Xigduo Prolong
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE per l'uso del medicinale Xigduo Prolong
Composizione:
principi attivi: dapagliflozina propandiolo; metformina cloridrato;
5/1000 mg: 1 compressa rivestita con film a rilascio prolungato contiene dapagliflozina propandiolo 6,15 mg, corrispondente a 5 mg di dapagliflozina, e metformina cloridrato 1005,04 mg;
10/1000 mg: 1 compressa rivestita con film a rilascio prolungato contiene dapagliflozina propandiolo 12,30 mg, corrispondente a 10 mg di dapagliflozina, e metformina cloridrato 1005,04 mg;
10/500 mg: 1 compressa rivestita con film a rilascio prolungato contiene dapagliflozina propandiolo 12,30 mg, corrispondente a 10 mg di dapagliflozina, e metformina cloridrato 502,61 mg;
eccipienti: sodio carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa 2208, idrossipropilmetilcellulosa 2910 (per 10/500 mg), cellulosa microcristallina PH102 (per 10/500 mg), biossido di silicio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina PH302, lattosio anidro, crospovidone, colorante Opadry® II Yellow 85F12372 (per 10/1000 mg), colorante Opadry® II Pink 85F94333 (per 10/500 mg), colorante Opadry® II Pink 85F94592 (per 5/1000 mg).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film a rilascio prolungato.
Principali proprietà fisico-chimiche:
5/1000 mg: compressa rivestita con film di colore dal rosa al rosa scuro, biconvessa, ovale, con incisione ″1071″ e ″5/1000″ su un lato e superficie piatta sull'altro.
10/500 mg: compressa rivestita con film di colore rosa, biconvessa, di forma capsulare, con incisione ″1072″ e ″10/500″ su un lato e superficie piatta sull'altro.
10/1000 mg: compressa rivestita con film di colore dal giallo al giallo scuro, biconvessa, ovale, con incisione ″1073″ e ″10/1000″ su un lato e superficie piatta sull'altro.
Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento del diabete mellito. Metformina in combinazione con dapagliflozina. Codice ATC A10B D15.
Proprietà farmacologiche.
Meccanismo d'azione
Xigduo Prolong
Xigduo Prolong combina due agenti ipoglicemizzanti con meccanismi d'azione complementari per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2: dapagliflozin, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), e cloridrato di metformina, un biguanide.
Dapagliflozin
Il cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), espresso nei tubuli renali prossimali, è responsabile del riassorbimento della maggior parte del glucosio filtrato dal lume tubulare. Dapagliflozin è un inibitore dell’SGLT2. Inibendo l’SGLT2, dapagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio, aumentando così l'escrezione urinaria di glucosio.
Dapagliflozin riduce anche il riassorbimento del sodio e aumenta la disponibilità di sodio nei tubuli distali del rene. Questo può influenzare diverse funzioni fisiologiche, inclusa la riduzione del pre- e post-carico cardiaco e la diminuzione dell'attività simpatica.
Cloridrato di metformina
La metformina è un agente ipoglicemizzante che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, riducendo i livelli plasmatici di glucosio basali e postprandiali. La metformina riduce la produzione epatica di glucosio, diminuisce l'assorbimento intestinale di glucosio e aumenta la sensibilità all'insulina potenziando il captazione e l'utilizzo periferico del glucosio. Durante il trattamento con metformina, la secrezione di insulina non cambia, mentre i livelli di insulina a digiuno e la concentrazione plasmatica media giornaliera di insulina possono ridursi.
Farmacodinamica.
Informazioni generali
Dapagliflozin
In soggetti sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, dopo l'assunzione di dapagliflozin si è osservato un aumento della quantità di glucosio escreto nelle urine. Circa 70 g di glucosio venivano eliminati giornalmente con le urine dopo somministrazione di dapagliflozin alle dosi di 5 o 10 mg al giorno per 12 settimane nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Un'escrezione massima simile si è osservata con la dose giornaliera di 20 mg di dapagliflozin. Tale escrezione urinaria di glucosio indotta da dapagliflozin determina anche un aumento del volume urinario (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l'interruzione del trattamento con dapagliflozin, il livello aumentato di escrezione di glucosio ritorna ai livelli basali mediamente entro 3 giorni, quando la dose di dapagliflozin è stata di 10 mg.
Cardioelettrofisiologia
L'assunzione di dapagliflozin non è stata associata ad un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc quando il farmaco è stato somministrato a dosi giornaliere fino a 150 mg (dose 15 volte superiore alla dose raccomandata massima) in uno studio condotto su volontari sani. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc dopo somministrazione di dapagliflozin a volontari sani in dosi singole fino a 500 mg (dose 50 volte superiore alla dose raccomandata massima).
Farmacocinetica.
L'assunzione del medicinale Xigduo Prolong da parte di volontari sani a digiuno o dopo un pasto standard determina un'esposizione equivalente a dapagliflozin e a metformina a rilascio prolungato. Rispetto all'assunzione a digiuno, l'assunzione durante un pasto standard determina una riduzione del 35% della concentrazione massima plasmatica di dapagliflozin e un ritardo nel raggiungimento della stessa di 1-2 ore. Tale effetto del cibo non è considerato clinicamente significativo. L'assunzione di cibo non ha un impatto sostanziale sulla farmacocinetica della metformina quando somministrata come componente del medicinale Xigduo Prolong.
Assorbimento
Dapagliflozin
Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima (Cmax) di dapagliflozin nel plasma viene generalmente raggiunta entro 2 ore dall'assunzione del farmaco a digiuno. I valori di Cmax e AUC di dapagliflozin aumentano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo delle dosi terapeutiche. La biodisponibilità assoluta di dapagliflozin dopo somministrazione orale di 10 mg è del 78%. L'assunzione del farmaco con un pasto ricco di grassi riduce la Cmax di dapagliflozin del 50% e aumenta il Tmax di circa 1 ora, ma non modifica l'AUC rispetto all'assunzione a digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative e dapagliflozin può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Cloridrato di metformina
Dopo singola assunzione orale di metformina a rilascio prolungato, la mediana del tempo per raggiungere la Cmax è di 7 ore, con un intervallo da 4 a 8 ore. Il grado di assorbimento della metformina (misurato dall'AUC) aumenta di circa il 50% quando la metformina a rilascio prolungato in forma di compresse viene assunta con il cibo. Non sono stati osservati effetti del cibo sulla Cmax e sul Tmax della metformina.
Distribuzione
Dapagliflozin
Dapagliflozin si lega alle proteine plasmatiche per circa il 91%. Nei pazienti con compromissione renale o epatica, il legame del farmaco alle proteine non cambia.
Cloridrato di metformina
Non sono stati condotti studi sulla distribuzione della metformina a rilascio prolungato; tuttavia, il volume apparente di distribuzione (V/F) della metformina dopo singola somministrazione orale di un farmaco a rilascio immediato da 850 mg è stato mediamente di 654 ± 358 l. La metformina si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche, a differenza delle sulfoniluree, il cui legame proteico supera il 90%. La metformina penetra nei globuli rossi.
Metabolismo
Dapagliflozin
Il metabolismo di dapagliflozin è mediato principalmente da UGT1A9; il metabolismo mediato da CYP negli esseri umani è trascurabile. Dapagliflozin viene intensamente metabolizzato, principalmente formando dapagliflozin 3-O-glucuronide, un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide rappresenta il 61% della dose di [14C]-dapagliflozin da 50 mg ed è il componente principale legato al farmaco nel plasma umano.
Cloridrato di metformina
Studi con somministrazione endovenosa di una dose singola a volontari sani hanno dimostrato che la metformina viene escreta invariata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell'uomo) né escrezione biliare.
Non sono stati condotti studi sul metabolismo della metformina a rilascio prolungato quando somministrata in compresse.
Eliminazione
Dapagliflozin
Dapagliflozin e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso l'escrezione urinaria. Dopo somministrazione di [14C]-dapagliflozin in dose singola da 50 mg, il 75% e il 21% della radioattività totale vengono eliminati rispettivamente con le urine e con le feci. Meno del 2% della dose del farmaco viene escreto nelle urine in forma invariata. Circa il 15% della dose del farmaco viene eliminato in forma invariata con le feci.
La semivita media terminale di dapagliflozin nel plasma (t1/2) è di circa 12,9 ore dopo singola somministrazione orale di dapagliflozin da 10 mg.
Cloridrato di metformina
La clearance renale della metformina supera di circa 3,5 volte la clearance della creatinina, indicando che la secrezione tubulare è la via principale di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato dai reni entro le prime 24 ore. La semivita plasmatica è di circa 6,2 ore. La semivita nel sangue è di circa 17,6 ore, suggerendo un possibile coinvolgimento dei globuli rossi come deposito di distribuzione del farmaco.
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti con compromissione renale
Dapagliflozin
Alla concentrazione di equilibrio (dapagliflozin 20 mg una volta al giorno per 7 giorni), i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o grave (definita in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR]) hanno mostrato valori medi geometrici di esposizione sistemica a dapagliflozin rispettivamente del 45%, 2,04 e 3,03 volte superiori rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzione renale normale. L'esposizione sistemica più elevata a dapagliflozin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale non ha portato a un'escrezione urinaria giornaliera di glucosio più elevata. L'escrezione giornaliera di glucosio nelle urine all'equilibrio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o grave è risultata rispettivamente del 42%, 80% e 90% inferiore rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzione renale normale. L'effetto dell'emodialisi sull'esposizione a dapagliflozin è sconosciuto (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Uso in gruppi di pazienti particolari»).
