Voriconazolo Zentiva

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE VORICONAZOLE ZENTIVA (VORICONAZOLE ZENTIVA)

Composizione:

Principio attivo: voriconazolo;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg o 200 mg di voriconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais pregelatinizzato; sodio carbossimetilamido; povidone K30; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato;

rivestimento film: Opadry II bianco OY-LS-28908, contenente: biossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; ipromellosa 15 cP; ipromellosa 3 cP; ipromellosa 50 cP; macrogol 4000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione "V50" su un lato;

compresse da 200 mg: compresse bianche o quasi bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione "V200" su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Voriconazolo è una sostanza antimicotica triazolica. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta un passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo. L'accumulo del 14α-metil-sterolo è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine e può contribuire all'attività antimicotica del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 di diverse specie di mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica. Negli studi condotti, la mediana delle concentrazioni plasmatiche medie e massime per ciascun paziente singolo è risultata pari a 2425 ng/ml (intervallo interquartile 1193–4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (intervallo interquartile 2027–6302 ng/ml), rispettivamente. Un rapporto positivo tra concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo ed efficacia non è stato dimostrato negli studi terapeutici, né è stato osservato negli studi di profilassi.

Gli studi hanno mostrato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e alterazioni nei test di funzionalità epatica e disturbi visivi. L'aggiustamento della dose non è stato stabilito negli studi di profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza. Il voriconazolo ha dimostrato in vitro attività antimicotica contro un ampio spettro di specie di Candida (inclusa C. krusei, resistente al fluconazolo, e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, il voriconazolo ha mostrato in vitro attività fungicida contro nuovi agenti fungini patogeni, tra cui specie del genere Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli antimicotici esistenti è limitata.

L'efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) del voriconazolo è stata dimostrata per diverse specie di Aspergillus, tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diverse specie di Candida, tra cui C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, diverse specie di Scedosporium, tra cui S. apiospermum, S. prolificans, e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine contro cui il voriconazolo si è dimostrato efficace (spesso con risposta parziale o completa) includono infezioni singole causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium, tra cui P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, e diverse specie di Trichosporon, inclusi i casi di infezione da T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml.

È stata dimostrata attività in vitro del farmaco contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma l'importanza clinica di tale attività non è ancora stata chiarita.

Punti di controllo. Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni per coltura micotica ed effettuare altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) per isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli esami di laboratorio; tuttavia, non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia eziologica dovrà essere adeguatamente corretta.

Le specie che più comunemente causano infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione minima inibitoria (MIC) di voriconazolo è inferiore a 1 mg/l.

Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo contro le diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la MIC di voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto ai ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di compiere ogni sforzo possibile per identificare Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità degli agenti patogeni agli antimicotici possono essere interpretati utilizzando i criteri di cutoff di sensibilità stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Sensibilità agli Antimicrobici (EUCAST).

