Xigduo Prolong
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento XIGDUO Prolong
Composición:
Principios activos: dapagliflozina propanodiol; clorhidrato de metformina;
5/1000 mg: 1 comprimido recubierto con película de liberación prolongada contiene dapagliflozina propanodiol 6,15 mg, equivalente a 5 mg de dapagliflozina, y clorhidrato de metformina 1005,04 mg;
10/1000 mg: 1 comprimido recubierto con película de liberación prolongada contiene dapagliflozina propanodiol 12,30 mg, equivalente a 10 mg de dapagliflozina, y clorhidrato de metformina 1005,04 mg;
10/500 mg: 1 comprimido recubierto con película de liberación prolongada contiene dapagliflozina propanodiol 12,30 mg, equivalente a 10 mg de dapagliflozina, y clorhidrato de metformina 502,61 mg;
Excipientes: carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208, hipromelosa 2910 (para 10/500 mg), celulosa microcristalina PH102 (para 10/500 mg), dióxido de silicio, estearato de magnesio, celulosa microcristalina PH302, lactosa anhidra, crospovidona, colorante Opadry® II Yellow 85F12372 (para 10/1000 mg), colorante Opadry® II Pink 85F94333 (para 10/500 mg), colorante Opadry® II Pink 85F94592 (para 5/1000 mg).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada.
Propiedades físico-químicas principales:
5/1000 mg: comprimido recubierto con película, de color rosa a rosa oscuro, biconvexo, ovalado, con la inscripción ″1071″ y ″5/1000″ grabadas en un lado y plano en el otro lado.
10/500 mg: comprimido recubierto con película, de color rosa, biconvexo, en forma de cápsula, con la inscripción ″1072″ y ″10/500″ grabadas en un lado y plano en el otro lado.
10/1000 mg: comprimido recubierto con película, de color amarillo a amarillo oscuro, biconvexo, ovalado, con la inscripción ″1073″ y ″10/1000″ grabadas en un lado y plano en el otro lado.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de la diabetes. Metformina en combinación con dapagliflozina. Código ATC A10BD15.
Propiedades farmacológicas.
Mecanismo de acción
XIGDUO Retard
XIGDUO Retard combina dos medicamentos hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), y clorhidrato de metformina, un biguanida.
Dapagliflozina
El cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), expresado en los túbulos renales proximales, es responsable de la reabsorción de la mayor parte de la glucosa filtrada desde la luz tubular. La dapagliflozina es un inhibidor del SGLT2. Al inhibir el SGLT2, la dapagliflozina reduce la reabsorción de la glucosa filtrada y disminuye el umbral renal para la glucosa, aumentando así la excreción urinaria de glucosa.
La dapagliflozina también reduce la reabsorción de sodio y aumenta la entrega de sodio a los túbulos distales renales. Esto puede influir en varias funciones fisiológicas, incluyendo la reducción de la precarga y poscarga cardíaca y la disminución de la actividad simpática.
Clorhidrato de metformina
La metformina es un agente hipoglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, reduciendo los niveles basales y posprandiales de glucosa en plasma. La metformina disminuye la producción de glucosa en el hígado, reduce la absorción intestinal de glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y utilización periférica de glucosa. Durante el tratamiento con metformina, la secreción de insulina no cambia, aunque los niveles de insulina en ayunas y la concentración plasmática media diaria de insulina pueden disminuir.
Farmacodinámica.
Información general
Dapagliflozina
En participantes sanos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2, tras la administración de dapagliflozina se observó un aumento en la cantidad de glucosa excretada en la orina. Aproximadamente 70 g de glucosa se excretaron en la orina al día al administrar dapagliflozina en dosis de 5 o 10 mg/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas. Un aumento similar en la excreción máxima de glucosa se observó con una dosis diaria de dapagliflozina de 20 mg. Esta excreción urinaria de glucosa con dapagliflozina también conlleva un aumento del volumen urinario (ver sección «Reacciones adversas»). Tras la interrupción del tratamiento con dapagliflozina, el nivel elevado de excreción de glucosa vuelve al nivel basal en promedio en 3 días, cuando la dosis de dapagliflozina fue de 10 mg.
Electrofisiología cardiaca
La administración de dapagliflozina no se asoció con un alargamiento clínicamente relevante del intervalo QTc cuando se administró a dosis diarias de hasta 150 mg (una dosis 15 veces superior a la dosis recomendada máxima) en un estudio con voluntarios sanos. Además, no se observó un efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc tras la administración de dapagliflozina en dosis únicas de hasta 500 mg (una dosis 50 veces superior a la dosis recomendada máxima) en voluntarios sanos.
Farmacocinética.
La administración del medicamento XIGDUO Retard a voluntarios sanos con una comida estándar o en ayunas proporciona una exposición similar a dapagliflozina y a metformina de liberación prolongada. En comparación con la administración en ayunas, cuando se administra durante una comida estándar se observa una reducción del 35 % en la concentración máxima de dapagliflozina en plasma y un retraso de 1-2 horas en su alcanzamiento. Este efecto de la comida no se considera clínicamente relevante. La ingesta de alimentos no tiene un impacto significativo en la farmacocinética de la metformina cuando se administra como parte del medicamento XIGDUO Retard.
Absorción
Dapagliflozina
Tras la administración oral, la concentración máxima (Cmax) de dapagliflozina en plasma generalmente se alcanza dentro de las 2 horas tras la ingestión del medicamento en ayunas. Los valores de Cmax y AUC de dapagliflozina aumentan proporcionalmente a la dosis cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas. La biodisponibilidad absoluta de dapagliflozina tras la administración oral de una dosis de 10 mg es del 78 %. La administración del medicamento con una comida rica en grasas reduce la Cmax de dapagliflozina en un 50 % y prolonga el Tmax aproximadamente en 1 hora, pero no altera el valor de AUC en comparación con la administración en ayunas. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes y dapagliflozina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.
Clorhidrato de metformina
Tras una dosis oral única de metformina de liberación prolongada, la mediana del tiempo para alcanzar la Cmax es de 7 horas, con un rango de 4 a 8 horas. El grado de absorción de metformina (según el AUC) tras la administración de metformina de liberación prolongada en forma de comprimidos aumenta aproximadamente un 50 % cuando se toma con alimentos. No se observó efecto de la comida sobre la Cmax ni el Tmax de metformina.
Distribución
Dapagliflozina
La dapagliflozina se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 91 %. En pacientes con alteración de la función renal o hepática, la unión del medicamento a las proteínas no cambia.
Clorhidrato de metformina
No se han realizado estudios sobre la distribución de metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen de distribución aparente (V/F) de metformina tras una dosis oral única del medicamento con liberación inmediata de 850 mg fue en promedio de 654 ± 358 L. La metformina se une mínimamente a las proteínas plasmáticas, a diferencia de las sulfonilureas, cuya unión a proteínas supera el 90 %. La metformina penetra en los eritrocitos.
Metabolismo
Dapagliflozina
El metabolismo de dapagliflozina está mediado principalmente por UGT1A9; el metabolismo mediado por CYP en humanos es insignificante. La dapagliflozina se metaboliza intensamente, principalmente formando dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo. El dapagliflozina 3-O-glucurónido representa el 61 % de la dosis de [14C]-dapagliflozina de 50 mg y es el componente principal relacionado con el medicamento en plasma humano.
Clorhidrato de metformina
Estudios con administración intravenosa única en voluntarios sanos mostraron que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar.
No se han realizado estudios sobre el metabolismo de metformina de liberación prolongada cuando se administra en forma de comprimidos.
Eliminación
Dapagliflozina
La dapagliflozina y sus metabolitos relacionados se excretan principalmente por vía urinaria. Tras la administración de una dosis única de [14C]-dapagliflozina de 50 mg, el 75 % y el 21 % de la radioactividad total se excretan por orina y heces, respectivamente. Menos del 2 % de la dosis del medicamento se excreta sin cambios en la orina. Aproximadamente el 15 % de la dosis del medicamento se excreta sin cambios en las heces.
La media del período de semivida terminal de dapagliflozina en plasma (t1/2) es de aproximadamente 12,9 horas tras una dosis oral única de 10 mg.
Clorhidrato de metformina
El aclaramiento renal de metformina excede al aclaramiento de creatinina aproximadamente 3,5 veces, lo que indica que la secreción tubular es la vía principal de eliminación de metformina. Tras la administración oral de metformina, aproximadamente el 90 % del medicamento absorbido se excreta por los riñones durante las primeras 24 horas. El período de semivida en plasma es de aproximadamente 6,2 horas. El período de semivida en sangre es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere la posible participación de los eritrocitos como depósito de distribución del medicamento.
Pacientes en grupos especiales
Pacientes con alteración de la función renal
Dapagliflozina
En estado de equilibrio (20 mg de dapagliflozina una vez al día durante 7 días), pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alteración de la función renal leve, moderada o grave (definida según la tasa de filtración glomerular estimada [TFGe]) mostraron valores geométricos medios de exposición sistémica a dapagliflozina que fueron un 45 % más altos, 2,04 y 3,03 veces más altos, respectivamente, que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal. La exposición sistémica más alta a dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alteración de la función renal no condujo a una excreción urinaria diaria de glucosa más alta. La excreción urinaria diaria de glucosa en estado de equilibrio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alteración de la función renal leve, moderada o grave fue un 42 %, 80 % y 90 % más baja, respectivamente, que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal. El impacto de la hemodiálisis sobre la exposición a dapagliflozina es desconocido (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Uso en grupos de pacientes especiales»).