Cloridrato di metformina
Nei pazienti con funzione renale ridotta, la semivita plasmatica e nel sangue della metformina si prolunga e la clearance renale diminuisce (vedi sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Pazienti con compromissione epatica
Dapagliflozin
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin sono risultati rispettivamente del 12% e 36% superiori rispetto a quelli di volontari sani abbinati per caratteristiche di controllo dopo singola dose da 10 mg. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin sono risultati rispettivamente del 40% e 67% superiori rispetto ai controlli.
Cloridrato di metformina
Non sono stati condotti studi farmacocinetici sulla metformina in pazienti con compromissione epatica.
Pazienti anziani
Dapagliflozin
Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età non ha un impatto clinicamente significativo sull'esposizione sistemica a dapagliflozin; pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica.
Cloridrato di metformina
Alcuni dati provenienti da studi farmacocinetici controllati con metformina in soggetti sani anziani indicano che la clearance plasmatica totale della metformina diminuisce, la semivita del farmaco si prolunga e la Cmax aumenta rispetto ai valori osservati in soggetti più giovani.
Pertanto, il cambiamento della farmacocinetica della metformina con l'età è principalmente spiegato dal cambiamento della funzione renale.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica del medicinale Xigduo Prolong nella popolazione pediatrica non è stata studiata.
Sesso
Dapagliflozin
Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sull'esposizione sistemica a dapagliflozin; pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica.
Cloridrato di metformina
I parametri farmacocinetici della metformina in soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2 non differiscono sostanzialmente in base al sesso (uomini = 19, donne = 16). Inoltre, negli studi clinici controllati nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante della metformina è risultato comparabile tra uomini e donne.
Appartenenza razziale
Dapagliflozin
Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, l'appartenenza razziale del paziente (caucasici, afrodiscendenti o asiatici) non ha un impatto clinicamente significativo sull'esposizione sistemica a dapagliflozin; pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica.
Cloridrato di metformina
Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina in base all'appartenenza razziale. Negli studi clinici controllati con metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante è risultato comparabile nei caucasici (n = 249), afrodiscendenti (n = 51) e pazienti di origine latinoamericana (n = 24).
Peso corporeo
Dapagliflozin
Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sull'esposizione sistemica a dapagliflozin; pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica.
Interazioni farmacologiche
Non sono stati condotti studi specifici di interazione farmacologica con il medicinale Xigduo Prolong, anche se sono stati effettuati studi con i singoli componenti dapagliflozin e metformina.
Valutazione delle interazioni farmacologiche in vitro
Dapagliflozin
Negli studi in vitro, dapagliflozin e il suo metabolita dapagliflozin 3-O-glucuronide non inibiscono l'attività dei CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 né inducono l'attività dei CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Dapagliflozin è un debole substrato del trasportatore attivo P-glicoproteina (P-gp), mentre dapagliflozin 3-O-glucuronide è un substrato del trasportatore attivo OAT3. Dapagliflozin e il suo metabolita non inibiscono in modo significativo i trasportatori attivi P-gp, OCT2, OAT1 o OAT3. Nel complesso, dapagliflozin difficilmente influisce sulla farmacocinetica di altri farmaci somministrati in concomitanza che sono substrati di P-gp, OCT2, OAT1 o OAT3.
Effetto di altri farmaci sulla metformina
Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti di altri farmaci somministrati contemporaneamente sulla metformina.
Tabella 1. Effetto di farmaci somministrati in concomitanza sull'esposizione sistemica plasmatica alla metformina
| Medicinale concomitante (regime di dosaggio)* |
Metformina (regime di dosaggio)* |
Metformina |
|
| Variazione dei parametri† AUC‡ |
Variazione dei parametri† Cmax |
||
| Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i seguenti medicinali: |
|||
| Gliburide (5 mg) |
850 mg |
↓9 %§ |
↓7 %§ |
| Furosemide (40 mg) |
850 mg |
↑15 %§ |
↑22 %§ |
| Nifedipina (10 mg) |
850 mg |
↑9 % |
↑20 % |
| Propranololo (40 mg) |
850 mg |
↓10 % |
↓6 % |
| Ibuprofene (400 mg) |
850 mg |
↑5 %§ |
↑7 %§ |
| I medicinali eliminati attraverso la secrezione tubulare renale possono aumentare l'accumulo di metformina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). |
|||
| Cimetidina (400 mg) |
850 mg |
↑40 % |
↑60 % |
*Metformina e tutti i medicinali somministrati contemporaneamente sono stati assunti in forma di dosi singole.
† Variazione percentuale (con/senza somministrazione contemporanea del medicinale e senza variazione = 0%); ↑ e ↓ indicano rispettivamente un aumento e una riduzione dell'esposizione.
‡ AUC = AUC(INF) (area sotto la curva concentrazione-tempo da zero all'infinito).
§ Rapporto tra le medie aritmetiche.
Effetto della metformina su altri medicinali
Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti della metformina su altri medicinali somministrati contemporaneamente.
Tabella 2. Effetto della metformina sull'esposizione sistemica dei medicinali somministrati contemporaneamente
| Medicinale associato (schema posologico)* |
Metformina (schema posologico)* |
Medicinale associato |
|
| Variazione del parametro† AUC‡ |
Variazione del parametro† Cmax |
||
| Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i seguenti medicinali: |
|||
| Gliburide (5 mg) |
850 mg |
↓22 %§ |
↓37 %§ |
| Furosemide (40 mg) |
850 mg |
↓12 %§ |
↓31 %§ |
| Nifedipina (10 mg) |
850 mg |
↑10 %¶ |
↑8 % |
| Propranololo (40 mg) |
850 mg |
↑1 %¶ |
↑2 % |
| Ibuprofene (400 mg) |
850 mg |
↓3 %# |
↑1 %# |
| Cimetidina (400 mg) |
850 mg |
↓5 %¶ |
↑1 % |
*Metformina e tutti i medicinali somministrati contemporaneamente sono stati utilizzati come dosi singole.
† Variazione percentuale (con/senza somministrazione contemporanea del medicinale e senza variazione = 0 %); ↑ e ↓ indicano rispettivamente un aumento e una diminuzione dell'esposizione.
‡ AUC = AUC(INF) (area sotto la curva concentrazione-tempo da zero all'infinito), salvo diversamente indicato.
§ Rapporto tra le medie aritmetiche, valore p della differenza < 0,05.
¶ Valori di AUC (0−24 h) (area sotto la curva concentrazione-tempo da zero a 24 ore), come riportato.
Rapporto tra medie aritmetiche.
Influenza di altri medicinali su dapagliflozin
Nella tabella seguente sono riportati gli effetti dei medicinali somministrati in concomitanza su dapagliflozin. Non è necessaria alcuna correzione della dose di dapagliflozin.
Tabella 3. Influenza dei medicinali somministrati in concomitanza sull'esposizione sistemica di dapagliflozin
| Medicinale concomitante (regime posologico)* |
Dapagliflozin (regime posologico)* |
Dapagliflozin |
|
| Variazione del parametro† AUC‡ |
Variazione del parametro† Cmax |
||
| Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i seguenti medicinali: |
|||
| Medicinali ipoglicemizzanti orali |
|||
| Metformina (1000 mg) |
20 mg |
↓1 % |
↓7 % |
| Pioglitazone (45 mg) |
50 mg |
0 % |
↑9 % |
| Sitagliptin (100 mg) |
20 mg |
↑8 % |
↓4 % |
| Glimepiride (4 mg) |
20 mg |
↓1 % |
↑1 % |
| Voglibosio (0,2 mg tre volte al giorno) |
10 mg |
↑1 % |
↑4 % |
| Altri medicinali |
|||
| Idroclorotiazide (25 mg) |
50 mg |
↑7 % |
↓1 % |
| Bumetanide (1 mg) |
10 mg una volta al giorno per 7 giorni |
↑5 % |
↑8 % |
| Valsartan (320 mg) |
20 mg |
↑2 % |
↓12 % |
| Simvastatina (40 mg) |
20 mg |
↓1 % |
↓2 % |
| Medicinale antibatterico |
|||
| Rifampicina (600 mg una volta al giorno per 6 giorni) |
10 mg |
↓22 % |
↓7 % |
| Medicinale antiinfiammatorio non steroideo |
|||
| Acido mefenamico (dose di carico 500 mg seguita da 14 dosi da 250 mg ogni 6 ore) |
10 mg |
↑51 % |
↑13 % |
*Dose singola, salvo diversamente indicato.
†Variazione percentuale (con/senza somministrazione concomitante del medicinale e senza variazione = 0 %); ↑ e ↓ indicano rispettivamente un aumento e una diminuzione dell'esposizione.
‡ AUC = AUC(INF) (area sotto la curva concentrazione-tempo da zero all'infinito) per i farmaci somministrati come dose singola e AUC = AUC(TAU) (area sotto la curva concentrazione-tempo con concentrazione minima alla fine del primo intervallo di dose) per i farmaci somministrati come dosi multiple.
Effetto di dapagliflozin su altri farmaci
Nella tabella seguente sono riportati gli effetti di dapagliflozin su altri farmaci somministrati concomitantemente. Dapagliflozin non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei farmaci somministrati concomitantemente.