Tabella 1

Cutoff di sensibilità EUCAST

Tipi di Candida e Aspergillus	Valori di soglia della concentrazione inibitoria minima (MIC) (mg/l)
	≤ S (sensibile)	> R (resistente)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Dati probatori insufficienti (DPI)	DPI
Candida krusei	DPI	DPI
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	DPI	DPI
Valori di soglia per Candida indipendenti dal sierotipo3	DPI	DPI
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	DPI5	DPI5
Aspergillus niger	DPI5	DPI5
Aspergillus terreus	DPI5	DPI5
Valori di soglia indipendenti dal sierotipo6	DPI	DPI
1 I ceppi con valori di MIC superiori ai valori di soglia «Sensibile/Intermedio» (Susceptible/Intermediate — S/I) sono rari o non sono ancora stati riportati. L'identificazione di qualsiasi ceppo di questo tipo e il test di sensibilità agli agenti antifungini devono essere ripetuti e, in caso di conferma del risultato, il ceppo deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Il ceppo deve essere considerato resistente finché non si ottengono prove di risposta clinica da isolati confermati con MIC superiori all'attuale valore di soglia di resistenza. Nelle infezioni causate dai tipi elencati di seguito, è stato possibile ottenere una risposta clinica nel 76% dei casi quando i valori di MIC erano inferiori o uguali al valore di soglia epidemiologico. Pertanto, le popolazioni di tipo selvaggio di C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis sono considerate sensibili. 2 I valori di soglia epidemiologici (epidemiological cut-off values — ECOFF) per questi tipi sono generalmente più elevati rispetto a quelli di C. albicans. 3 I valori di soglia indipendenti dal sierotipo sono stati stabiliti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD) e non dipendono dalla distribuzione della MIC per un particolare tipo di Candida. Vengono utilizzati solo per microrganismi per i quali non esistono valori di soglia specifici. 4 La zona di incertezza tecnica (ZIT) è pari a 2. Registrare come «R» con la seguente nota: «In alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive) il voriconazolo può essere utilizzato purché si garantisca un'esposizione sufficiente». 5 Gli ECOFF per questi tipi sono generalmente superiori di un fattore di diluizione doppia rispetto ad A. fumigatus. 6 I valori di soglia indipendenti dal sierotipo non sono stati stabiliti.

Nell’ambito di questa sezione, il risultato favorevole del trattamento è definito come risposta completa o parziale.

Infezioni causate da Aspergillus: efficacia nell’aspergillosi in pazienti con prognosi sfavorevole. Voriconazolo Zentiva mostra attività fungicida in vitro nei confronti di diverse specie di Aspergillus. L’efficacia di Voriconazolo Zentiva e il suo vantaggio in termini di sopravvivenza dei pazienti rispetto al trattamento standard con anfotericina B come terapia di prima linea nell’aspergillosi invasiva acuta sono stati dimostrati in uno studio aperto, randomizzato, multicentrico condotto su pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Voriconazolo Zentiva è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni. La via di somministrazione poteva essere modificata in orale con una dose di 200 mg ogni 12 ore. La mediana della durata del trattamento con Voriconazolo Zentiva per via endovenosa è stata di 10 giorni (da 2 a 85 giorni). Dopo il trattamento endovenoso, la mediana della durata del trattamento orale con Voriconazolo Zentiva è stata di 76 giorni (da 2 a 232 giorni). Una risposta globale soddisfacente (scomparsa completa o parziale di tutti i sintomi associati e delle alterazioni radiografiche/bronchoscopiche presenti prima dell’inizio del trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con Voriconazolo Zentiva, rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti durante il periodo di 84 giorni con Voriconazolo Zentiva è risultata statisticamente superiore rispetto a quella ottenuta con il farmaco di confronto; sono stati dimostrati vantaggi clinicamente e statisticamente significativi di Voriconazolo Zentiva sia in termini di tempo fino al decesso che di tempo fino all’interruzione del farmaco a causa della tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di uno studio prospettico precedente, nel quale si è ottenuto un risultato positivo del trattamento in pazienti con fattori di rischio di prognosi sfavorevole, inclusa la reazione di rigetto “trapianto contro ospite” e in particolare infezioni cerebrali (solitamente associate a una mortalità del 100%). In questi studi, il farmaco è stato valutato nel trattamento dell’aspergillosi dei seni paranasali, aspergillosi cerebrale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o di organi parenchimali, in pazienti con neoplasie ematologiche, tumori maligni e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia. L’efficacia di Voriconazolo Zentiva rispetto allo schema di trattamento con anfotericina B seguita da fluconazolo come terapia di prima linea nella candidemia è stata dimostrata in uno studio comparativo aperto. Sono stati inclusi pazienti senza neutropenia (di età pari o superiore a 12 anni) con candidemia documentata. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La mediana della durata del trattamento in entrambi i gruppi studiati è stata di 15 giorni. Nell’analisi primaria, il risultato favorevole del trattamento, valutato dal Comitato di revisione dei dati in cieco, è stato definito come scomparsa/riduzione di tutti i sintomi clinici dell’infezione, unitamente all’eradicazione di Candida dal sangue e dai siti infetti dei tessuti profondi, a 12 settimane dal completamento della terapia. I risultati nei pazienti non valutabili a 12 settimane dal termine della terapia sono stati considerati sfavorevoli. Secondo questa analisi, un risultato favorevole del trattamento è stato osservato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, basata sulle valutazioni del Comitato di revisione dei dati dello studio al momento dell’ultima valutazione disponibile (fine della terapia o a 2, 6 o 12 settimane dal termine della terapia), la frequenza di risposta favorevole al trattamento con Voriconazolo Zentiva e con anfotericina B seguita da fluconazolo è stata rispettivamente del 65% e del 71%. La frequenza di risultati favorevoli del trattamento secondo la valutazione degli sperimentatori in ciascuno di questi momenti valutabili è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2