Clorhidrato de metformina
En pacientes con función renal reducida, el período de semivida de metformina en plasma y sangre se prolonga y el aclaramiento renal disminuye (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Pacientes con alteración de la función hepática
Dapagliflozina
En pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), los valores medios de Cmax y AUC de dapagliflozina fueron un 12 % y 36 % más altos, respectivamente, que en voluntarios sanos emparejados del grupo control tras una dosis única de dapagliflozina de 10 mg. Estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes. En pacientes con alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh), los valores medios de Cmax y AUC de dapagliflozina fueron un 40 % y 67 % más altos, respectivamente, que en voluntarios sanos emparejados del grupo control.
Clorhidrato de metformina
No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con alteración de la función hepática.
Pacientes de edad avanzada
Dapagliflozina
Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la exposición sistémica a dapagliflozina; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis.
Clorhidrato de metformina
Algunos datos procedentes de estudios farmacocinéticos controlados con metformina en voluntarios sanos de edad avanzada indican que el aclaramiento plasmático total de metformina disminuye, el período de semivida del medicamento se prolonga y la Cmax aumenta en comparación con sujetos jóvenes sanos.
Así, el cambio en la farmacocinética de metformina con la edad se explica principalmente por el cambio en la función renal.
Población pediátrica
La farmacocinética del medicamento XIGDUO Retard no ha sido estudiada en población pediátrica.
Sexo
Dapagliflozina
Según el análisis farmacocinético poblacional, el sexo del paciente no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la exposición sistémica a dapagliflozina; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis.
Clorhidrato de metformina
Los parámetros farmacocinéticos de metformina en sujetos sanos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no mostraron diferencias significativas según el sexo (hombres = 19, mujeres = 16) en el análisis de datos. Además, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el efecto hipoglucemiante de metformina fue comparable entre hombres y mujeres.
Raza
Dapagliflozina
Según el análisis farmacocinético poblacional, la raza del paciente (caucásicos, afrodescendientes o asiáticos) no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la exposición sistémica a dapagliflozina; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis.
Clorhidrato de metformina
No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza del paciente. En estudios clínicos controlados con metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comparable en caucásicos (n = 249), afrodescendientes (n = 51) y latinoamericanos (n = 24).
Peso corporal
Dapagliflozina
Según el análisis farmacocinético poblacional, el peso corporal del paciente no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la exposición sistémica a dapagliflozina; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis.
Interacciones medicamentosas
No se han realizado estudios específicos de interacción medicamentosa con el medicamento XIGDUO Retard, aunque sí se han realizado estudios con los componentes individuales dapagliflozina y metformina.
Evaluación de interacciones medicamentosas in vitro
Dapagliflozina
En estudios in vitro, dapagliflozina y dapagliflozina 3-O-glucurónido no inhibieron la actividad de CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 ni indujeron la actividad de CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Dapagliflozina es un sustrato débil del transportador activo glucoproteína P (P-gp), y dapagliflozina 3-O-glucurónido es un sustrato del transportador activo OAT3. Dapagliflozina o dapagliflozina 3-O-glucurónido no inhibieron significativamente la actividad de los transportadores P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3. En general, dapagliflozina probablemente no influye sobre la farmacocinética de medicamentos coadministrados que son sustratos de P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3.
Efecto de otros medicamentos sobre metformina
En la tabla siguiente se muestran los efectos de otros medicamentos coadministrados sobre metformina.
Tabla 1. Efecto de medicamentos coadministrados sobre la exposición sistémica plasmática de metformina
| Medicamento administrado simultáneamente (régimen de dosificación)* |
Metformina (régimen de dosificación)* |
Metformina |
|
| Cambio en el parámetro† AUC‡ |
Cambio en el parámetro† Cmax |
||
| No se requirió ajuste de dosis para los siguientes medicamentos: |
|||
| Gliburida (5 mg) |
850 mg |
↓9 %§ |
↓7 %§ |
| Furosemida (40 mg) |
850 mg |
↑15 %§ |
↑22 %§ |
| Nifedipino (10 mg) |
850 mg |
↑9 % |
↑20 % |
| Propranolol (40 mg) |
850 mg |
↓10 % |
↓6 % |
| ibuprofeno (400 mg) |
850 mg |
↑5 %§ |
↑7 %§ |
| Los medicamentos excretados por los riñones mediante secreción tubular pueden aumentar la acumulación de metformina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). |
|||
| Cimetidina (400 mg) |
850 mg |
↑40 % |
↑60 % |
*La metformina y todos los medicamentos administrados simultáneamente se administraron como dosis únicas.
† Cambio porcentual (con/concomitante sin medicamento = 0 %); ↑ y ↓ indican aumento y disminución, respectivamente, en la exposición.
‡ AUC = AUC(INF) (área bajo la curva de la concentración en función del tiempo desde cero hasta infinito).
§ Relación de las medias aritméticas.
Efecto de la metformina sobre otros medicamentos
En la tabla siguiente se muestran los efectos de la metformina sobre otros medicamentos administrados simultáneamente.
Tabla 2. Efecto de la metformina sobre la exposición sistémica de medicamentos administrados simultáneamente
| Fármaco administrado simultáneamente (régimen de dosificación)* |
Metformina (régimen de dosificación)* |
Fármaco administrado simultáneamente |
|
| Cambio en el parámetro† AUC‡ |
Cambio en el parámetro† Cmax |
||
| No se requirió ajuste de dosis para los siguientes medicamentos: |
|||
| Gliburida (5 mg) |
850 mg |
↓22 %§ |
↓37 %§ |
| Furosemida (40 mg) |
850 mg |
↓12 %§ |
↓31 %§ |
| Nifedipino (10 mg) |
850 mg |
↑10 %¶ |
↑8 % |
| Propranolol (40 mg) |
850 mg |
↑1 %¶ |
↑2 % |
| Antiinflamatorio no esteroideo (ibuprofeno) (400 mg) |
850 mg |
↓3 %# |
↑1 %# |
| Cimetidina (400 mg) |
850 mg |
↓5 %¶ |
↑1 % |
*La metformina y todos los medicamentos administrados concomitantemente se administraron como dosis únicas.
† Cambio porcentual (con/concomitante y sin cambio = 0 %); ↑ y ↓ indican aumento y disminución, respectivamente, en la exposición.
‡ AUC = AUC(INF) (área bajo la curva de concentración frente al tiempo desde cero hasta infinito), salvo que se indique lo contrario.
§ Relación de medias aritméticas, valor p de la diferencia < 0,05.
¶ Valores de AUC (0−24 h) (área bajo la curva de concentración frente al tiempo desde cero hasta 24 horas), según lo informado.
Relación de medias aritméticas.
Efecto de otros medicamentos sobre la dapagliflozina
En la tabla siguiente se muestran los efectos de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la dapagliflozina. No se requiere ajuste de la dosis de dapagliflozina.
Tabla 3. Efecto de los medicamentos concomitantes sobre la exposición sistémica de la dapagliflozina
| Medicamento coadministrado (régimen de dosificación)* |
Dapagliflozina (régimen de dosificación)* |
Dapagliflozina |
|
| Cambio en el parámetro† AUC‡ |
Cambio en el parámetro† Cmax |
||
| No se requirió ajuste de dosis para los siguientes medicamentos: |
|||
| Medicamentos hipoglucemiantes orales |
|||
| Metformina (1000 mg) |
20 mg |
↓1 % |
↓7 % |
| Pioglitazona (45 mg) |
50 mg |
0 % |
↑9 % |
| Sitagliptina (100 mg) |
20 mg |
↑8 % |
↓4 % |
| Glimepirida (4 mg) |
20 mg |
↓1 % |
↑1 % |
| Voglibosa (0,2 mg tres veces al día) |
10 mg |
↑1 % |
↑4 % |
| Otros medicamentos |
|||
| Hidroclorotiazida (25 mg) |
50 mg |
↑7 % |
↓1 % |
| Bumetanida (1 mg) |
10 mg una vez al día durante 7 días |
↑5 % |
↑8 % |
| Valsartán (320 mg) |
20 mg |
↑2 % |
↓12 % |
| Simvastatina (40 mg) |
20 mg |
↓1 % |
↓2 % |
| Medicamento antibacteriano |
|||
| Rifampina (600 mg una vez al día durante 6 días) |
10 mg |
↓22 % |
↓7 % |
| Medicamento antiinflamatorio no esteroideo |
|||
| Ácido mefenámico (dosis de carga de 500 mg seguida de 14 dosis de 250 mg cada 6 horas) |
10 mg |
↑51 % |
↑13 % |
*Dosis única, salvo que se indique otra cosa.
† Cambio porcentual (con/sin administración concomitante del medicamento y sin cambio = 0 %); ↑ y ↓ indican aumento y disminución, respectivamente, de la exposición.
‡ AUC = AUC(INF) (área bajo la curva de concentración frente al tiempo desde cero hasta infinito) para medicamentos administrados como dosis única, y AUC = AUC(TAU) (área bajo la curva de concentración frente al tiempo durante el intervalo de dosificación con concentración mínima al final del primer intervalo) para medicamentos administrados como dosis múltiples.