Tabella 4. Effetto di dapagliflozin sull'esposizione sistemica dei farmaci somministrati concomitantemente
| Medicinale co-somministrato (regime posologico)* |
Dapagliflozin (regime posologico)* |
Medicinale co-somministrato |
|
| Variazione del parametro† AUC‡ |
Variazione del parametro† Cmax |
||
| Non è richiesta alcuna modifica della dose per i seguenti medicinali: |
|||
| Medicinali ipoglicemizzanti orali |
|||
| Metformina (1000 mg) |
20 mg |
0 % |
↓5 % |
| Pioglitazone (45 mg) |
50 mg |
0 % |
↓7 % |
| Sitagliptin (100 mg) |
20 mg |
↑1 % |
↓11 % |
| Glimepiride (4 mg) |
20 mg |
↑13 % |
↑4 % |
| Altri medicinali |
|||
| Idroclorotiazide (25 mg) |
50 mg |
↓1 % |
↓5 % |
| Bumetanide (1 mg) |
10 mg una volta al giorno per 7 giorni |
↑13 % |
↑13 % |
| Valsartan (320 mg) |
20 mg |
↑5 % |
↓6 % |
| Simvastatina (40 mg) |
20 mg |
↑19 % |
↓6 % |
| Digossina (0,25 mg) |
20 mg dose di carico, poi 10 mg una volta al giorno per 7 giorni |
0 % |
↓1 % |
| Warfarin (25 mg) S-warfarin R-warfarin |
20 mg dose di carico, poi 10 mg una volta al giorno per 7 giorni |
↑3 % ↑6 % |
↑7 % ↑8 % |
* Dose singola, salvo diversamente indicato.
† Variazione percentuale (con/senza somministrazione concomitante del medicinale e senza variazione = 0 %); ↑ e ↓ indicano rispettivamente un aumento e una diminuzione dell’esposizione.
‡ AUC = AUC(INF) (area sotto la curva concentrazione-tempo da zero all’infinito) per i medicinali somministrati come dose singola, e AUC = AUC(TAU) (area sotto la curva concentrazione-tempo con concentrazione minima alla fine del primo intervallo di dose) per i medicinali somministrati come dosi multiple.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Xigduo Prolong è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all’attività fisica per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Dapagliflozin è indicato per ridurre il rischio di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare (MCV) accertata o con multipli fattori di rischio cardiovascolari (CV).
Limitazioni d’uso
L’uso del medicinale Xigduo Prolong non è raccomandato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o con chetoacidosi diabetica.
Controindicazioni.
Xigduo Prolong è controindicato nei pazienti con:
- ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi degli eccipienti;
- qualsiasi forma di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
- precoma diabetico;
- insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min/1,73 m²), stadio terminale della malattia renale o nei pazienti in dialisi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
- condizioni acute che possono influire sulla funzionalità renale, come:
- disidratazione,
- infezione grave,
- shock;
- malattie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come:
- insufficienza cardiaca o respiratoria,
- infarto miocardico recente,
- shock;
- compromissione della funzionalità epatica;
- intossicazione alcolica acuta, alcolismo.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Test positivo per glucosio nelle urine
Dapagliflozin
Il monitoraggio del controllo glicemico mediante test per la ricerca di glucosio nelle urine non è raccomandato nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2, poiché questi aumentano l’escrezione urinaria di glucosio, determinando risultati positivi. Per il monitoraggio del controllo glicemico si devono utilizzare metodi alternativi.
Interferenza con il 1,5-anidroglicitolo (1,5-AG)
Dapagliflozin
Il monitoraggio del controllo glicemico mediante analisi del 1,5-AG non è raccomandato, poiché la misurazione dei livelli di 1,5-AG non è un metodo affidabile per valutare il controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Per il monitoraggio del controllo glicemico si devono utilizzare metodi alternativi.
Inibitori della carbonico anidrasi
Topiramato o altri inibitori della carbonico anidrasi (ad esempio zonisamide, acetazolamide o diclorfenamide) spesso causano una riduzione del livello di bicarbonato nel siero e portano ad acidosi metabolica ipercloremica senza variazione dell’intervallo anionico. L’uso concomitante di questi medicinali con Xigduo Prolong può aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica. Può essere opportuno un controllo più frequente in questi pazienti.
Medicinali che riducono il clearance di metformina
L’uso concomitante di medicinali che influenzano il sistema di trasporto tubulare renale coinvolto nell’eliminazione renale della metformina (ad esempio trasportatori di cationi organici-2 [OCT2]/inibitori dell’efflusso di farmaci e tossine [MATE], come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) può aumentare l’esposizione sistemica alla metformina e aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). È necessario considerare i benefici e i rischi di tale associazione.
Alcol
L’alcol può potenziare l’effetto della metformina sul metabolismo del lattato. Si deve avvertire i pazienti di evitare un consumo eccessivo di alcol durante il trattamento con Xigduo Prolong.
Insiulina o stimolatori della secrezione di insulina
Il rischio di ipoglicemia può aumentare con l’uso concomitante di Xigduo Prolong con insulina o con agenti che stimolano la secrezione di insulina (ad esempio sulfoniluree) (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di uso concomitante, potrebbero essere necessarie dosi inferiori di insulina o di agenti stimolatori della secrezione di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.
Medicinali che influenzano il controllo glicemico
Cloridrato di metformina
Alcuni medicinali aumentano il rischio di iperglicemia e possono portare a perdita del controllo glicemico. Tra questi vi sono tiazidici e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, bloccanti dei canali del calcio e isoniazide. Quando questi medicinali vengono somministrati a un paziente in trattamento con Xigduo Prolong, è necessario un attento monitoraggio per diagnosticare una perdita del controllo della glicemia. Quando la somministrazione di questi medicinali viene interrotta in un paziente in trattamento con Xigduo Prolong, è necessario un attento monitoraggio per la comparsa di ipoglicemia.
Litio
L’uso concomitante di un inibitore del SGLT2 con medicinali a base di litio può causare una riduzione della concentrazione di litio nel siero. All’inizio del trattamento con Xigduo Prolong è necessario monitorare più frequentemente la concentrazione di litio nel siero; potrebbe essere necessario modificare la dose.
Caratteristiche d'uso.
Acidosi lattica
Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di acidosi lattica associata all'uso di metformina, inclusi casi con esito fatale. In questi casi, l'acidosi lattica si è manifestata in modo subdolo ed è stata accompagnata da sintomi aspecifici come malessere, mialgia, dolore addominale, distress respiratorio o aumento della sonnolenza; nei casi gravi, si sono osservati ipotermia, ipotensione arteriosa e bradiaritmia refrattaria. L'acidosi lattica associata all'uso di metformina si è caratterizzata da un aumento delle concentrazioni ematiche di lattato (> 5 mmol/l), acidosi con intervallo anionico (senza segni di chetonuria o chetonemia) e aumento del rapporto lattato:piruvato; i livelli plasmatici di metformina erano solitamente > 5 µg/ml. La metformina riduce l'uptake epatico del lattato, aumentando i livelli ematici di lattato e incrementando così il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.
In caso di sospetto di acidosi lattica associata all'uso di metformina, è necessario ricorrere immediatamente a misure di supporto in ambiente ospedaliero e interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale Xigduo Prolong. Nei pazienti trattati con Xigduo Prolong nei quali viene diagnosticata o fortemente sospettata acidosi lattica, si raccomanda di procedere immediatamente all'emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (il cloridrato di metformina viene eliminato mediante dialisi con un clearance fino a 170 ml/min in condizioni emodinamiche adeguate). L'emodialisi ha spesso portato alla scomparsa dei sintomi e al recupero del paziente.
È necessario informare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e istruirli affinché, in caso di comparsa di tali sintomi, interrompano immediatamente l'assunzione di Xigduo Prolong e informino il proprio medico.
Di seguito sono riportate le raccomandazioni per ridurre il rischio e correggere l'acidosi lattica associata all'uso di metformina in presenza di fattori di rischio.
Alterazioni della funzionalità renale. I casi di acidosi lattica associata all'uso di metformina nel periodo post-commercializzazione si sono verificati principalmente in pazienti con significative alterazioni della funzionalità renale. Il rischio di accumulo di metformina e di sviluppo di acidosi lattica aumenta con l'aumentare della gravità dell'insufficienza renale, poiché la metformina viene eliminata principalmente attraverso i reni. Le raccomandazioni cliniche basate sullo stato della funzionalità renale del paziente includono (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Proprietà farmacologiche»):
- Prima di iniziare la terapia con Xigduo Prolong, è necessario calcolare la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
- Xigduo Prolong è controindicato nei pazienti con eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m² (vedere sezione «Controindicazioni»).
- L'eGFR deve essere valutata almeno una volta all'anno in tutti i pazienti in trattamento con Xigduo Prolong. Nei pazienti con un rischio aumentato di alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani), la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente.
Interazioni con altri medicinali. L'uso concomitante di Xigduo Prolong con determinati medicinali aumenta il rischio di acidosi lattica associata all'uso di metformina; tra questi vi sono farmaci che alterano la funzionalità renale, causano significativi cambiamenti emodinamici, influenzano lo stato acido-base o aumentano l'accumulo di metformina (in particolare farmaci cationici) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, potrebbe essere opportuno un monitoraggio più frequente di tali pazienti.
Età pari o superiore a 65 anni. Il rischio di acidosi lattica associata all'uso di metformina aumenta con l'età, poiché nei pazienti anziani si verificano più frequentemente alterazioni della funzionalità epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Procedure radiologiche con mezzi di contrasto. L'amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati a pazienti in trattamento con metformina ha portato a un peggioramento acuto della funzionalità renale e allo sviluppo di acidosi lattica. Nei pazienti con anamnesi di alterazione della funzionalità epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca, e nei pazienti ai quali verranno somministrati mezzi di contrasto iodati per via intraarteriosa, è necessario interrompere l'assunzione di Xigduo Prolong durante o prima della procedura di imaging con mezzi di contrasto iodati. Dopo 48 ore dalla procedura, l'eGFR deve essere rivalutata e, se la funzionalità renale risulta stabile, il trattamento con Xigduo Prolong può essere ripreso.
