/1;
• trastornos de la piel y anexos: infección fúngica de la piel – 2/1;
• órganos sensoriales: alteración de la percepción visual – 6/3.

Un estudio de interacción según el sexo no reveló diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de reacciones adversas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento.

Periodo de validez.

4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase.

Cápsulas duras de 20 mg, 40 mg y 80 mg. 14 cápsulas duras en blíster, 2 blísteres en caja de cartón o 10 cápsulas duras en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Alemania.