Efecto de dapagliflozina sobre otros medicamentos
En la tabla siguiente se muestran los efectos de dapagliflozina sobre otros medicamentos administrados concomitantemente. Dapagliflozina no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los medicamentos coadministrados.
Tabla 4. Efecto de dapagliflozina sobre la exposición sistémica de medicamentos coadministrados
| Medicamento coadministrado (régimen de dosificación)* |
Dapagliflozina (régimen de dosificación)* |
Medicamento coadministrado |
|
| Cambio en los parámetros† AUC‡ |
Cambio en los parámetros† Cmax |
||
| No se requirió ajuste de dosis para los siguientes medicamentos: |
|||
| Medicamentos hipoglucemiantes orales |
|||
| Metformina (1000 mg) |
20 mg |
0 % |
↓5 % |
| Pioglitazona (45 mg) |
50 mg |
0 % |
↓7 % |
| Sitagliptina (100 mg) |
20 mg |
↑1 % |
↓11 % |
| Glimepirida (4 mg) |
20 mg |
↑13 % |
↑4 % |
| Otros medicamentos |
|||
| Hidroclorotiazida (25 mg) |
50 mg |
↓1 % |
↓5 % |
| Bumetanida (1 mg) |
10 mg una vez al día durante 7 días |
↑13 % |
↑13 % |
| Valsartán (320 mg) |
20 mg |
↑5 % |
↓6 % |
| Simvastatina (40 mg) |
20 mg |
↑19 % |
↓6 % |
| Digoxina (0,25 mg) |
20 mg dosis de carga, seguida de 10 mg una vez al día durante 7 días |
0 % |
↓1 % |
| Warfarina (25 mg) S-warfarina R-warfarina |
20 mg dosis de carga, seguida de 10 mg una vez al día durante 7 días |
↑3 % ↑6 % |
↑7 % ↑8 % |
* Dosis única, salvo que se indique lo contrario.
† Cambio porcentual (con/sin administración concomitante del medicamento y sin cambio = 0 %); ↑ y ↓ indican respectivamente aumento y disminución de la exposición.
‡ AUC = AUC(INF) (área bajo la curva de la concentración en función del tiempo desde cero hasta infinito) para medicamentos administrados como dosis única, y AUC = AUC(TAU) (área bajo la curva de la concentración en función del tiempo con concentración mínima al final del primer intervalo de dosificación) para medicamentos administrados como dosis múltiples.
Características clínicas.
Indicaciones.
KSIDGDUO Prolong está indicado como complemento de la dieta y la actividad física para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Dapagliflozina está indicada para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular (CV).
Limitaciones en el uso
No se recomienda el uso del medicamento KSIDGDUO Prolong en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o con cetoacidosis diabética.
Contraindicaciones.
KSIDGDUO Prolong está contraindicado en pacientes con:
- hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes;
- cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
- precoma diabético;
- insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²), enfermedad renal en estadio terminal o pacientes en diálisis (ver sección «Precauciones de uso»);
- estados agudos que puedan afectar la función renal, tales como:
- deshidratación,
- infección grave,
- shock;
- enfermedad aguda o crónica que pueda provocar hipoxia tisular, tales como:
- insuficiencia cardíaca o respiratoria,
- infarto de miocardio reciente,
- shock;
- alteración de la función hepática;
- intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Prueba positiva para glucosa en orina
Dapagliflozina
No se recomienda el monitoreo del control glucémico mediante pruebas de glucosa en orina en pacientes que toman inhibidores del SGLT-2, ya que estos aumentan la excreción urinaria de glucosa, lo que dará como resultado resultados positivos. Para el monitoreo del estado glucémico, deben utilizarse métodos alternativos de evaluación.
Interferencia con 1,5-anhidroglicitol (1,5-AG)
Dapagliflozina
No se recomienda el monitoreo del control glucém ico mediante análisis de 1,5-AG, ya que la medición de los niveles de 1,5-AG no es un método confiable para evaluar el estado glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT-2. Para el monitoreo del estado glucémico, deben utilizarse métodos alternativos de evaluación.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
La topiramato u otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) suelen provocar una disminución del nivel de bicarbonato en suero y conducir a una acidosis metabólica hipercloremiante sin cambios en el intervalo aniónico. La administración concomitante de estos medicamentos con el medicamento KSIDGDUO Prolong puede aumentar el riesgo de desarrollo de acidosis láctica. Puede ser conveniente un control más frecuente en estos pacientes.
Medicamentos que reducen el aclaramiento de metformina
La administración concomitante de medicamentos que afectan al sistema de transporte tubular renal implicado en la eliminación renal de metformina (por ejemplo, transportadores catiónicos orgánicos-2 [OCT2]/inhibidores de la extrusión de medicamentos y toxinas [MATE], como ranolacina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) puede aumentar la exposición sistémica a metformina y elevar el riesgo de acidosis láctica (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Debe considerarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo de esta administración concomitante.
Alcohol
El alcohol puede potenciar el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Debe advertirse a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con el medicamento KSIDGDUO Prolong.
Insulina o estimuladores de la secreción de insulina
El riesgo de hipoglucemia puede aumentar cuando se administra KSIDGDUO Prolong junto con insulina o con medicamentos que estimulan la secreción de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) (ver sección «Precauciones de uso»). Pueden ser necesarias dosis más bajas de insulina o de medicamentos estimuladores de la secreción de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Medicamentos que afectan el control glucémico
Clorhidrato de metformina
Algunos medicamentos aumentan el riesgo de hiperglucemia y pueden provocar pérdida del control glucémico. Entre estos medicamentos se incluyen tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de canales de calcio e isoniacida. Cuando se prescriben estos medicamentos a un paciente que recibe KSIDGDUO Prolong, debe establecerse una observación cuidadosa para detectar la pérdida del control de la glucosa en sangre. Cuando se interrumpe el uso de estos medicamentos en un paciente que recibe KSIDGDUO Prolong, debe establecerse una observación cuidadosa para detectar el desarrollo de hipoglucemia.
Litio
La administración concomitante de un inhibidor del SGLT-2 con medicamentos que contienen litio puede provocar una disminución de la concentración sérica de litio. Al iniciar el tratamiento con KSIDGDUO Prolong, debe aumentarse la frecuencia del control de la concentración sérica de litio; puede ser necesario ajustar la dosis.
Características de uso.
Acidosis láctica
Durante el período poscomercialización se han notificado casos de acidosis láctica asociada con el uso de metformina, incluyendo casos fatales. En estos casos, la acidosis láctica comenzaba casi imperceptiblemente y se acompañaba de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o somnolencia creciente; sin embargo, en casos graves se observaron hipotermia, hipotensión arterial y bradiarritmia resistente. La acidosis láctica asociada con el uso de metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (> 5 mmol/l), acidosis con intervalo aniónico (sin signos de cetonuria o cetonemia) y aumento de la relación lactato:piruvato; los niveles de metformina en plasma generalmente eran > 5 µg/ml. La metformina disminuye la captación de lactato por el hígado, elevando así los niveles de lactato en sangre, lo que incrementa el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes con factores de riesgo.
En caso de sospecha de acidosis láctica asociada con el uso de metformina, se deben adoptar inmediatamente medidas de soporte en un entorno hospitalario y se debe suspender inmediatamente el uso del medicamento KSIHDUO Prolong. Si se diagnostica acidosis láctica o existe una fuerte sospecha de su presencia en pacientes tratados con KSIHDUO Prolong, se recomienda realizar hemodiálisis de inmediato para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (el clorhidrato de metformina se elimina mediante diálisis con un aclaramiento de hasta 170 ml/min bajo adecuada hemodinámica). La hemodiálisis frecuentemente contribuye a la desaparición de los síntomas y a la recuperación del paciente.
Se debe informar a los pacientes y a sus familiares sobre los síntomas de acidosis láctica y advertirles que, si aparecen estos síntomas, deben suspender inmediatamente el uso del medicamento KSIHDUO Prolong y notificarlos a su médico.
A continuación se indican recomendaciones para reducir el riesgo y corregir la acidosis láctica asociada con el uso de metformina en presencia de factores de riesgo.
Alteraciones de la función renal. Los casos de acidosis láctica asociada con el uso de metformina durante el período poscomercialización se presentaron principalmente en pacientes con alteraciones renales significativas. El riesgo de acumulación de metformina y el desarrollo de acidosis láctica asociada con el uso de metformina aumentan con la gravedad de la alteración de la función renal, ya que la metformina se elimina principalmente por los riñones. Las recomendaciones clínicas basadas en el estado de la función renal del paciente incluyen (ver secciones «Posología y forma de administración», «Propiedades farmacológicas»):
- Antes de iniciar el tratamiento con KSIHDUO Prolong, se debe calcular la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).
- KSIHDUO Prolong está contraindicado en pacientes con TFGe inferior a 30 ml/min/1,73 m² (ver sección «Contraindicaciones»).
- La TFGe debe evaluarse al menos una vez al año en todos los pacientes que reciben KSIHDUO Prolong. En pacientes con riesgo aumentado de alteración de la función renal (por ejemplo, personas mayores), la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.
Interacción con otros medicamentos. La administración concomitante del medicamento KSIHDUO Prolong con ciertos medicamentos aumenta el riesgo de acidosis láctica asociada con el uso de metformina; entre ellos se incluyen medicamentos que alteran la función renal, provocan cambios significativos en la hemodinámica, afectan el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina (en particular medicamentos catiónicos) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, puede ser conveniente un control más frecuente en estos pacientes.