Interventi chirurgici e altre procedure. L'interruzione dell'assunzione di cibo e liquidi durante interventi chirurgici o altre procedure aumenta il rischio di ipovolemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzionalità renale. L'assunzione di Xigduo Prolong deve essere temporaneamente interrotta finché l'assunzione di cibo e liquidi da parte del paziente è limitata.
Stati ipossici. Diversi casi di acidosi lattica associata all'uso di metformina nel periodo post-commercializzazione si sono verificati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia acuta (in particolare con ipoperfusione e ipossiemia). Collasso cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto, sepsi e altre condizioni associate a ipossiemia possono causare acidosi lattica e possono anche provocare azotemia prerrenale. In caso di comparsa di tali condizioni, l'assunzione di Xigduo Prolong deve essere interrotta.
Abuso di alcol. L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato, aumentando il rischio di acidosi lattica associata all'uso di metformina. I pazienti devono essere avvertiti di evitare l'abuso di alcol durante il trattamento con Xigduo Prolong.
Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono stati riportati casi di acidosi lattica associata all'uso di metformina. Ciò può essere dovuto a un alterato clearance del lattato, che porta a livelli ematici più elevati di lattato. Pertanto, nei pazienti con segni clinici o di laboratorio di malattia epatica, l'uso di Xigduo Prolong deve essere evitato.
Ipotensione arteriosa
Dapagliflozin causa una riduzione del volume intravascolare. L'ipotensione arteriosa sintomatica può verificarsi dopo l'inizio del trattamento con dapagliflozin (vedere sezione «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), nei pazienti anziani o in quelli in trattamento con diuretici dell'ansa. Prima di iniziare il trattamento con Xigduo Prolong in tali pazienti, è necessario valutare e correggere eventuali condizioni di disidratazione. Dopo l'inizio della terapia, si raccomanda il monitoraggio dei sintomi di ipotensione arteriosa.
Chetoacidosi
Sono stati riportati casi di chetoacidosi, una condizione grave e potenzialmente letale che richiede un ricovero immediato, in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 in trattamento con inibitori del SGLT2, inclusi dapagliflozin (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di chetoacidosi con esito fatale in pazienti in trattamento con dapagliflozin. Xigduo Prolong non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedere sezione «Indicazioni terapeutiche»).
I pazienti che sviluppano sintomi di acidosi metabolica grave durante il trattamento con Xigduo Prolong devono essere sottoposti a valutazione per chetoacidosi, indipendentemente dai livelli glicemici, poiché la chetoacidosi può essere presente anche con glicemia inferiore a 250 mg/dl durante il trattamento con Xigduo Prolong. In caso di sospetto di chetoacidosi, il trattamento con Xigduo Prolong deve essere interrotto, il paziente deve essere valutato e deve essere avviato immediatamente un trattamento. Per correggere la chetoacidosi potrebbe essere necessario l'uso di insulina, la somministrazione di liquidi e la correzione del metabolismo dei carboidrati.
Secondo le segnalazioni post-commercializzazione, in molti casi, specialmente nei pazienti con diabete di tipo 1, la chetoacidosi non è stata riconosciuta tempestivamente e il trattamento è stato ritardato a causa di livelli glicemici inferiori rispetto a quelli attesi in un chetoacidosi diabetica (spesso < 250 mg/dl). I sintomi all'esame includevano disidratazione e acidosi metabolica grave, con nausea, vomito, dolore addominale, malessere generale e dispnea. In alcuni casi sono stati identificati fattori predisponenti alla chetoacidosi, come riduzione della dose di insulina, malattia acuta con febbre, riduzione dell'apporto calorico, interventi chirurgici, patologie del pancreas che suggeriscono un'insufficienza insulinica (ad esempio diabete di tipo 1, anamnesi di pancreatite o interventi chirurgici sul pancreas) e abuso di alcol.
Prima di iniziare il trattamento con Xigduo Prolong, si deve considerare la presenza in anamnesi di fattori che possono favorire lo sviluppo di chetoacidosi, inclusa l'insufficienza pancreatica da qualsiasi causa, un ridotto apporto calorico e l'abuso di alcol.
Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente l'assunzione di Xigduo Prolong nei pazienti in attesa di un intervento chirurgico (almeno 3 giorni prima, vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).
Si deve considerare la possibilità di monitorare lo sviluppo di chetoacidosi e di interrompere temporaneamente l'assunzione di Xigduo Prolong in altre situazioni cliniche che possono scatenare chetoacidosi (ad esempio digiuno prolungato per malattia acuta o nel periodo post-operatorio). È necessario assicurarsi che i fattori di rischio per la chetoacidosi siano stati eliminati prima di riprendere il trattamento con Xigduo Prolong.
Informare i pazienti sui segni di chetoacidosi e sulla necessità di interrompere immediatamente l'assunzione di Xigduo Prolong e di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.
Danno renale acuto
Dapagliflozin causa una riduzione del volume intravascolare (vedere sezione «Caratteristiche d'uso») e può causare danno renale acuto. Sono state segnalate, nel periodo post-commercializzazione, casi di danno renale acuto in pazienti in trattamento con dapagliflozin, alcuni dei quali hanno richiesto ricovero e dialisi.
All'inizio del trattamento con dapagliflozin, si può osservare un aumento dei livelli ematici di creatinina e una riduzione della GFR stimata. I pazienti anziani e quelli con alterata funzionalità renale possono essere più suscettibili a tali cambiamenti. Prima di iniziare il trattamento con Xigduo Prolong, si deve considerare la presenza di fattori che possono favorire lo sviluppo di danno renale acuto, inclusi ipovolemia, insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia e l'uso concomitante di farmaci (diuretici, inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, FANS). Potrebbe essere opportuno sospendere temporaneamente dapagliflozin in caso di riduzione dell'assunzione orale di cibo (ad esempio per malattia acuta o digiuno) o perdita di liquidi (per malattie gastrointestinali o esposizione a temperature elevate); i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di danno renale acuto. In caso di sviluppo di danno renale acuto, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Xigduo Prolong e iniziare il trattamento.
Prima di iniziare il trattamento con Xigduo Prolong e periodicamente successivamente, deve essere valutata la funzionalità renale. L'uso di Xigduo Prolong non è raccomandato se l'eGFR è inferiore a 45 ml/min/1,73 m².
L'uso di Xigduo Prolong è controindicato nei pazienti con eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m² (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Caratteristiche d'uso»).
Urosepsi e pielonefrite
Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati, in pazienti in trattamento con inibitori del SGLT2, inclusi dapagliflozin, casi di infezioni delle vie urinarie gravi, inclusi urosepsi e pielonefrite, che hanno richiesto ricovero ospedaliero. L'uso di inibitori del SGLT2 aumenta il rischio di infezioni delle vie urinarie. I pazienti devono essere valutati per la comparsa di sintomi di infezioni delle vie urinarie e, in caso positivo, deve essere avviato immediatamente un trattamento adeguato (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Ipopoglicemia con uso concomitante di insulina e stimolanti della secrezione di insulina
È noto che insulina e stimolanti della secrezione di insulina (ad esempio sulfoniluree) possono causare ipoglicemia. Xigduo Prolong in associazione con insulina o stimolanti della secrezione di insulina può aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, per minimizzare il rischio di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre le dosi di insulina o di stimolanti della secrezione di insulina quando somministrati in combinazione con Xigduo Prolong (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)
Nel periodo post-commercializzazione, in pazienti con diabete mellito in trattamento con inibitori del SGLT2, inclusi dapagliflozin, sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), una rara ma grave infezione necrotizzante potenzialmente letale che richiede un intervento chirurgico urgente. I casi sono stati riportati sia in donne che in uomini. Le conseguenze gravi hanno incluso ricovero, interventi chirurgici ripetuti e morte.
I pazienti in trattamento con Xigduo Prolong devono essere valutati per la comparsa di fascite necrotizzante in caso di dolore o sensibilità dolorosa, eritema o edema nell'area genitale e perineale, o in caso di febbre o malessere generale. In caso di sospetto, deve essere avviato immediatamente un trattamento antibiotico a largo spettro e, se necessario, un intervento chirurgico. In tale caso, il trattamento con Xigduo Prolong deve essere interrotto, il livello glicemico deve essere attentamente monitorato e deve essere prescritta una terapia alternativa per il controllo glicemico.
Livelli di vitamina B12
Negli studi clinici controllati di durata fino a 29 settimane con metformina, circa il 7% dei pazienti ha mostrato una riduzione dei livelli sierici di vitamina B12 al di sotto dei limiti normali, senza manifestazioni cliniche. Tale riduzione, probabilmente dovuta all'effetto del complesso vitamina B12-fattore intrinseco di Castle sull'assorbimento della vitamina B12, può essere associata ad anemia, ma scompare rapidamente alla sospensione della metformina o con la somministrazione di vitamina B12. Alcuni pazienti (con ridotto apporto o assorbimento di vitamina B12 o calcio) possono essere predisposti alla riduzione dei livelli di vitamina B12. È necessario valutare annualmente i parametri ematologici e determinare i livelli di vitamina B12 ogni 2-3 anni per monitorare eventuali anomalie nei pazienti in trattamento con Xigduo Prolong (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Infezioni fungine genitali
L'uso di dapagliflozin aumenta il rischio di infezioni fungine genitali. I pazienti con anamnesi di infezioni fungine genitali sono più predisposti allo sviluppo di tali infezioni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Monitoraggio raccomandato e trattamento adeguato.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Breve descrizione del rischio
Sulla base dei dati degli studi sugli animali, che indicano effetti avversi renali, Xigduo Prolong non è raccomandato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
I dati limitati sull'uso di Xigduo Prolong o dapagliflozin in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare il rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei associati al farmaco. Negli studi pubblicati sull'uso di metformina in gravidanza non è stato riportato un chiaro legame tra l'uso di metformina e il rischio di malformazioni congenite gravi o aborti (vedere «Dati dagli studi»). Esistono rischi per la madre e il feto associati a un inadeguato controllo del diabete durante la gravidanza (vedere «Valutazione del profilo clinico»).