Punto temporale	Voriconazolo (N=248)	Anfotericina B → fluconazolo (N=122)
Termine della terapia	178 (72 %)	88 (72 %)
2 settimane dopo il termine della terapia	125 (50 %)	62 (51 %)
6 settimane dopo il termine della terapia	104 (42 %)	55 (45 %)
12 settimane dopo il termine della terapia	104 (42 %)	51 (42 %)

Infezioni gravi da Candida resistenti al trattamento. Sono stati studiati pazienti con infezioni sistemiche gravi e resistenti causate da specie di Candida (compresa candidemia, candidosi disseminata e altre forme di candidosi invasiva), in cui il trattamento antifungino precedente, incluso il fluconazolo, si era dimostrato inefficace. Una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (risposta completa in 15, risposta parziale in 9). Nei pazienti infettati da ceppi resistenti al fluconazolo non appartenenti alla specie Candida albicans, un esito favorevole del trattamento con voriconazolo è stato osservato in 3 su 3 pazienti infettati da C. krusei (risposta completa in tutti) e in 6 su 8 pazienti infettati da C. glabrata (risposta completa in 5, parziale in 1). I dati sull'efficacia clinica erano supportati da dati limitati sulla sensibilità degli agenti eziologici al farmaco.

Infezioni causate da diverse specie di Scedosporium e Fusarium. È stata dimostrata l'efficacia del voriconazolo contro rari funghi patogeni come le specie di Scedosporium e le specie di Fusarium.

La maggior parte dei pazienti che assumevano voriconazolo per il trattamento delle suddette infezioni rare presentava intolleranza o resistenza ai farmaci antifungini precedentemente utilizzati.

Profilassi primaria delle infezioni fungine invasive – efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche senza infezione fungina invasiva preesistente confermata o sospetta. Il voriconazolo è stato confrontato con l'itraconazolo come trattamento profilattico primario in uno studio aperto, multicentrico e comparativo in adulti e adolescenti riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva preesistente confermata o sospetta. Il successo è stato definito come la capacità di proseguire la profilassi con il farmaco in studio per 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (ininterrottamente per >14 giorni) e la sopravvivenza senza infezione fungina invasiva confermata o sospetta entro 180 giorni dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Alla popolazione modificata "intention-to-treat" (ITT) sono stati inclusi 465 riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, di cui il 45% aveva leucemia mieloide acuta. Un regime di condizionamento è stato somministrato al 58% di tutti i pazienti. La profilassi con il farmaco in studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 hanno ricevuto itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per il voriconazolo e di 68 giorni per l'itraconazolo.

I tassi di successo e altri parametri secondari di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Criteri di efficacia	Voriconazolo Zentiva N=224	Itraconazolo N=241	Differenza nelle proporzioni e intervallo di confidenza (IC) al 95 %	Valore p
Efficacia al giorno 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Efficacia al giorno 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Durata della profilassi con il farmaco in studio di almeno 100 giorni	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Coefficiente di sopravvivenza fino al giorno 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta entro il giorno 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta entro il giorno 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Sviluppo di infezione fungina invasiva precedentemente confermata o sospetta durante il periodo di assunzione del farmaco in studio	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Criterio primario di efficacia dello studio.