Edad igual o mayor de 65 años. El riesgo de acidosis láctica asociada con el uso de metformina aumenta con la edad, ya que los pacientes de edad avanzada tienen mayor probabilidad de presentar alteraciones hepáticas, renales o cardíacas que los pacientes más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se debe evaluar con mayor frecuencia la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).
Estudios radiológicos con agentes de contraste. La administración intravascular de agentes de contraste yodados en pacientes que recibían metformina ha provocado deterioro agudo de la función renal y desarrollo de acidosis láctica. En pacientes con antecedentes de alteración de la función hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca, así como en aquellos a quienes se administrarán agentes de contraste yodados por vía intraarterial, se debe suspender el uso del medicamento KSIHDUO Prolong durante el procedimiento de contraste o antes de él. Cuarenta y ocho horas después del procedimiento, se debe reevaluar la TFGe, y si la función renal es estable, se puede reiniciar el tratamiento con KSIHDUO Prolong.
Intervenciones quirúrgicas y otros procedimientos. La suspensión de la ingesta de alimentos y líquidos durante intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos aumenta el riesgo de hipovolemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal. El uso del medicamento KSIHDUO Prolong debe suspenderse temporalmente mientras la ingesta de alimentos y líquidos por parte del paciente esté restringida.
Estados hipóxicos. Varios casos de acidosis láctica asociada con el uso de metformina durante el período poscomercialización ocurrieron en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva aguda (en particular aquella acompañada de hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, sepsis y otros estados que cursan con hipoxemia pueden provocar acidosis láctica y también pueden causar azotemia prerrenal. Si ocurren tales eventos, se debe suspender el uso del medicamento KSIHDUO Prolong.
Abuso de alcohol. El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada con el uso de metformina. Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de abuso de alcohol durante el tratamiento con KSIHDUO Prolong.
Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática se han presentado casos de acidosis láctica asociada con el uso de metformina. Esto puede deberse a un deterioro en la depuración del lactato, lo que conduce a niveles más altos de lactato en sangre. Por lo tanto, se debe evitar el uso del medicamento KSIHDUO Prolong en pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática.
Hipotensión arterial
Dapagliflozina provoca una reducción del volumen intravascular. Puede presentarse hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con dapagliflozina (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (TFGe < 60 ml/min/1,73 m²), en pacientes de edad avanzada o en aquellos que reciben diuréticos de asa. Antes de iniciar el tratamiento con KSIHDUO Prolong en estos pacientes, se debe evaluar y corregir el grado de deshidratación. Tras el inicio del tratamiento, se recomienda realizar un monitoreo de los síntomas de hipotensión arterial.
Cetoacidosis
Se han notificado casos de cetoacidosis, un estado grave y potencialmente mortal que requiere hospitalización inmediata, en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que utilizaban inhibidores del SGLT2, incluyendo dapagliflozina (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes que recibían dapagliflozina se han notificado casos de cetoacidosis con desenlace fatal. El medicamento KSIHDUO Prolong no está indicado para su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (ver sección «Indicaciones»).
Los pacientes en los que aparezcan síntomas de acidosis metabólica grave durante el tratamiento con KSIHDUO Prolong deben ser evaluados para detectar cetoacidosis, independientemente de la concentración de glucosa en sangre, ya que con el uso de KSIHDUO Prolong la cetoacidosis puede estar presente incluso si la glucosa en sangre es inferior a 250 mg/dl. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender inmediatamente el uso de KSIHDUO Prolong, evaluar al paciente y comenzar inmediatamente el tratamiento. Para corregir la cetoacidosis puede ser necesario el uso de insulina, administración de líquidos y corrección del metabolismo de carbohidratos.
Según datos de notificaciones poscomercialización, en muchos casos, especialmente en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, la cetoacidosis no fue reconocida inmediatamente y el tratamiento se inició con retraso debido a que la concentración de glucosa en sangre era inferior a los niveles típicamente esperados en cetoacidosis diabética (a menudo < 250 mg/dl). Los síntomas al momento del diagnóstico indicaban deshidratación y acidosis metabólica grave e incluían náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y disnea. En algunos casos se identificaron factores predisponentes a cetoacidosis, como reducción de la dosis de insulina, enfermedad aguda con fiebre, reducción de la ingesta calórica, cirugía, trastornos pancreáticos que sugieren deficiencia de insulina (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y abuso de alcohol.
Antes de iniciar el tratamiento con KSIHDUO Prolong, se debe considerar la presencia de factores en la historia clínica del paciente que puedan predisponer al desarrollo de cetoacidosis, incluyendo deficiencia pancreática de insulina por cualquier causa, ingesta calórica limitada y abuso de alcohol.
Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el uso de KSIHDUO Prolong en pacientes que se someterán a cirugía (al menos 3 días antes del procedimiento, ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Se debe considerar la posibilidad de realizar monitoreo de cetoacidosis y suspender temporalmente el uso de KSIHDUO Prolong en otras situaciones clínicas que puedan desencadenar cetoacidosis (por ejemplo, ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o en el período postoperatorio). Se debe asegurar la eliminación de los factores de riesgo antes de reiniciar el tratamiento con KSIHDUO Prolong.
Se debe informar a los pacientes sobre los signos de cetoacidosis y la necesidad de suspender el uso de KSIHDUO Prolong y acudir inmediatamente al médico si aparecen estos síntomas.
Lesión renal aguda
Dapagliflozina provoca una reducción del volumen intravascular (ver sección «Características de uso») y puede provocar lesión renal aguda. Se han recibido notificaciones poscomercialización de casos de lesión renal aguda en pacientes que recibieron dapagliflozina, algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis.
Al inicio del tratamiento con dapagliflozina puede producirse un aumento de los niveles de creatinina en suero y una disminución de la TFGe calculada. Los pacientes de edad avanzada y aquellos con alteración de la función renal pueden ser más susceptibles a estos cambios. Antes de iniciar el tratamiento con KSIHDUO Prolong, se debe considerar la presencia de factores que puedan provocar lesión renal aguda, incluyendo hipovolemia, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva y el uso concomitante de medicamentos (diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, AINE). Puede ser conveniente suspender temporalmente dapagliflozina en caso de reducción de la ingesta oral (por ejemplo, debido a enfermedad aguda o ayuno) o pérdida de líquidos (por enfermedad gastrointestinal o exposición excesiva a altas temperaturas); se debe observar a los pacientes por posibles síntomas de lesión renal aguda. En caso de desarrollarse lesión renal aguda, se debe suspender inmediatamente el uso de KSIHDUO Prolong y comenzar el tratamiento.
Antes de iniciar el tratamiento con KSIHDUO Prolong y periódicamente después, se debe evaluar la función renal. No se recomienda el uso de KSIHDUO Prolong si la TFGe es inferior a 45 ml/min/1,73 m².
El uso de KSIHDUO Prolong está contraindicado en pacientes con TFGe inferior a 30 ml/min/1,73 m² (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Características de uso»).
Urosepsis y pielonefritis
Durante el período poscomercialización se han notificado casos de infecciones urinarias graves, incluyendo urosepsis y pielonefritis, que requirieron hospitalización en pacientes que recibían inhibidores del SGLT2, incluyendo dapagliflozina. El uso de inhibidores del SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones urinarias. Los pacientes deben ser evaluados por síntomas de infección urinaria y, si están presentes, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).
Hipoglucemia con uso concomitante de insulina y estimuladores de la secreción de insulina
Se sabe que la insulina y los estimuladores de la secreción de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) provocan hipoglucemia. KSIHDUO Prolong en combinación con insulina o un estimulador de la secreción de insulina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, para minimizar el riesgo de hipoglucemia, puede ser necesario reducir las dosis de insulina o del estimulador de la secreción de insulina cuando se usan en combinación con KSIHDUO Prolong (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Fascitis necrotizante del periné (gangrena de Fournier)
Durante el período poscomercialización, en pacientes con diabetes mellitus que recibieron inhibidores del SGLT2, incluyendo dapagliflozina, se notificaron casos de fascitis necrotizante del periné (gangrena de Fournier), una infección necrotizante rara pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica de emergencia. Los casos se notificaron tanto en mujeres como en hombres. Las consecuencias graves incluyeron hospitalización, múltiples cirugías y muerte.
Los pacientes que reciben KSIHDUO Prolong deben ser evaluados por fascitis necrotizante si presentan dolor o sensibilidad dolorosa, eritema o edema en la zona de los órganos genitales y el periné, o si presentan fiebre o malestar general. En caso de sospecha, se debe iniciar inmediatamente tratamiento con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, cirugía. En este caso, se debe suspender el tratamiento con KSIHDUO Prolong, controlar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre y prescribir una terapia alternativa para el control glucémico.
Concentraciones de vitamina B12
Durante ensayos clínicos controlados con metformina de hasta 29 semanas, aproximadamente el 7 % de los pacientes presentaron niveles séricos de vitamina B12 por debajo del rango normal, sin manifestaciones clínicas. Esta disminución, probablemente debida al efecto del complejo vitamina B12-factor intrínseco de Castle sobre la absorción de vitamina B12, puede asociarse con anemia, pero desaparece rápidamente tras la suspensión de la metformina o la administración de vitamina B12. Algunos pacientes (con ingesta o absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) pueden ser más propensos a presentar niveles bajos de vitamina B12. Se debe evaluar anualmente los parámetros hematológicos y determinar los niveles de vitamina B12 cada 2–3 años para controlar posibles alteraciones en pacientes que reciben tratamiento con KSIHDUO Prolong (ver sección «Reacciones adversas»).