Negli studi sugli animali, a tutti i livelli di dose, sono stati osservati effetti avversi come dilatazione della pelvi renale e dilatazioni tubulari, non completamente reversibili, nei ratti trattati con dapagliflozin durante lo sviluppo renale, corrispondente al tardo secondo e terzo trimestre di gravidanza nell'uomo; la dose più bassa corrispondeva a un'esposizione 15 volte superiore a quella della dose da 10 mg (vedere «Dati dagli studi»).
Il rischio previsto di malformazioni congenite gravi è del 6-10% nelle donne con diabete pregestazionale con HbA1c > 7% e fino al 20-25% in quelle con HbA1c > 10%. Il rischio previsto di aborti in questo gruppo di pazienti non è noto. In generale, negli Stati Uniti, nelle gravidanze clinicamente confermate, il rischio previsto di malformazioni congenite gravi e aborti è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Valutazione del profilo clinico
Rischio per la madre e/o lo sviluppo dell'embrione e del feto associato alla malattia
Un diabete inadeguatamente controllato durante la gravidanza aumenta il rischio di chetoacidosi diabetica nella madre, preeclampsia, aborti spontanei, parto pretermine e complicanze ostetriche. Un diabete inadeguatamente controllato durante la gravidanza aumenta il rischio di malformazioni congenite gravi nel feto, morte perinatale e morbidità associata a macrosomia.
Dati dagli studi
Dati ottenuti da studi nell'uomo
Negli studi post-commercializzazione pubblicati non è stato riportato un chiaro legame tra metformina e malformazioni congenite gravi, aborti o esiti avversi per madre o feto con l'uso di metformina in gravidanza. Tuttavia, sulla base di questi studi non è possibile escludere definitivamente qualsiasi rischio associato all'uso di metformina a causa di limitazioni metodologiche, tra cui campioni di piccole dimensioni e mancata corrispondenza tra i gruppi di confronto.
Dati dagli studi sugli animali
Dapagliflozin
In uno studio di uso di dapagliflozin in ratti giovani dal 21° al 90° giorno postnatale, alle dosi di 1, 15 o 75 mg/kg/giorno, è stato riportato un aumento della massa renale e un'incidenza maggiore di dilatazione della pelvi renale e dilatazioni tubulari a tutti i livelli di dose. L'esposizione alla dose più bassa studiata era 15 volte superiore a quella della dose clinica da 10 mg (in base ai dati AUC). La dilatazione della pelvi renale e le dilatazioni tubulari osservate nei giovani animali non si sono completamente risolte entro un periodo di circa un mese.
In uno studio di sviluppo prenatale e postnatale, dapagliflozin è stato somministrato a femmine di ratto dal 6° al 21° giorno del periodo di allattamento alle dosi di 1, 15 o 75 mg/kg/giorno, e la prole è stata esposta indirettamente al farmaco durante lo sviluppo intrauterino e durante l'allattamento. Un aumento dell'incidenza o gravità della dilatazione della pelvi renale è stato osservato nei cuccioli a 21 giorni esposti alla dose di 75 mg/kg/giorno (l'esposizione a dapagliflozin nelle madri e nella prole era rispettivamente 1415 e 137 volte superiore a quella nell'uomo alla dose clinica da 10 mg, in base ai dati AUC). Una riduzione dose-dipendente del peso corporeo della prole è stata osservata a dosi 29 volte o più superiori alla dose clinica da 10 mg (in base ai dati AUC). Nessun effetto avverso sugli esiti finali dello sviluppo è stato osservato alla dose di 1 mg/kg/giorno (dose 19 volte superiore alla dose clinica da 10 mg, in base ai dati AUC). Tali effetti si sono verificati durante l'esposizione al farmaco durante lo sviluppo renale nei ratti, corrispondente al tardo secondo e terzo trimestre dello sviluppo fetale nell'uomo.
Negli studi di sviluppo embrionofetale intrauterino in ratti e conigli, dapagliflozin è stato somministrato durante il periodo di organogenesi, corrispondente al primo trimestre di gravidanza nell'uomo. Nei ratti, dapagliflozin non ha mostrato effetti embriotossici o teratogeni alle dosi fino a 75 mg/kg/giorno (1441 volte superiore alla dose clinica da 10 mg in base ai dati AUC). Gli effetti dose-dipendenti sui feti di ratto (anomalie strutturali e riduzione del peso corporeo) si sono verificati solo a dosi elevate pari o superiori a 150 mg/kg (2344 volte superiore alla dose clinica da 10 mg in base ai dati AUC). Tali effetti sono stati associati a tossicità materna. Nessun effetto tossico sullo sviluppo intrauterino di conigli è stato osservato a dosi fino a 180 mg/kg/giorno (1191 volte superiore alla dose clinica da 10 mg in base ai dati AUC).
Cloridrato di metformina
Il cloridrato di metformina non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo fetale in ratti gravidi della linea Sprague-Dawley e conigli durante il periodo di organogenesi alla dose di 600 mg/kg/giorno. Ciò corrisponde a un'esposizione 2-6 volte superiore a quella della dose clinica da 2000 mg in base alla superficie corporea (mg/m²) per ratti e conigli rispettivamente. La determinazione delle concentrazioni intrauterine ha dimostrato una parziale barriera placentaria per la metformina.
Allattamento
Breve descrizione del rischio
Attualmente non ci sono informazioni sulla presenza di Xigduo Prolong o dapagliflozin nel latte materno umano, sul loro effetto sui neonati allattati al seno o sull'effetto sulla produzione di latte.
I dati limitati degli studi pubblicati indicano la presenza di metformina nel latte materno umano (vedere «Dati dagli studi»). Tuttavia, attualmente non ci sono informazioni sufficienti sull'effetto della metformina sui neonati allattati al seno e non ci sono informazioni disponibili sull'effetto della metformina sulla produzione di latte. Dapagliflozin è stato rilevato nel latte di ratto (vedere «Dati dagli studi»). Tuttavia, a causa delle differenze specie-specifiche nella fisiologia della lattazione, il significato clinico di questi dati non è chiaro. Poiché la maturazione renale nell'uomo avviene in utero e nei primi 2 anni di vita, durante il periodo in cui l'allattamento potrebbe avere un impatto, potrebbe esserci un rischio per i reni in sviluppo.
A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, si raccomanda alle donne di non allattare durante il trattamento con Xigduo Prolong.
Dati dagli studi
Dapagliflozin
Dapagliflozin è stato rilevato nel latte di ratto con un rapporto latte/plasma di 0,49, indicando che dapagliflozin e i suoi metaboliti passano nel latte materno a concentrazioni pari a circa il 50% di quelle nel plasma materno. Nei giovani ratti esposti direttamente a dapagliflozin, esiste un rischio di alterazioni dello sviluppo renale (dilatazione della pelvi renale e dilatazioni tubulari) durante la maturazione.
Cloridrato di metformina
I risultati pubblicati di studi clinici durante l'allattamento indicano la presenza di metformina nel latte materno umano, con esposizione dei neonati a dosi pari a circa lo 0,11-1% della dose materna corretta per peso corporeo; il rapporto concentrazioni di metformina nel latte/plasma è compreso tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non erano progettati per determinare con precisione il rischio dell'uso di metformina durante l'allattamento a causa della piccola dimensione del campione e dei dati limitati sugli eventi avversi osservati nei neonati.
Uso in donne e uomini in età fertile
È necessario discutere con le donne in premenopausa la possibilità di una gravidanza non pianificata, poiché la terapia con metformina può indurre ovulazione in alcune donne anovulatorie.
Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore e sull'uso di macchinari.
Dapagliflozin e metformina non hanno alcun effetto o hanno un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Se dapagliflozin è somministrato in combinazione con sulfoniluree o insulina, i pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia.
Modalità di somministrazione e dosaggio.
Prima dell’uso del medicinale Xigduo Prolong
- Valutare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con Xigduo Prolong e periodicamente in seguito (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).
- Nei pazienti con volume ridotto di liquido extracellulare, correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Xigduo Prolong (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Uso in gruppi di pazienti particolari»).
Dosaggio raccomandato
- Il medicinale Xigduo Prolong deve essere assunto una volta al giorno, al mattino, durante il pasto.
- Le compresse di Xigduo Prolong devono essere deglutite intere, senza frantumarle, dividerle o masticarle. Talvolta, componenti inattivi del medicinale Xigduo Prolong possono essere espulsi con le feci sotto forma di massa morbida idratata, che può assomigliare alla compressa originale.
- La dose iniziale di Xigduo Prolong deve essere stabilita individualmente, tenendo conto della terapia attualmente in atto nel paziente.