** Differenza nei rapporti, valori dell'intervallo di confidenza al 95% e valore P, ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

I tassi di infezione fungina invasiva entro il giorno 180 e il criterio primario di efficacia dello studio, ovvero «efficacia al giorno 180», nei pazienti con leucemia mieloide acuta e condizionamento, rispettivamente, sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4

Leucemia mieloide acuta

Criteri di efficacia	Voriconazolo (N=98)	Itraconazolo (N=109)	Differenza nei rapporti e intervallo di confidenza (IC) al 95 %
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Efficacia al giorno 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Primary efficacy endpoint of the study.

** Non-inferior efficacy demonstrated with a 5% margin.

*** Differences in ratios and 95% CI obtained after adjustment for randomization.

Table 5

Myeloablative conditioning regimen.

Criteri di efficacia	Voriconazolo (N=125)	Itraconazolo (N=143)	Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) al 95 %
Insorgenza di infezione fungina invasiva – giorno 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Efficacia al giorno 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Primary efficacy endpoint of the study.

** Non-inferiority demonstrated with a 5 % margin.

*** Differences in ratios and 95 % CI obtained after adjustment for randomization.

Secondary prophylaxis of invasive fungal infection – efficacy in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with prior proven or suspected invasive fungal infection. Voriconazole was studied as a secondary prophylactic agent in an open-label, non-comparative, multicenter study in adult recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with prior proven or suspected invasive fungal infection. The primary efficacy endpoint was the incidence of proven or suspected invasive fungal infections during the first year after hematopoietic stem cell transplantation. The ITT population included 40 patients with prior invasive fungal infections, including 31 with aspergillosis, 5 with candidiasis, and 4 with other types of invasive fungal infection. The mean duration of prophylaxis with the investigational drug in the ITT population was 95.5 days.

Proven or suspected invasive fungal infections occurred in 7.5 % (3/40) of patients during the first year after hematopoietic stem cell transplantation, including one case of candidemia, one case of scedosporiosis (both were recurrences of prior invasive fungal infection), and one case of zygomycosis. The survival rate on day 180 was 80.0 % (32/40), and at 1 year was 70.0 % (28/40).

Duration of therapy. During the studies, 705 patients received voriconazole for longer than 12 weeks, and 164 patients for longer than 6 months.

Children. 61 pediatric patients aged from 9 months to 15 years received treatment with voriconazole for proven or suspected invasive fungal infections. This patient group included 34 patients aged 2–12 years and patients aged 12–15 years. Most patients (57 out of 61) had previously received antifungal agents without success. Five patients aged 12–15 years participated in therapeutic studies, while the remainder received voriconazole within other programs. The main underlying conditions in these patients included hematologic malignancies and aplastic anemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients). The most common fungal disease was aspergillosis (43 out of 61 patients, 70 %).

QTc interval assessment study. A placebo-controlled, randomized, crossover single-dose study in healthy volunteers was conducted to evaluate the effect of investigational agents on the QTc interval. Three doses of oral voriconazole and ketoconazole were administered. The placebo-corrected mean maximum QTc prolongation from baseline was 5.1, 4.8, and 8.2 ms after administration of 800, 1200, and 1600 mg of voriconazole, respectively, and 7.0 ms after administration of 800 mg of ketoconazole. No participant had a QTc prolongation ≥ 60 ms from baseline. No participant exceeded the potentially clinically significant threshold of 500 ms.

Pharmacokinetics.

General pharmacokinetic characteristics. The pharmacokinetics of voriconazole were studied in healthy volunteers, specific population groups, and patients. After oral administration at doses of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at increased risk of developing aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic and hematopoietic tissues), the investigated pharmacokinetic characteristics—namely, rate and uniformity of absorption, accumulation, and nonlinear pharmacokinetics—were similar to those in healthy volunteers.