Infecciones fúngicas genitales
El uso de dapagliflozina aumenta el riesgo de infecciones fúngicas genitales. Los pacientes con antecedentes de infecciones fúngicas genitales son más propensos a desarrollar infecciones fúngicas genitales (ver sección «Reacciones adversas»).
Se recomienda monitoreo y tratamiento adecuado.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Descripción breve del riesgo
Basado en datos de estudios en animales que indican efectos adversos renales, no se recomienda el uso del medicamento KSIHDUO Prolong durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.
La información limitada sobre el uso de KSIHDUO Prolong o dapagliflozina en mujeres embarazadas es insuficiente para determinar el riesgo de malformaciones congénitas graves o abortos espontáneos asociados con su uso. En estudios publicados sobre el uso de metformina durante el embarazo no se ha reportado una relación clara entre el uso de metformina y el riesgo de malformaciones congénitas graves o abortos (ver «Datos de estudios»). Existen riesgos para la madre y el feto asociados con un control inadecuado de la diabetes durante el embarazo (ver «Evaluación del perfil clínico»).
En estudios en animales, a todos los niveles de dosificación se observaron efectos adversos como dilatación de la pelvis renal y dilataciones tubulares, que fueron parcialmente irreversibles, en ratas expuestas a dapagliflozina durante el desarrollo renal, lo que corresponde al período tardío del segundo y tercer trimestre del embarazo en humanos; la dosis más baja correspondió a una exposición 15 veces mayor que la de la dosis clínica de 10 mg (ver «Datos de estudios»).
El riesgo pronosticado de malformaciones congénitas graves es del 6–10 % en mujeres con diabetes gestacional y niveles de HbA1c > 7 %, y se ha reportado hasta del 20–25 % en mujeres con niveles de HbA1c > 10 %. El riesgo pronosticado de aborto espontáneo en este grupo de pacientes no se conoce. En general, en Estados Unidos, en embarazos clínicamente confirmados, el riesgo pronosticado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos es del 2–4 % y 15–20 %, respectivamente.
Evaluación del perfil clínico
Riesgo para la madre y/o desarrollo del embrión y feto asociado con la enfermedad
El control inadecuado de la diabetes durante el embarazo aumenta el riesgo de cetoacidosis diabética en la madre, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro y complicaciones obstétricas. El control inadecuado de la diabetes durante el embarazo también aumenta el riesgo de malformaciones congénitas graves, muerte fetal y morbilidad asociada con macrosomía.
Datos de estudios
Datos de estudios en humanos
En datos publicados de estudios poscomercialización no se ha reportado una relación clara entre metformina y malformaciones congénitas graves, abortos espontáneos o resultados adversos maternos o fetales con el uso de metformina durante el embarazo. Sin embargo, debido a limitaciones metodológicas, como tamaño pequeño de la muestra y falta de comparabilidad entre grupos, no se puede descartar completamente ningún riesgo asociado con el uso de metformina.
Datos de estudios en animales
Dapagliflozina
En un estudio con dapagliflozina administrada directamente a ratas juveniles del día 21 al 90 postnatal en dosis de 1, 15 o 75 mg/kg/día, se informó aumento de la masa renal y mayor frecuencia de dilatación de la pelvis renal y dilataciones tubulares a todos los niveles de dosificación. La exposición a la dosis más baja fue 15 veces mayor que la de la dosis clínica de 10 mg (basado en AUC). La dilatación de la pelvis renal y las dilataciones tubulares observadas en animales juveniles no se recuperaron completamente tras aproximadamente un mes.
En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, se administró dapagliflozina a hembras de rata del día 6 al 21 del período de lactancia en dosis de 1, 15 o 75 mg/kg/día, y la descendencia fue expuesta indirectamente al fármaco durante el desarrollo intrauterino y durante la lactancia. Se observó un aumento en la incidencia o gravedad de la dilatación de la pelvis renal en descendencia de 21 días expuesta a la dosis de 75 mg/kg/día (la exposición a dapagliflozina en madres y descendencia fue 1415 y 137 veces mayor que en humanos con la dosis clínica de 10 mg, respectivamente, basado en AUC). Se observó una reducción dependiente de la dosis en el peso corporal de la descendencia a dosis que excedieron en 29 veces o más la dosis clínica de 10 mg (basado en AUC). No se observaron efectos adversos en los resultados finales del desarrollo a la dosis de 1 mg/kg/día (una dosis 19 veces mayor que la dosis clínica de 10 mg, basado en AUC). Estos efectos ocurrieron durante la exposición al fármaco durante el desarrollo renal en ratas, que corresponde al período tardío del segundo y tercer trimestre del desarrollo fetal en humanos.
En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, dapagliflozina se administró durante el período de organogénesis, que corresponde al primer trimestre del embarazo en humanos. En ratas, dapagliflozina no mostró efectos embrioletales ni teratogénicos a dosis de hasta 75 mg/kg/día (1441 veces la dosis clínica de 10 mg basado en AUC). El efecto sobre la descendencia de rata (anomalías estructurales y reducción de peso corporal) ocurrió solo a dosis altas iguales o superiores a 150 mg/kg (2344 veces la dosis clínica de 10 mg basado en AUC). Este efecto se asoció con toxicidad materna. No se observó toxicidad sobre el desarrollo intrauterino en conejos a dosis de hasta 180 mg/kg/día (1191 veces la dosis clínica de 10 mg basado en AUC).
Clorhidrato de metformina
El clorhidrato de metformina no mostró efectos adversos sobre el desarrollo fetal en ratas hembra Sprague-Dawley ni en conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día durante el período de organogénesis. Esto representa un nivel de exposición 2–6 veces mayor que el de la dosis clínica de 2000 mg, ajustado por área de superficie corporal (mg/m²) para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de concentraciones intrauterinas mostró una barrera placentaria parcial para la metformina.
Lactancia
Descripción breve del riesgo
Actualmente no hay información sobre la presencia del medicamento KSIHDUO Prolong o dapagliflozina en la leche materna humana, su efecto sobre lactantes amamantados o su efecto sobre la producción de leche.
Datos limitados de estudios publicados indican la presencia de metformina en la leche materna humana (ver «Datos de estudios»). Sin embargo, aún no hay suficiente información sobre el efecto de la metformina en lactantes amamantados ni sobre su efecto en la producción de leche. Dapagliflozina estuvo presente en la leche de ratas (ver «Datos de estudios»). Sin embargo, debido a diferencias específicas entre especies en la fisiología de la lactancia, la relevancia clínica de estos datos no es clara. Dado que la maduración renal humana ocurre in utero y durante los primeros 2 años de vida, período durante el cual podría haber exposición a través de la lactancia, existe un posible riesgo para los riñones en desarrollo.
Debido a las posibles reacciones adversas graves en lactantes amamantados, se recomienda a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con KSIHDUO Prolong.
Datos de estudios
Dapagliflozina
Dapagliflozina estuvo presente en la leche de ratas con una relación leche/plasma de 0,49, lo que indica que dapagliflozina y sus metabolitos se excretan en la leche materna en concentraciones que representan aproximadamente el 50 % de las concentraciones en plasma materno. En ratas juveniles expuestas directamente a dapagliflozina, existe riesgo de alteración del desarrollo renal (dilatación de la pelvis renal y dilataciones tubulares) durante la maduración.
Clorhidrato de metformina
Resultados publicados de estudios clínicos durante la lactancia indican la presencia de metformina en la leche materna humana, lo que conduce a una exposición en lactantes del 0,11–1 % de la dosis materna ajustada por peso corporal; la relación de concentraciones de metformina en leche/plasma osciló entre 0,13 y 1. Sin embargo, los estudios no estaban diseñados para determinar con precisión el riesgo del uso de metformina durante la lactancia debido al pequeño tamaño de la muestra y la limitación de datos sobre eventos adversos en lactantes.
Uso en mujeres y hombres en edad reproductiva
Se debe discutir con mujeres en edad premenopáusica la posibilidad de embarazo no planificado, ya que el tratamiento con metformina puede inducir la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
Dapagliflozina y metformina no afectan o tienen un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar mecanismos. Si dapagliflozina se usa en combinación con sulfonilureas o insulina, se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia.
Vía de administración y dosis.
Antes de la administración del medicamento KXIGDUO Prolong
- Debe evaluarse la función renal antes de iniciar el tratamiento con el medicamento KXIGDUO Prolong y periódicamente durante el tratamiento posterior (ver sección «Precauciones de uso»).
- En pacientes con volumen de líquido extracelular reducido, se debe corregir este estado antes de iniciar el tratamiento con el medicamento KXIGDUO Prolong (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso en grupos de pacientes especiales»).
Dosificación recomendada
- El medicamento KXIGDUO Prolong debe tomarse una vez al día, por la mañana, durante las comidas.
- Las tabletas de KXIGDUO Prolong deben tragarse enteras, sin triturar, partir ni masticar. En ocasiones, los componentes inactivos del medicamento KXIGDUO Prolong pueden eliminarse en las heces en forma de una masa blanda hidratada, que puede parecerse a la tableta.