- Per migliorare il controllo glicemico nei pazienti che non hanno ancora assunto dapagliflozin, la dose iniziale raccomandata di dapagliflozin è di 5 mg una volta al giorno.
- La dose raccomandata di dapagliflozin per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco è di 10 mg una volta al giorno.
- La dose del medicinale può essere aggiustata in base all’efficacia e alla tollerabilità, senza superare la dose giornaliera massima raccomandata di 10 mg per dapagliflozin e 2000 mg per metformina cloridrato.
- Prima di iniziare il trattamento con Xigduo Prolong, i pazienti che assumono metformina a rilascio prolungato alla sera devono omettere l’assunzione dell’ultima dose.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
L’uso del medicinale Xigduo Prolong è controindicato nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m² (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali», «Uso in gruppi di pazienti particolari»).
Non è necessario aggiustare la dose di Xigduo Prolong nei pazienti con eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m².
Non si raccomanda l’uso di Xigduo Prolong nei pazienti con eGFR < 45 ml/min/1,73 m².
Interruzione del trattamento per esami con mezzo di contrasto iodato
Nei pazienti con anamnesi di malattia epatica, alcolismo o scompenso cardiaco, e nei pazienti a cui verrà somministrato un mezzo di contrasto iodato per via intraarteriosa, il trattamento con Xigduo Prolong deve essere interrotto durante o prima della procedura di imaging che prevede l’uso di mezzi di contrasto iodati. Dopo 48 ore dalla procedura, valutare nuovamente l’eGFR; se la funzionalità renale risulta stabile, il trattamento con Xigduo Prolong può essere ripreso (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).
Uso in gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani
Non è necessario modificare il regime posologico di Xigduo Prolong in base all’età. Si raccomanda una valutazione più frequente della funzionalità renale nei pazienti anziani.
Dapagliflozin
Nel gruppo combinato di pazienti arruolati in 21 studi clinici controllati in doppio cieco sulla valutazione dell’efficacia di dapagliflozin nel miglioramento del controllo glicemico, complessivamente 1424 (24 %) su 5936 pazienti trattati con dapagliflozin avevano un’età ≥ 65 anni, e 207 (3,5 %) avevano un’età ≥ 75 anni. Dopo il monitoraggio della funzionalità renale (eGFR), si è concluso che l’efficacia del medicinale nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e in quelli di età superiore ai 65 anni era simile. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, le reazioni avverse di ipotensione si sono verificate in una percentuale maggiore nei pazienti trattati con dapagliflozin (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»).
Metformina cloridrato
Gli studi clinici controllati sull’uso della metformina non hanno coinvolto un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se la risposta al medicinale nei pazienti anziani differisca da quella nei pazienti più giovani. In generale, la dose nei pazienti anziani deve essere scelta con cautela, iniziando dal valore più basso dell’intervallo posologico, a causa della maggiore frequenza di compromissione epatica, renale o cardiaca, della presenza di malattie concomitanti o dell’uso di altri farmaci, nonché del rischio aumentato di acidosi lattica. Nei pazienti anziani si raccomanda una valutazione più frequente della funzionalità renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).
Compromissione della funzionalità renale
Dapagliflozin
L’uso di dapagliflozin non è raccomandato se l’eGFR è < 45 ml/min/1,73 m² (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze speciali») ed è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) o in stadio terminale della malattia renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).
L’uso di dapagliflozin è stato studiato in due studi sul controllo glicemico che hanno incluso pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da 45 a 60 ml/min/1,73 m² e da 30 a 60 ml/min/1,73 m²). Il profilo di sicurezza di dapagliflozin nei pazienti con eGFR da 45 a 60 ml/min/1,73 m² è risultato simile a quello dell’intera popolazione di pazienti con diabete mellito di tipo 2. Sebbene nei pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin si sia osservata una riduzione dell’eGFR rispetto al gruppo placebo, l’eGFR tendeva generalmente a tornare ai valori basali dopo l’interruzione del trattamento. Nei pazienti con compromissione renale che assumono dapagliflozin per il controllo glicemico, si osserva un aumento della probabilità di ipotensione arteriosa e del rischio di danno renale acuto. In uno studio su pazienti con eGFR da 30 a 60 ml/min/1,73 m², si sono verificati 13 fratture ossee nei pazienti trattati con dapagliflozin, mentre nessuna frattura è stata riportata nel gruppo placebo.
Metformina cloridrato
La metformina viene principalmente eliminata dai reni; pertanto, il rischio di accumulo sistemico di metformina e di sviluppo di acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione renale. L’uso del medicinale Xigduo Prolong è controindicato nell’insufficienza renale grave e con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m² (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Proprietà farmacologiche»).
Compromissione della funzionalità epatica
L’uso della metformina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Xigduo Prolong non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).
Bambini
Sicurezza ed efficacia di Xigduo Prolong nei pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.
Sovradosaggio
Dapagliflozin
Durante gli studi clinici su dapagliflozin, non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, rivolgersi a un centro tossicologico. È opportuno adottare misure di supporto in base allo stato clinico del paziente. L’eliminazione di dapagliflozin mediante emodialisi non è stata studiata.
Metformina cloridrato
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l’assunzione di dosi > 50 g. L’acidosi lattica si è verificata in circa il 32 % dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). La metformina è dializzabile con un clearnace fino a 170 ml/min, a condizione che la funzionalità emodinamica sia adeguata. Pertanto, l’emodialisi può essere utile per rimuovere il farmaco accumulato nei pazienti con sospetto sovradosaggio di metformina.
Effetti indesiderati
Effetti indesiderati importanti riportati di seguito e in altre sezioni del foglio illustrativo: acidosi lattica; ipotensione; chetoacidosi; danno renale acuto; urosepsi e pielonefrite; utilizzo con medicinali che possono causare ipoglicemia; fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier); riduzione della concentrazione della vitamina B12; infezioni fungine genitali.
Dati dagli studi clinici
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di un determinato medicinale non può essere direttamente confrontata con le frequenze osservate negli studi clinici di altri medicinali e i dati ottenuti potrebbero non rispecchiare la frequenza reale degli effetti indesiderati osservati nella pratica clinica.
Dapagliflozin e cloridrato di metformina
Per la valutazione della sicurezza sono stati utilizzati i dati provenienti da un gruppo predefinito di pazienti partecipanti a 8 studi a breve termine, controllati con placebo, di associazione di dapagliflozin e metformina a rilascio immediato o prolungato. Inoltre, sono stati condotti diversi studi aggiuntivi: uno studio di monoterapia con metformina, studi di terapia combinata con un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), metformina o insulina e metformina, due studi di terapia combinata precoce con metformina, nonché due studi che hanno coinvolto pazienti con malattia cardiovascolare (CV) e diabete mellito di tipo 2 in trattamento standard (metformina come terapia di base). Per gli studi in cui era prevista una terapia di base con o senza metformina, solo i pazienti trattati con metformina sono stati inclusi come partecipanti nel gruppo combinato dei 8 studi controllati con placebo. In questi 8 studi, 983 pazienti hanno ricevuto una volta al giorno dapagliflozin 10 mg in associazione con metformina e 1185 pazienti hanno ricevuto placebo in associazione con metformina. La durata media dell’esposizione in questi 8 studi è stata di 23 settimane. L’età media della popolazione era di 57 anni, il 2% dei soggetti aveva oltre 75 anni. Il 54% della popolazione era di sesso maschile; l’88% era di razza caucasica, il 6% di origine asiatica e il 3% di razza africana o afroamericana. All’inizio dello studio, i partecipanti avevano diabete mellito con una durata media di 8 anni; il livello medio di emoglobina glicata (HbA1c) era dell’8,4%; nel 90% dei pazienti la funzione renale era normale o con lievi alterazioni, nel 10% era presente un danno renale moderato.
La frequenza complessiva di effetti indesiderati nel gruppo combinato di pazienti (negli 8 studi a breve termine controllati con placebo) che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e metformina è stata del 60,3%, rispetto al 58,2% nel gruppo trattato con placebo e metformina. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e metformina è stata del 4%, rispetto al 3,3% nel gruppo trattato con placebo e metformina. Le reazioni più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento, osservate in almeno 3 pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e metformina, sono state alterazioni della funzionalità renale (0,7%), aumento dei livelli ematici di creatinina (0,2%), riduzione della clearance renale della creatinina (0,2%) e infezioni del tratto urinario (0,2%).
Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati più comuni associati all’uso di dapagliflozin e metformina. Questi effetti indesiderati erano assenti all’inizio dello studio, si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con dapagliflozin e metformina rispetto al gruppo placebo e sono stati osservati in almeno il 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.