Voriconazole pharmacokinetics are nonlinear due to extensive metabolism. As the dose increases, exposure increases more than proportionally. It is estimated that increasing the oral dose from 200 mg to 300 mg twice daily results in an average 2.5-fold increase in exposure (AUCτ). An oral loading dose of 200 mg (or 100 mg for patients with body weight below 40 kg) achieves exposure equivalent to 3 mg/kg intravenously. An oral loading dose of 300 mg (or 150 mg for patients with body weight below 40 kg) achieves exposure equivalent to 4 mg/kg intravenously. After administration of oral or intravenous loading doses, plasma concentrations approaching steady-state are achieved within the first 24 hours of therapy. Without a loading dose regimen, repeated administration of voriconazole twice daily results in accumulation and attainment of steady-state plasma concentrations by day 6 in most patients.

Absorption. Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed after oral administration, with Cmax reached 1–2 hours after dosing. The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is 96 %. When voriconazole is administered repeatedly with a high-fat meal, Cmax and AUCτ are reduced by 34 % and 24 %, respectively. Gastric pH does not affect voriconazole absorption.

Distribution. The steady-state volume of distribution of voriconazole is estimated at 4.6 L/kg, indicating extensive tissue distribution. Plasma protein binding of voriconazole is estimated at 58 %. Voriconazole was detected in measurable amounts in all cerebrospinal fluid samples obtained from 8 patients within a compassionate-use program.

Metabolism. In vitro studies demonstrated that voriconazole is metabolized by CYP2C19, CYP2C9, and CYP3A4 isoenzymes of the cytochrome P450 system. Voriconazole exhibits high inter-subject pharmacokinetic variability.

In vivo studies demonstrated that CYP2C19 plays a significant role in voriconazole metabolism. This enzyme exhibits genetic polymorphism. For example, 15–20 % of patients of Mongoloid race are expected to be slow metabolizers of this drug. Among Caucasian and Negroid populations, the proportion of slow metabolizers is 35 %. Studies conducted in healthy Caucasian and Japanese volunteers demonstrated that exposure to voriconazole (AUCτ) in "poor metabolizers" is on average 4 times higher than in the comparator group of homozygous "extensive metabolizers." Heterozygous "extensive metabolizers" have on average 2 times higher drug exposure than the comparator group of homozygous "extensive metabolizers."

The main metabolite of voriconazole is the N-oxide, accounting for 72 % of the total circulating radiolabeled metabolites in plasma. This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole.

Excretion. Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism, with less than 2 % of the administered dose excreted unchanged in urine.

After administration of radiolabeled voriconazole, approximately 80 % of radioactivity was recovered in urine after multiple intravenous doses and 83 % after multiple oral doses. The majority (> 94 %) of radioactive substances were eliminated within the first 96 hours after both intravenous and oral administration.

The half-life of voriconazole depends on the dose and is approximately 6 hours after oral administration of a 200 mg dose. Due to nonlinear pharmacokinetics, half-life is not used to assess accumulation or elimination of voriconazole.

Pharmacokinetics in special patient populations.

Gender. In a multiple-dose oral voriconazole study, Cmax and AUCτ levels in healthy young women were 83 % and 113 % higher, respectively, than in healthy young men (18–45 years). In the same study, no statistically significant differences were observed between these parameters in healthy elderly men and women (≥ 65 years). Dose adjustment based on gender was not performed in the clinical program. Safety profiles and plasma concentrations of the drug in women and men were similar. Therefore, dose adjustment based on gender is not necessary.

Elderly patients. In a multiple-dose oral administration study, Cmax and AUCτ levels in healthy elderly men (≥ 65 years) were 61 % and 86 % higher, respectively, than in healthy young men (18–45 years). No statistically significant differences in Cmax and AUCτ levels were observed between healthy elderly women (≥ 65 years) and healthy young women (18–45 years).