- La dosis inicial de KXIGDUO Prolong debe individualizarse, teniendo en cuenta el tratamiento actual del paciente.
- Para mejorar el control glucémico en pacientes que aún no han recibido dapagliflozina, la dosis inicial recomendada de dapagliflozina es de 5 mg una vez al día.
- La dosis recomendada de dapagliflozina para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca es de 10 mg una vez al día.
- La dosis del medicamento puede ajustarse según la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 10 mg para dapagliflozina y 2000 mg para clorhidrato de metformina.
- Antes de iniciar el tratamiento con KXIGDUO Prolong, los pacientes que estén tomando una dosis vespertina de metformina de liberación prolongada deben omitir la toma de la última dosis.
Pacientes con alteración de la función renal
La administración del medicamento KXIGDUO Prolong está contraindicada en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 30 ml/min/1,73 m² (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Uso en grupos de pacientes especiales»).
No es necesario ajustar la dosis de KXIGDUO Prolong en pacientes con TFGe igual o superior a 45 ml/min/1,73 m².
No se recomienda el uso de KXIGDUO Prolong en pacientes con TFGe inferior a 45 ml/min/1,73 m².
Interrupción del medicamento para procedimientos con agentes de contraste yodados
En pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca, y en aquellos a quienes se administrarán agentes de contraste yodados por vía intraarterial, debe suspenderse el uso de KXIGDUO Prolong durante el procedimiento de diagnóstico con contraste yodado o antes de este. La TFGe debe reevaluarse 48 horas después del procedimiento; si la función renal es estable, el tratamiento con KXIGDUO Prolong puede reiniciarse (ver sección «Precauciones de uso»).
Uso en grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario modificar el régimen de dosificación de KXIGDUO Prolong según la edad del paciente. Se recomienda evaluar con mayor frecuencia la función renal en pacientes de edad avanzada.
Dapagliflozina
En el grupo combinado de pacientes incluidos en 21 estudios clínicos controlados doble ciego para evaluar la eficacia de dapagliflozina en el control glucémico, 1424 (24 %) de 5936 pacientes tratados con dapagliflozina tenían 65 años o más, y 207 (3,5 %) tenían 75 años o más. Tras el monitoreo de la función renal (TFGe), se concluyó que la eficacia del medicamento era similar en pacientes menores de 65 años y en aquellos con 65 años o más. En pacientes ≥ 65 años, se observó un mayor porcentaje de reacciones adversas relacionadas con hipotensión entre los tratados con dapagliflozina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Clorhidrato de metformina
Los estudios clínicos controlados con metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si la respuesta al medicamento difiere de la observada en pacientes más jóvenes. En general, la dosis en pacientes ancianos debe ajustarse con precaución, comenzando por el extremo inferior del rango posológico, debido a la mayor frecuencia de deterioro de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes, el uso de otros medicamentos y el mayor riesgo de acidosis láctica. Se recomienda una evaluación más frecuente de la función renal en pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteración de la función renal
Dapagliflozina
No se recomienda el uso de dapagliflozina si la TFGe es inferior a 45 ml/min/1,73 m² (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»), y está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) o en estadio terminal de enfermedad renal (ver sección «Contraindicaciones»).
El uso de dapagliflozina se ha estudiado en dos ensayos de control glucémico que incluyeron pacientes con disfunción renal moderada (TFGe entre 45 y 60 ml/min/1,73 m² y TFGe entre 30 y 60 ml/min/1,73 m²). El perfil de seguridad de dapagliflozina en pacientes con TFGe entre 45 y 60 ml/min/1,73 m² fue similar al observado en la población general de pacientes con diabetes tipo 2. Aunque en el grupo tratado con dapagliflozina se observó una disminución de la TFGe en comparación con el grupo placebo, la TFGe generalmente volvió a los valores basales tras la interrupción del tratamiento. En pacientes con disfunción renal que reciben dapagliflozina para el control glucémico, existe un mayor riesgo de hipotensión arterial y de lesión renal aguda. En un estudio con pacientes con TFGe entre 30 y 60 ml/min/1,73 m², se observaron 13 fracturas óseas en el grupo tratado con dapagliflozina, frente a ninguna en el grupo placebo.
Clorhidrato de metformina
La metformina se elimina principalmente por los riñones, por lo que el riesgo de acumulación sistémica y de acidosis láctica aumenta con la gravedad de la disfunción renal. El uso de KXIGDUO Prolong está contraindicado en insuficiencia renal grave y cuando la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) es inferior a 30 ml/min/1,73 m² (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
Alteración de la función hepática
El uso de metformina en pacientes con alteraciones de la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. KXIGDUO Prolong no se recomienda en pacientes con alteraciones de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).
Niños
La seguridad y eficacia del medicamento KXIGDUO Prolong en pacientes pediátricos (menores de 18 años) no han sido establecidas.
Sobredosis
Dapagliflozina
Durante los estudios clínicos con dapagliflozina no se han notificado casos de sobredosis. En caso de sobredosis, se debe contactar con un centro de toxicología. También pueden ser útiles medidas de soporte según el estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina mediante hemodiálisis.
Clorhidrato de metformina
Se han registrado casos de sobredosis con clorhidrato de metformina, incluyendo dosis superiores a 50 g. Se ha notificado el desarrollo de acidosis láctica en aproximadamente el 32 % de los casos de sobredosis con metformina (ver sección «Precauciones de uso»). La metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 ml/min bajo adecuada hemodinámica. Por lo tanto, en pacientes con sospecha de sobredosis de metformina, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado.
Reacciones adversas.
Reacciones adversas importantes mencionadas a continuación y en otras secciones del prospecto: acidosis láctica; hipotensión; cetoacidosis; lesión renal aguda; urosepsis y pielonefritis; uso concomitante con medicamentos que provocan hipoglucemia; fascitis necrotizante del periné (gangrena de Fournier); disminución de la concentración de vitamina B12; infecciones fúngicas genitales.
Datos de los estudios clínicos
Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, la frecuencia de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco determinado no puede compararse directamente con la frecuencia observada en los ensayos clínicos de otros fármacos, y los valores obtenidos pueden no reflejar la frecuencia real de reacciones adversas observadas en la práctica clínica.
Datos de dapagliflozina y clorhidrato de metformina
Para evaluar la seguridad se utilizaron datos de pacientes predefinidos participantes en 8 estudios de corta duración, controlados con placebo, sobre el uso combinado de dapagliflozina y metformina de liberación inmediata o prolongada. Además, se realizaron varios estudios adicionales: un estudio de monoterapia con metformina, un estudio de terapia combinada con un inhibidor de la dipéptidil peptidasa-4 (DPP-4) y metformina o insulina y metformina, 2 estudios de terapia combinada temprana con metformina, y 2 estudios con pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes mellitus tipo 2 que recibían su tratamiento habitual (metformina como terapia basal). Para los estudios en los que se proporcionaba terapia basal con o sin metformina, solo se incluyeron en el grupo combinado de los 8 estudios controlados con placebo aquellos pacientes que recibían tratamiento con metformina. En estos 8 estudios, 983 pacientes recibieron una vez al día dapagliflozina 10 mg junto con metformina, y 1185 pacientes recibieron placebo más metformina. La duración media de exposición en estos 8 estudios fue de 23 semanas. La edad media de la población fue de 57 años, el 2 % de los participantes tenían más de 75 años. El 54 % de la población eran hombres; el 88 % eran de raza caucásica, el 6 % de origen asiático y el 3 % de raza negra o afroamericanos. Al inicio del estudio, los participantes tenían diabetes mellitus con una duración media de 8 años; el nivel medio de hemoglobina A1c (HbA1c) era del 8,4 %; el 90 % de los pacientes tenían función renal normal o con alteraciones leves, y el 10 % presentaban un deterioro moderado de la función renal.
La frecuencia general de reacciones adversas en el grupo combinado de pacientes (en los 8 estudios de corta duración controlados con placebo) que recibieron dapagliflozina 10 mg y metformina fue del 60,3 %, en comparación con el 58,2 % en el grupo que recibió placebo y metformina. La frecuencia de casos de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y metformina fue del 4 %, en comparación con el 3,3 % en el grupo que recibió placebo y metformina. Las reacciones más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento y que se registraron en al menos 3 pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y metformina fueron alteraciones de la función renal (0,7 %), aumento de los niveles de creatinina en sangre (0,2 %), disminución del aclaramiento renal de la creatinina (0,2 %) e infecciones del tracto urinario (0,2 %).
En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso de dapagliflozina y metformina. Estas reacciones adversas no estaban presentes al inicio, se registraron con mayor frecuencia en el grupo tratado con dapagliflozina y metformina que en el grupo placebo, y se observaron en al menos el 2 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina a una dosis de 5 mg o dapagliflozina a una dosis de 10 mg.