Tabella 5. Effetti indesiderati osservati negli studi controllati con placebo in ≥ 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin e metformina
| Reazione avversa |
% dei pazienti |
||
| Analisi dei dati di 8 studi controllati con placebo combinati |
|||
| Placebo e metformina N = 1185 |
Dapagliflozin in dose di 5 mg e metformina N = 410 |
Dapagliflozin in dose di 10 mg e metformina N = 983 |
|
| Infezioni fungine genitali nelle donne* |
1,5 |
9,4 |
9,3 |
| Nasofaringite |
5,9 |
6,3 |
5,2 |
| Infezioni del tratto urinario† |
3,6 |
6,1 |
5,5 |
| Diaria |
5,6 |
5,9 |
4,2 |
| Cefalea |
2,8 |
5,4 |
3,3 |
| Infezioni fungine genitali negli uomini‡ |
0 |
4,3 |
3,6 |
| Influenza |
2,4 |
4,1 |
2,6 |
| Nausea |
2,0 |
3,9 |
2,6 |
| Dolore alla schiena |
3,2 |
3,4 |
2,5 |
| Vertigini |
2,2 |
3,2 |
1,8 |
| Tosse |
1,9 |
3,2 |
1,4 |
| Stitichezza |
1,6 |
2,9 |
1,9 |
| Dislipidemia |
1,4 |
2,7 |
1,5 |
| Faringite |
1,1 |
2,7 |
1,5 |
| Aumento della frequenza urinaria§ |
1,4 |
2,4 |
2,6 |
| Disagio durante la minzione |
1,1 |
2,2 |
1,6 |
* Le infezioni fungine degli organi genitali comprendono le seguenti reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza; osservate nelle donne): infezione vulvovaginale da funghi, infezione vaginale, infezione degli organi genitali, vulvovaginite, infezione fungina degli organi genitali, candidosi vulvovaginale, ascesso della vulva, candidosi genitale e vaginosi batterica. (Numero (N) di donne: placebo e metformina = 534, dapagliflozin 5 mg e metformina = 223, dapagliflozin 10 mg e metformina = 430).
† Le infezioni del tratto urinario comprendono le seguenti reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza): infezione del tratto urinario, cistite, pielonefrite, uretrite e prostatite.
‡ Le infezioni fungine degli organi genitali comprendono le seguenti reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza; osservate negli uomini): balanite, infezione fungina degli organi genitali, balanite da candida, candidosi genitale, infezione degli organi genitali, infiammazione del prepuzio, balanopostite.
(Numero (N) di uomini: placebo e metformina = 651, dapagliflozin 5 mg e metformina = 187, dapagliflozin 10 mg e metformina = 553).
§ L’aumento della frequenza urinaria comprende le seguenti reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza): polachiuria, poliuria e aumento del diuresi.
Cloridrato di metformina
Negli studi in doppio cieco con gruppo di controllo placebo sulla monoterapia con metformina a rilascio prolungato, diarrea e nausea/vomito si sono verificate in > 5 % dei pazienti trattati con metformina, più frequentemente rispetto ai pazienti del gruppo placebo (diarrea: 9,6 % rispetto al 2,6 %; nausea/vomito: 6,5 % rispetto all’1,5 %). La comparsa di diarrea ha portato all’interruzione del farmaco in esame nel 0,6 % dei pazienti trattati con metformina a rilascio prolungato.
Analisi dei dati aggregati di 12 studi in doppio cieco con gruppo di controllo placebo sul trattamento con dapagliflozin alle dosi di 5 e 10 mg
Dapagliflozin
I dati riportati nella tabella seguente sono stati ottenuti da 12 studi in doppio cieco con gruppo di controllo placebo, della durata da 12 a 24 settimane. In 4 studi, dapagliflozin è stato utilizzato come monoterapia; negli altri 8 studi, dapagliflozin è stato utilizzato come terapia aggiuntiva ai farmaci antidiabetici o in associazione con metformina.
Questi dati riflettono l’effetto di dapagliflozin in 2338 pazienti, con una durata media di esposizione di 21 settimane. I pazienti hanno ricevuto placebo (N = 1393), dapagliflozin 5 mg (N = 1145) o dapagliflozin 10 mg (N = 1193) una volta al giorno.
L’età media della popolazione era di 55 anni e il 2 % dei soggetti aveva più di 75 anni. Il 50 % della popolazione era di sesso maschile; l’81 % era di razza caucasica, il 14 % di origine asiatica e il 3 % di razza nera o afroamericana. All’inizio dello studio, i partecipanti avevano diabete mellito con una durata media di 6 anni; il valore medio di HbA1c era dell’8,3 %; il 21 % dei partecipanti presentava complicanze microvascolari confermate del diabete mellito. La funzionalità renale all’inizio dello studio era normale o lievemente compromessa nell’8 % dei pazienti, moderatamente compromessa nell’8 % (eGFR medio: 86 ml/min/1,73 m²).
Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse più comuni associate all’uso di dapagliflozin. Queste reazioni avverse non erano presenti all’inizio dello studio, si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con dapagliflozin rispetto al gruppo placebo e sono state osservate in almeno il 2 % dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o 10 mg.
Tabella 6. Reazioni avverse registrate negli studi in doppio cieco con gruppo di controllo placebo in ≥ 2 % dei pazienti trattati con dapagliflozin
| Reazione avversa |
% pazienti |
||
| Analisi dei dati combinati di 12 studi controllati con placebo |
|||
| Placebo N = 1393 |
Dapagliflozin 5 mg N = 1145 |
Dapagliflozin 10 mg N = 1193 |
|
| Infezioni fungine genitali nelle donne* |
1,5 |
8,4 |
6,9 |
| Nasofaringite |
6,2 |
6,6 |
6,3 |
| Infezioni del tratto urinario† |
3,7 |
5,7 |
4,3 |
| Dolore alla schiena |
3,2 |
3,1 |
4,2 |
| Aumento della frequenza minzionale‡ |
1,7 |
2,9 |
3,8 |
| Infezioni fungine genitali negli uomini§ |
0,3 |
2,8 |
2,7 |
| Nausea |
2,4 |
2,8 |
2,5 |
| Influenza |
2,3 |
2,7 |
2,3 |
| Dislipidemia |
1,5 |
2,1 |
2,5 |
| Stitichezza |
1,5 |
2,2 |
1,9 |
| Disagio durante la minzione |
0,7 |
1,6 |
2,1 |
| Dolore agli arti |
1,4 |
2,0 |
1,7 |
*Le infezioni fungine degli organi genitali comprendono le seguenti reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza; osservate nelle donne): infezione vulvovaginale da lieviti, infezione vaginale, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, infezione degli organi genitali, candidosi genitale, infezione fungina degli organi genitali, vulvite, infezione del tratto genito-urinario, ascesso della vulva e vaginosi batterica. (Numero (N) di donne: placebo = 677, dapagliflozin 5 mg = 581, dapagliflozin 10 mg = 598).
† Le infezioni del tratto urinario comprendono le seguenti reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza): infezione del tratto urinario, cistite, infezione del tratto urinario da Escherichia, infezione del tratto genito-urinario, pielonefrite, trigonite, uretrite, infezione renale e prostatite.
‡ L’aumento della frequenza urinaria comprende le seguenti reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza): polachiuria, poliuria e aumento del diuresi.
§ Le infezioni fungine degli organi genitali comprendono le seguenti reazioni avverse (elencate in ordine decrescente di frequenza; riportate negli uomini): balanite, infezione fungina degli organi genitali, balanite da candida, candidosi genitale, infezione degli organi genitali negli uomini, infezione del pene, balanopostite, balanopostite infettiva, infezione degli organi genitali, infiammazione del prepuzio. (Numero (N) di uomini: placebo = 716, dapagliflozin 5 mg = 564, dapagliflozin 10 mg = 595).
Analisi dei dati aggregati di 13 studi controllati con placebo sul trattamento con dapagliflozin per il controllo glicemico
La sicurezza e la tollerabilità del dapagliflozin alla dose di 10 mg sono state inoltre valutate in base ai dati di studi controllati con placebo. I dati comprendevano risultati di 13 studi controllati con placebo, tra cui 3 studi di monoterapia, 9 studi di aggiunta di dapagliflozin alla terapia antidiabetica di base e uno studio sulla terapia combinata precoce con metformina. In questi 13 studi, 2360 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg una volta al giorno, con una durata media di esposizione di 22 settimane. L’età media della popolazione era di 59 anni, il 4% delle persone aveva più di 75 anni. Il 58% della popolazione era di sesso maschile; l’84% era di razza caucasica, il 9% di origine asiatica e il 3% di razza nera o afroamericana. All’inizio dello studio, i partecipanti avevano diabete mellito con una durata media di 9 anni; il valore medio di emoglobina glicata (HbA1c) era dell’8,2%; il 30% dei partecipanti aveva una malattia microvascolare confermata. La funzionalità renale all’inizio era normale o lievemente compromessa nell’88% dei pazienti, moderatamente compromessa nell’11% (filtrazione glomerulare media stimata – eGFR – 82 ml/min/1,73 m²).
Diminuzione del volume intravascolare
Dapagliflozin causa un diuresi osmotica che può portare a una riduzione del volume intravascolare. Le reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (inclusi casi riportati di disidratazione, ipovolemia, ipotensione ortostatica o ipotensione arteriosa) nei gruppi di studio che comprendono 12 e 13 studi controllati con placebo di breve durata e nello studio DECLARE sono riportati nella tabella sottostante (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Ipotensione arteriosa»).