Dose adjustment based on age was not performed in the program. A relationship between plasma concentration and age was observed. Safety profiles of voriconazole in young and elderly patients were similar; therefore, dose adjustment in elderly patients is not required (see section "Dosage and administration").

Children. The recommended oral dose for children is based on pharmacokinetic analysis of data from 112 immunocompromised children aged 2–12 years and 26 immunocompromised children aged 12–17 years. Multiple intravenous doses of 3, 4, 6, 7, and 8 mg/kg twice daily and multiple oral doses of 4 mg/kg, 6 mg/kg, and 200 mg twice daily (oral suspension powder) were evaluated in 3 pharmacokinetic studies involving children. Loading doses of 6 mg/kg twice daily intravenously on day 1, followed by maintenance doses of 4 mg/kg twice daily intravenously and 300 mg twice daily orally (tablets), were evaluated in one pediatric pharmacokinetic study. This patient category showed greater inter-subject variability compared to adults.

Comparison of pharmacokinetic parameters between children and adults showed that the expected total exposure (AUCτ) in children after intravenous loading dose of 9 mg/kg was comparable to AUCτ in adults after intravenous loading dose of 6 mg/kg. AUCτ in children after intravenous maintenance doses of 4 and 8 mg/kg twice daily was comparable to AUCτ in adults after intravenous doses of 3 and 4 mg/kg twice daily. AUCτ in children after oral maintenance dose of 9 mg/kg (maximum 350 mg) twice daily was comparable to AUCτ in adults after oral dose of 200 mg twice daily. Exposure to voriconazole after intravenous dose of 8 mg/kg is twice higher than after oral dose of 9 mg/kg.

The higher maintenance dose for intravenous administration in children compared to adults reflects greater elimination capacity due to higher liver mass relative to body weight. Oral bioavailability may be reduced in children with malabsorption and very low body weight for age. In such cases, intravenous voriconazole is recommended.

Exposure to voriconazole in most older children was comparable to that in adults at the same dosing regimen. However, in some older children with low body weight, lower voriconazole exposure was observed compared to adults, likely because voriconazole metabolism in these patients follows a pattern similar to that in children rather than adults. Based on population pharmacokinetic analysis, children aged 12–14 years with body weight less than 50 kg should receive pediatric doses (see section "Dosage and administration").

Renal impairment. In a study administering a single 200 mg dose to patients with normal renal function, mild renal impairment (creatinine clearance 41–60 mL/min), and severe renal impairment (creatinine clearance < 20 mL/min), the severity of renal impairment had minimal effect on voriconazole pharmacokinetics. Plasma protein binding of voriconazole was similar across patients with varying degrees of renal impairment (see section "Dosage and administration" and "Special warnings and precautions for use").

Hepatic impairment. After a single oral dose (200 mg) in patients with mild or moderate hepatic cirrhosis (Child–Pugh class A and B), AUC was 233 % higher compared to patients with normal liver function. Hepatic impairment does not affect voriconazole plasma protein binding.

In a multiple-dose oral administration study, AUCτ was similar in patients with moderate hepatic cirrhosis (Child–Pugh class B) receiving a maintenance dose of 100 mg twice daily and in patients with normal liver function receiving 200 mg twice daily. Pharmacokinetic data in patients with severe hepatic cirrhosis (Child–Pugh class C) are lacking (see section "Dosage and administration" and "Special warnings and precautions for use").

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive nel trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti a elevato rischio di tale complicanza.

Voriconazolo Zentiva deve essere utilizzato negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età per il trattamento di:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia non associata a neutropenia;
• infezioni invasive gravi causate da Candida (inclusa C. krusei) resistenti al fluconazolo;
• infezioni fungine gravi causate da specie di Scedosporium e Fusarium.