Tabla 5. Reacciones adversas registradas en estudios controlados con placebo en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron tratamiento con dapagliflozina y metformina
| Reacción adversa |
% de pacientes |
||
| Análisis de datos de 8 estudios combinados controlados con placebo |
|||
| Placebo y metformina N = 1185 |
Dapagliflozina a una dosis de 5 mg y metformina N = 410 |
Dapagliflozina a una dosis de 10 mg y metformina N = 983 |
|
| Infecciones fúngicas genitales en mujeres* |
1,5 |
9,4 |
9,3 |
| Nasofaringitis |
5,9 |
6,3 |
5,2 |
| Infecciones del tracto urinario† |
3,6 |
6,1 |
5,5 |
| Diárea |
5,6 |
5,9 |
4,2 |
| Dolor de cabeza |
2,8 |
5,4 |
3,3 |
| Infecciones fúngicas genitales en hombres‡ |
0 |
4,3 |
3,6 |
| Gripe |
2,4 |
4,1 |
2,6 |
| Náuseas |
2,0 |
3,9 |
2,6 |
| Dolor de espalda |
3,2 |
3,4 |
2,5 |
| Vertigo |
2,2 |
3,2 |
1,8 |
| Tos |
1,9 |
3,2 |
1,4 |
| Estreñimiento |
1,6 |
2,9 |
1,9 |
| Dislipidemia |
1,4 |
2,7 |
1,5 |
| Faringitis |
1,1 |
2,7 |
1,5 |
| Aumento de la frecuencia urinaria§ |
1,4 |
2,4 |
2,6 |
| Malestar al orinar |
1,1 |
2,2 |
1,6 |
* Las infecciones fúngicas genitales incluyen las siguientes reacciones adversas (enumeradas en orden decreciente de frecuencia; observadas en mujeres): infección vulvovaginal fúngica, infección vaginal, infección genital, vulvovaginitis, infección fúngica genital, candidiasis vulvovaginal, absceso vulvar, candidiasis genital y vaginosis bacteriana. (Número (N) de mujeres: placebo y metformina = 534, dapagliflozina 5 mg y metformina = 223, dapagliflozina 10 mg y metformina = 430).
† Las infecciones del tracto urinario incluyen las siguientes reacciones adversas (enumeradas en orden decreciente de frecuencia): infección del tracto urinario, cistitis, pielonefritis, uretritis y prostatitis.
‡ Las infecciones fúngicas genitales incluyen las siguientes reacciones adversas (enumeradas en orden decreciente de frecuencia; observadas en hombres): balanitis, infección fúngica genital, balanitis por candidiasis, candidiasis genital, infección genital, inflamación del prepucio, balanopostitis.
(Número (N) de hombres: placebo y metformina = 651, dapagliflozina 5 mg y metformina = 187, dapagliflozina 10 mg y metformina = 553).
§ Aumento de la frecuencia urinaria incluye las siguientes reacciones adversas (enumeradas en orden decreciente de frecuencia): polaquiuria, poliuria y aumento del diuresis.
Clorhidrato de metformina
En estudios controlados con placebo de monoterapia con metformina de liberación prolongada, la diarrea y las náuseas/vómitos se notificaron en > 5 % de los pacientes tratados con metformina y con mayor frecuencia que en los pacientes del grupo placebo (diarrea: 9,6 % frente a 2,6 %; náuseas/vómitos: 6,5 % frente a 1,5 %). La aparición de diarrea provocó la interrupción del tratamiento en el 0,6 % de los pacientes tratados con metformina de liberación prolongada.
Análisis de datos combinados de 12 estudios controlados con placebo con dapagliflozina en dosis de 5 y 10 mg
Daragliflozina
Los datos que se presentan en la tabla inferior se obtuvieron de 12 estudios controlados con placebo de 12 a 24 semanas de duración. En 4 estudios, dapagliflozina se utilizó como monoterapia; en 8 estudios, dapagliflozina se utilizó como terapia adicional a los medicamentos antidiabéticos de base o en combinación con metformina.
Estos datos reflejan la experiencia con dapagliflozina en 2338 pacientes con una duración media de exposición de 21 semanas. Los pacientes recibieron placebo (N = 1393), dapagliflozina 5 mg (N = 1145) o dapagliflozina 10 mg (N = 1193) una vez al día.
La edad media de la población fue de 55 años y el 2 % de los sujetos tenían más de 75 años. El 50 % de la población eran hombres; el 81 % eran de raza caucásica, el 14 % de origen asiático y el 3 % de raza negra o afroamericanos. Al inicio del estudio, los participantes tenían diabetes mellitus con una duración media de 6 años; el nivel medio de HbA1c fue del 8,3 %; el 21 % de los participantes tenían complicaciones microvasculares diabéticas confirmadas. La función renal al inicio fue normal o ligeramente alterada en el 92 % de los pacientes y moderadamente alterada en el 8 % (TFGe media: 86 ml/min/1,73 m²).
En la tabla inferior se muestran las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso de dapagliflozina. Estas reacciones adversas no estaban presentes al inicio, se notificaron con más frecuencia en el grupo tratado con dapagliflozina que en el grupo placebo y se observaron en al menos el 2 % de los pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg o 10 mg.
Tabla 6. Reacciones adversas registradas en estudios controlados con placebo en ≥ 2 % de pacientes tratados con dapagliflozina
| Reacción adversa |
% de pacientes |
||
| Análisis combinado de datos de 12 estudios controlados con placebo |
|||
| Placebo N = 1393 |
Dapagliflozina 5 mg N = 1145 |
Dapagliflozina 10 mg N = 1193 |
|
| Infecciones fúngicas genitales en mujeres* |
1,5 |
8,4 |
6,9 |
| Nasofaringitis |
6,2 |
6,6 |
6,3 |
| Infecciones del tracto urinario† |
3,7 |
5,7 |
4,3 |
| Dolor de espalda |
3,2 |
3,1 |
4,2 |
| Aumento de la frecuencia urinaria‡ |
1,7 |
2,9 |
3,8 |
| Infecciones fúngicas genitales en hombres§ |
0,3 |
2,8 |
2,7 |
| Náuseas |
2,4 |
2,8 |
2,5 |
| Gripe |
2,3 |
2,7 |
2,3 |
| Dislipidemia |
1,5 |
2,1 |
2,5 |
| Estreñimiento |
1,5 |
2,2 |
1,9 |
| Malestar al orinar |
0,7 |
1,6 |
2,1 |
| Dolor en las extremidades |
1,4 |
2,0 |
1,7 |
*Las infecciones fúngicas genitales incluyen las siguientes reacciones adversas (enumeradas en orden decreciente de frecuencia; observadas en mujeres): infección vulvovaginal fúngica, infección vaginal, candidiasis vulvovaginal, vaginitis, infección genital, candidiasis genital, infección fúngica genital, vulvitis, infección del tracto genital urinario, absceso vulvar y vaginosis bacteriana. (Número (N) de mujeres: placebo = 677, dapagliflozina 5 mg = 581, dapagliflozina 10 mg = 598).
† Las infecciones del tracto urinario incluyen las siguientes reacciones adversas (enumeradas en orden decreciente de frecuencia): infección del tracto urinario, cistitis, infección del tracto urinario causada por Escherichia, infección del tracto urogenital, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal y prostatitis.
‡ El aumento de la frecuencia urinaria incluye las siguientes reacciones adversas (enumeradas en orden decreciente de frecuencia): polaquiuria, poliuria y aumento del diuresis.
§ Las infecciones fúngicas genitales incluyen las siguientes reacciones adversas (enumeradas en orden decreciente de frecuencia; notificadas en hombres): balanitis, infección fúngica genital, balanitis candidiásica, candidiasis genital, infección genital en hombres, infección del pene, balanopostitis, balanopostitis infecciosa, infección genital, inflamación del prepucio. (Número (N) de hombres: placebo = 716, dapagliflozina 5 mg = 564, dapagliflozina 10 mg = 595).
Análisis de los datos combinados de 13 estudios controlados con placebo sobre el tratamiento con dapagliflozina 10 mg para el control glucémico
La seguridad y tolerabilidad de dapagliflozina 10 mg también se evaluaron a partir de datos de estudios controlados con placebo. Los datos incluyeron resultados de 13 estudios controlados con placebo, incluyendo 3 estudios de monoterapia, 9 estudios de adición de dapagliflozina a la terapia antidiabética básica y un estudio de terapia combinada temprana con metformina. En el transcurso de estos 13 estudios, 2360 pacientes recibieron tratamiento con dapagliflozina 10 mg una vez al día, con una duración media de exposición de 22 semanas. La edad media de la población fue de 59 años, el 4 % de los pacientes tenían 75 años o más. El 58 % de la población eran hombres; el 84 % eran de raza caucásica, el 9 % de origen asiático y el 3 % de raza negra o afroamericanos. Al inicio del estudio, los participantes tenían diabetes mellitus con una duración media de 9 años; el nivel medio de HbA1c era del 8,2 %; el 30 % de los participantes presentaban enfermedad microvascular confirmada. La función renal al inicio fue normal o ligeramente alterada en el 88 % de los pacientes, y moderadamente alterada en el 11 % (TFGe media: 82 ml/min/1,73 m²).
Disminución del volumen intravascular
Dapagliflozina provoca un diuresis osmótica que puede conducir a una reducción del volumen intravascular. Las reacciones adversas relacionadas con la depleción de volumen (incluyendo informes de deshidratación, hipovolemia, hipotensión ortostática o hipotensión arterial) en los grupos de estudio que combinaron 12 y 13 estudios controlados con placebo de corta duración, así como en el estudio DECLARE, se muestran en la siguiente tabla (véase también la sección «Precauciones de uso. Hipotensión arterial»).