Tabella 7. Reazioni avverse associate alla riduzione del volume intravascolare*, negli studi clinici con dapagliflozin
| Indicatore |
Analisi dei dati di 12 studi controllati con placebo combinati |
Analisi dei dati di 13 studi controllati con placebo combinati |
Studi DECLARE |
||||
| Placebo |
Dapagliflozin 5 mg |
Dapagliflozin 10 mg |
Placebo |
Dapagliflozin 10 mg |
Placebo |
Dapagliflozin 10 mg |
|
| Numero totale di partecipanti allo studio |
N = 1393 5 (0,4 %) |
N = 1145 7 (0,6 %) |
N = 1193 9 (0,8 %) |
N = 2295 17 (0,7 %) |
N = 2360 27 (1,1 %) |
N = 8569 207 (2,4 %) |
N = 8574 213 (2,5 %) |
| Sottogruppo di pazienti, n (%) |
|||||||
| Pazienti in trattamento con diuretici dell'ansa |
n = 55 1 (1,8 %) |
n = 40 0 |
n = 31 3 (9,7 %) |
n = 267 4 (1,5 %) |
n = 236 6 (2,5 %) |
n = 934 57 (6,1 %) |
n = 866 57 (6,6 %) |
| Pazienti con compromissione renale di grado moderato |
n = 107 2 (1,9 %) |
n = 107 1 (0,9 %) |
n = 89 1 (1,1 %) |
n = 268 4 (1,5 %) |
n = 265 5 (1,9 %) |
n = 658 30 (4,6 %) |
n = 604 35 (5,8 %) |
| Pazienti di età ≥65 anni |
n = 276 1 (0,4 %) |
n = 216 1 (0,5 %) |
n = 204 3 (1,5 %) |
n = 711 6 (0,8 %) |
n = 665 11 (1,7 %) |
n = 3950 121 (3,1 %) |
n = 3948 117 (3,0 %) |
* La riduzione del volume intravascolare comprende segnalazioni di disidratazione, ipovolemia, ipotensione ortostatica o ipotensione arteriosa.
Ipopglicemia
Di seguito è riportata la frequenza degli episodi di ipoglicemia registrati durante gli studi clinici. Gli episodi di ipoglicemia si sono verificati più frequentemente quando dapagliflozin è stato aggiunto a una sulfonilurea o all'insulina (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Tabella 8. Frequenza degli episodi di ipoglicemia* grave e di ipoglicemia con livelli di glucosio < 54 mg/dl† negli studi clinici controllati
| Indice |
Placebo |
Dapagliflozin |
Dapagliflozin |
| Aggiunta a metformina (24 settimane) |
N = 137 |
N = 137 |
N = 135 |
| Episodi di gravità grave [n (%)] |
0 |
0 |
0 |
| Livello di glucosio < 54 mg/dl [n (%)] |
0 |
0 |
0 |
| Aggiunta a un inibitore della DPP4 (con o senza metformina) (24 settimane) |
N = 226 |
‒ |
N = 225 |
| Episodi di gravità grave [n (%)] |
0 |
‒ |
1 (0,4) |
| Livello di glucosio < 54 mg/dl [n (%)] |
1 (0,4) |
‒ |
1 (0,4) |
| Aggiunta all'insulina con altri FAD‡ (24 settimane) |
N = 197 |
N = 212 |
N = 196 |
| Episodi di gravità grave [n (%)] |
1 (0,5) |
2 (0,9) |
2 (1,0) |
| Livello di glucosio <54 mg/dl [n (%)] |
43 (21,8) |
55 (25,9) |
45 (23,0) |
* Gli episodi di ipoglicemia grave sono stati definiti come episodi di compromissione grave della coscienza o del comportamento che richiedevano assistenza esterna (da terzi) e si caratterizzavano per un rapido recupero dello stato, indipendentemente dal livello di glucosio.
† Gli episodi di ipoglicemia con livelli di glucosio < 54 mg/dl (3 mmol/l) sono stati definiti come episodi di ipoglicemia che soddisfacevano i criteri di livello di glucosio, ma che non sono stati classificati come episodi di grado grave.
‡ PDT – trattamento con farmaci antidiabetici orali.
Nello studio DECLARE, episodi di ipoglicemia grave sono stati osservati in 58 (0,7 %) su 8574 pazienti trattati con dapagliflozin alla dose di 10 mg e in 83 (1,0 %) su 8569 pazienti trattati con placebo.
Infezioni fungine genitali
Le infezioni fungine genitali si sono verificate più frequentemente con il trattamento con dapagliflozin. Le infezioni fungine genitali in 12 studi controllati con placebo sono state osservate nello 0,9 % dei pazienti trattati con placebo, nel 5,7 % dei pazienti trattati con dapagliflozin alla dose di 5 mg e nel 4,8 % dei pazienti trattati con dapagliflozin alla dose di 10 mg. Lo 0 % dei pazienti trattati con placebo e lo 0,2 % dei pazienti trattati con dapagliflozin alla dose di 10 mg hanno interrotto prematuramente lo studio a causa dello sviluppo di infezioni genitali. Le infezioni si sono verificate più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini (vedere Tabella 6). Le infezioni fungine genitali più comunemente riportate sono state le infezioni fungine vulvovaginali nelle donne e il balanite negli uomini.
Nei pazienti con anamnesi di infezioni fungine genitali, si sono verificate più frequentemente infezioni fungine genitali durante lo studio rispetto ai pazienti senza anamnesi di tali infezioni (10,0 %, 23,1 % e 25,0 % rispetto allo 0,8 %, 5,9 % e 5,0 % nel gruppo placebo, dapagliflozin 5 mg e dapagliflozin 10 mg, rispettivamente). Nello studio DECLARE, infezioni fungine genitali gravi sono state riportate in < 0,1 % dei pazienti trattati con dapagliflozin alla dose di 10 mg e in < 0,1 % dei pazienti trattati con placebo. Le infezioni fungine genitali che hanno portato all’interruzione del farmaco sperimentale sono state riportate nello 0,9 % dei pazienti trattati con dapagliflozin alla dose di 10 mg e in < 0,1 % dei pazienti trattati con placebo.
Reazioni di ipersensibilità
Durante il trattamento con dapagliflozin sono state riportate reazioni di ipersensibilità (ad esempio angioedema, orticaria, ipersensibilità al farmaco). Negli studi clinici, reazioni anafilattiche gravi, reazioni cutanee gravi e casi di angioedema sono stati osservati nello 0,2 % dei pazienti trattati con il farmaco di confronto e nello 0,3 % dei pazienti trattati con dapagliflozin. In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto; il trattamento deve essere gestito secondo le linee guida standard fino alla scomparsa dei sintomi.
Chetoacidosi
Nello studio DECLARE, episodi di chetoacidosi diabetica sono stati riportati in 27 su 8574 pazienti nel gruppo trattato con dapagliflozin e in 12 su 8569 pazienti nel gruppo placebo. Gli episodi osservati si sono distribuiti uniformemente durante il periodo di studio.
Esami di laboratorio e monitoraggio
Aumento dei livelli di creatinina nel siero e riduzione del FGR
Dapagliflozin
L’inizio del trattamento con dapagliflozin determina un aumento dei livelli di creatinina nel siero e una riduzione del FGR. Nei pazienti con funzione renale normale o lievemente compromessa al basale, i livelli di creatinina nel siero e il FGR sono tornati ai valori iniziali alla settimana 24. Riduzioni sostenute del FGR sono state osservate nei pazienti con compromissione renale moderata (FGR da 30 a 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego" e "Proprietà farmacologiche").
Aumento dell’ematocrito
Dapagliflozin
Nel gruppo combinato di pazienti partecipanti a 13 studi controllati con placebo, un aumento medio dell’ematocrito rispetto al basale è stato osservato nei pazienti trattati con dapagliflozin a partire dalla settimana 1, che si è protratto fino alla settimana 16, quando la differenza tra i valori medi di ematocrito rispetto ai valori medi al basale ha raggiunto il massimo. Alla settimana 24, le variazioni medie dell’ematocrito rispetto al basale erano di -0,33 % nel gruppo placebo e di 2,30 % nel gruppo trattato con dapagliflozin alla dose di 10 mg. Alla settimana 24, i livelli di ematocrito > 55 % sono stati registrati nello 0,4 % dei pazienti trattati con placebo e nell’1,3 % dei pazienti trattati con dapagliflozin alla dose di 10 mg.
Aumento dei livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità con l’uso di dapagliflozin
Dapagliflozin
Nel gruppo combinato di pazienti partecipanti a 13 studi controllati con placebo, sono state osservate variazioni medie dei parametri lipidici rispetto al basale nei pazienti trattati con dapagliflozin rispetto ai pazienti trattati con placebo. La variazione media percentuale rispetto al basale alla settimana 24 è stata dello 0,0 % rispetto al 2,5 % per il colesterolo totale e di -1,0 % rispetto al 2,9 % per il colesterolo LDL nel gruppo placebo e nel gruppo trattato con dapagliflozin alla dose di 10 mg, rispettivamente. Nello studio DECLARE, i valori medi rispetto al basale dopo 4 anni sono cambiati di +0,4 mg/dl rispetto a -4,1 mg/dl per il colesterolo totale e di -2,5 mg/dl rispetto a -4,4 mg/dl per il colesterolo LDL nel gruppo trattato con dapagliflozin alla dose di 10 mg e nel gruppo placebo, rispettivamente.
Concentrazioni di vitamina B12
Cloridrato di metformina
Negli studi clinici di durata fino a 29 settimane con metformina, una riduzione dei livelli di vitamina B12 nel siero al di sotto del normale è stata osservata in circa il 7 % dei pazienti.
Esperienza post-commercializzazione
Dapagliflozin
Durante il periodo post-commercializzazione con dapagliflozin sono state segnalate ulteriori reazioni avverse: chetoacidosi; danno renale acuto, urosepsi e pielonefrite, fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), eruzioni cutanee. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e tramite segnalazioni spontanee, in genere non è possibile stimare con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con l’uso del farmaco.
Cloridrato di metformina
- Danno epatico colostatico, epatocellulare e misto epatocellulare
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante il periodo post-commercializzazione. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari hanno l’obbligo di segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.
Durata della validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura inferiore a 25 ºC. Conservare nell’imballaggio originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento.
7 compresse in un blister; 4 blister in una scatola di cartone.
Categoria di prescrivibilità.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
AstraZeneca Pharmaceuticals LP.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN, 47620, Stati Uniti d’America.