Tabla 7. Reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular*, en estudios clínicos con dapagliflozina
| Indicador |
Análisis de datos de 12 estudios combinados controlados con placebo |
Análisis de datos de 13 estudios combinados controlados con placebo |
Estudio DECLARE |
||||
| Placebo |
Dapagliflo- |
Dapagliflo- |
Placebo |
Dapagliflo- |
Placebo |
Dapagliflo- |
|
| Número total de participantes del estudio |
N = 1393 5 (0,4 %) |
N = 1145 7 (0,6 %) |
N = 1193 9 (0,8 %) |
N = 2295 17 (0,7 %) |
N = 2360 27 (1,1 %) |
N = 8569 207 (2,4 %) |
N = 8574 213 (2,5 %) |
| Subgrupo de pacientes, n (%) |
|||||||
| Pacientes que reciben diuréticos de asa |
n = 55 1 (1,8 %) |
n = 40 0 |
n = 31 3 (9,7 %) |
n = 267 4 (1,5 %) |
n = 236 6 (2,5 %) |
n = 934 57 (6,1 %) |
n = 866 57 (6,6 %) |
| Pacientes con disfunción renal de grado moderado |
n = 107 2 (1,9 %) |
n = 107 1 (0,9 %) |
n = 89 1 (1,1 %) |
n = 268 4 (1,5 %) |
n = 265 5 (1,9 %) |
n = 658 30 (4,6 %) |
n = 604 35 (5,8 %) |
| Pacientes de 65 años o más |
n = 276 1 (0,4 %) |
n = 216 1 (0,5 %) |
n = 204 3 (1,5 %) |
n = 711 6 (0,8 %) |
n = 665 11 (1,7 %) |
n = 3950 121 (3,1 %) |
n = 3948 117 (3,0 %) |
* La reducción del volumen intravascular incluye informes de deshidratación, hipovolemia, hipotensión ortostática o hipotensión arterial.
Hipoglucemia
La frecuencia de episodios de hipoglucemia registrados durante los estudios se muestra en la tabla siguiente. Los episodios de hipoglucemia se observaron con mayor frecuencia cuando dapagliflozina se añadía a una sulfonilurea o a insulina (ver sección «Instrucciones de uso»).
Tabla 8. Frecuencia de episodios de hipoglucemia* grave e hipoglucemia con glucemia < 54 mg/dl† en estudios clínicos controlados
| Indicador |
Placebo |
Dapagliflozina |
Dapagliflozina |
| Adición a metformina (24 semanas) |
N = 137 |
N = 137 |
N = 135 |
| Episodios de gravedad severa [n (%)] |
0 |
0 |
0 |
| Nivel de glucosa < 54 mg/dl [n (%)] |
0 |
0 |
0 |
| Adición a un inhibidor de la DPP-4 (con o sin metformina) (24 semanas) |
N = 226 |
‒ |
N = 225 |
| Episodios de gravedad severa [n (%)] |
0 |
‒ |
1 (0,4) |
| Nivel de glucosa < 54 mg/dl [n (%)] |
1 (0,4) |
‒ |
1 (0,4) |
| Adición a insulina con otros AAD‡ (24 semanas) |
N = 197 |
N = 212 |
N = 196 |
| Episodios de gravedad severa [n (%)] |
1 (0,5) |
2 (0,9) |
2 (1,0) |
| Nivel de glucosa < 54 mg/dl [n (%)] |
43 (21,8) |
55 (25,9) |
45 (23,0) |
* Los episodios de hipoglucemia grave se definieron como alteraciones graves de la conciencia o del comportamiento que requirieron asistencia externa (de terceros) y se caracterizaron por una recuperación rápida, independientemente del nivel de glucosa.
† Los episodios de hipoglucemia con niveles de glucosa < 54 mg/dl (3 mmol/l) se definieron como episodios de hipoglucemia que cumplían con los criterios de nivel de glucosa y que, además, no fueron clasificados como episodios graves.
‡ TAD: tratamiento con medicamentos antidiabéticos orales.
En el estudio DECLARE, los episodios de hipoglucemia grave se observaron en 58 (0,7 %) de 8574 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y en 83 (1,0 %) de 8569 pacientes tratados con placebo.
Infecciones fúngicas genitales
Las infecciones fúngicas genitales se presentaron con mayor frecuencia con el tratamiento con dapagliflozina. Las infecciones fúngicas genitales en 12 estudios controlados con placebo se observaron en el 0,9 % de los pacientes que recibieron placebo, en el 5,7 % de los pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg y en el 4,8 % de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg. El 0 % de los pacientes que recibieron placebo y el 0,2 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg interrumpieron prematuramente el estudio debido al desarrollo de infección genital. Las infecciones se observaron con mayor frecuencia en mujeres que en hombres (ver tabla 6). Las infecciones fúngicas genitales más frecuentes notificadas fueron infecciones fúngicas vulvovaginales en mujeres e infecciones de balanitis en hombres.
En pacientes con antecedentes de infecciones fúngicas genitales, estas infecciones durante el estudio se presentaron con mayor frecuencia que en pacientes sin antecedentes de tales infecciones (10,0 %, 23,1 % y 25,0 % frente a 0,8 %, 5,9 % y 5,0 % en los grupos de placebo, dapagliflozina 5 mg y dapagliflozina 10 mg, respectivamente). En el estudio DECLARE, las infecciones fúngicas genitales graves se notificaron en < 0,1 % de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y en < 0,1 % de los pacientes tratados con placebo. Las infecciones fúngicas genitales que provocaron la interrupción del tratamiento investigacional se observaron en el 0,9 % de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y en < 0,1 % de los pacientes tratados con placebo.
Reacciones de hipersensibilidad
Durante el tratamiento con dapagliflozina se notificaron reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, urticaria, hipersensibilidad al medicamento). En estudios clínicos, reacciones anafilácticas graves, reacciones adversas cutáneas graves y casos de angioedema se observaron en el 0,2 % de los pacientes tratados con el medicamento de comparación y en el 0,3 % de los pacientes tratados con dapagliflozina. Si ocurren reacciones de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con dapagliflozina; el tratamiento debe administrarse según las prácticas médicas estándar hasta la desaparición de los síntomas.
Cetoacidosis
En el estudio DECLARE, se notificaron casos de cetoacidosis diabética en 27 de 8574 pacientes del grupo tratado con dapagliflozina y en 12 de 8569 pacientes del grupo placebo. Los episodios observados se distribuyeron uniformemente durante el período del estudio.
Análisis de laboratorio y control
Aumento de los niveles de creatinina en suero y disminución del FGe
Dapagliflozina
El inicio del tratamiento con dapagliflozina provoca un aumento de los niveles de creatinina en suero y una disminución del FGe. En pacientes con función renal normal o ligeramente alterada al inicio del tratamiento, los niveles de creatinina sérica y el FGe regresaron a los valores iniciales en la semana 24. Se observaron disminuciones persistentes del FGe en pacientes con alteración renal moderada (FGe de 30 a 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
Aumento del hematocrito
Dapagliflozina
En el grupo combinado de pacientes de 13 estudios controlados con placebo, se observó un aumento de los niveles medios de hematocrito respecto al valor basal en los pacientes tratados con dapagliflozina, a partir de la semana 1, que se mantuvo hasta la semana 16, cuando la diferencia entre los valores medios de hematocrito respecto al valor basal alcanzó su máximo. En la semana 24, las desviaciones medias del hematocrito respecto al valor basal fueron de -0,33 % en el grupo placebo y de 2,30 % en el grupo tratado con dapagliflozina 10 mg. En la semana 24, los niveles de hematocrito > 55 % se registraron en el 0,4 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 1,3 % de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg.
Aumento de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad con el uso de dapagliflozina
Dapagliflozina
En el grupo combinado de pacientes de 13 estudios controlados con placebo, se observaron cambios en los niveles medios de lípidos respecto al valor basal en el grupo tratado con dapagliflozina, en comparación con el grupo placebo. El porcentaje medio de cambio respecto al valor basal en la semana 24 fue de 0,0 % frente a 2,5 % para el colesterol total y de -1,0 % frente a 2,9 % para el colesterol de LDL en los grupos placebo y dapagliflozina 10 mg, respectivamente. En el estudio DECLARE, los valores medios de cambio respecto al valor basal tras 4 años fueron de 0,4 mg/dl frente a -4,1 mg/dl para el colesterol total y de -2,5 mg/dl frente a -4,4 mg/dl para el colesterol de LDL en los grupos tratados con dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente.
Concentraciones de vitamina B12
Clorhidrato de metformina
Durante estudios clínicos con metformina de hasta 29 semanas de duración, aproximadamente el 7 % de los pacientes presentaron niveles séricos de vitamina B12 por debajo del rango normal.
Experiencia postcomercialización
Dapagliflozina
Durante el período postcomercialización con dapagliflozina se han detectado reacciones adversas adicionales: cetoacidosis; lesión renal aguda, urosepsis y pielonefritis, fascitis necrotizante perineal (gangrena de Fournier), erupciones cutáneas. Dado que estos datos proceden de notificaciones espontáneas de una población de tamaño desconocido, generalmente no es posible estimar con precisión la frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del medicamento.
Clorhidrato de metformina
- Hepatopatía colestásica, hepatocelular y hepatopatía mixta hepatocelular
Notificación de reacciones adversas sospechosas
Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas durante el período postcomercialización del medicamento. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios tienen la obligación de notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Período de validez
3 años.
Condiciones de conservación
Conservar por debajo de 25 ºC. Conservar en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase
7 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
AstraZeneca Pharmaceuticals LP.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN, 47620, EE. UU.