Nei pazienti con infezioni in evoluzione o infezioni potenzialmente letali, Voriconazolo Zentiva deve essere utilizzato come terapia iniziale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Associazione con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare un allungamento dell’intervallo QTc e, raramente, tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (torsades de pointes) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital, poiché questi farmaci possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con dosi standard di voriconazolo e efavirenz in dosi pari o superiori a 400 mg al giorno, poiché l’uso di efavirenz a tali dosi riduce notevolmente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in volontari sani. Voriconazolo aumenta inoltre significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); per dosi inferiori, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione con alte dosi di ritonavir (400 mg o più, due volte al giorno), poiché l’uso di tali dosi di ritonavir determina una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo in volontari sani (per dosi inferiori di ritonavir, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione con alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare ergotismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con sirolimus, poiché voriconazolo può aumentare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con preparati a base di erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con venetoclax all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché voriconazolo probabilmente aumenta in modo significativo la concentrazione plasmatica di venetoclax e incrementa il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Voriconazolo inibisce e viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibitori o induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre rispettivamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, mentre voriconazolo ha il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450, in particolare quelle metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un inibitore potente del CYP3A4, sebbene l’aumento dell’AUC dipenda dal substrato (vedi tabella sottostante).

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano voriconazolo per via orale a 200 mg due volte al giorno, ripetutamente fino al raggiungimento dello stato stazionario. I risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri gruppi di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc. Poiché voriconazolo ha anche il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), la loro associazione è controindicata.

Le informazioni sulle interazioni tra voriconazolo e altri farmaci sono riportate nella tabella 3. La direzione delle frecce per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del coefficiente geometrico medio.

Simboli e abbreviazioni utilizzati nella tabella e loro significato: ↔ – compreso tra l’80-125%; ↑ – superiore all’80-125%; ↓ – inferiore all’80-125%; * – interazioni bidirezionali; AUCτ – area sotto la curva nell’intervallo tra le dosi; AUCt – area sotto la curva dal tempo «0» al tempo definito; AUC0-∞ – area sotto la curva dal tempo «0» all’infinito; n/d – non applicabile.

Le interazioni nella tabella sono elencate nell’ordine seguente: associazione controindicata, associazione che richiede aggiustamento della dose e monitoraggio clinico e biologico attento, associazione senza interazioni farmacocinetiche significative ma che può suscitare interesse clinico in quel settore terapeutico.

Tabella 6

Medicinale (meccanismo di interazione) (meccanismo di interazione)	Interazione Variazione geometrica media, %	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze può causare un prolungamento dell'intervallo QTc e raramente lo sviluppo di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta	Controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)
Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione, ad esempio fenobarbital, mefobarbital (potenti induttori del CYP450)	Nonostante l'assenza di studi specifici, è probabile che carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione possano ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di Voriconazolo Zentiva.	Controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)
Efavirenz (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) 400 mg una volta al giorno assunto con Voriconazolo Zentiva 200 mg due volte al giorno* 300 mg una volta al giorno assunto con 400 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno*	Cmax di efavirenz ↑ 38 % AUCτ di efavirenz ↑ 44 % Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 61 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 77 % Rispetto a 600 mg di efavirenz una volta al giorno: Cmax di efavirenz ↔ AUCτ di efavirenz ↑ 17 % Rispetto a 200 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno: Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 23 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 7 %	L'associazione di dosi standard di Voriconazolo Zentiva con efavirenz a 400 mg una volta al giorno o superiore è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni») Quando si utilizza concomitamente Voriconazolo Zentiva ed efavirenz, la dose di mantenimento di Voriconazolo Zentiva deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg una volta al giorno. Dopo l'interruzione di Voriconazolo Zentiva, si deve tornare alla dose iniziale di efavirenz (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali»)
Alcaloidi del fungo del mal dell'argento vivo, ad esempio ergotamina e diidroergotamina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, Voriconazolo Zentiva può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi del fungo del mal dell'argento vivo e causare ergotismo	Controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)
Rifabutina (potente induttore del CYP450) 300 mg una volta al giorno 300 mg una volta al giorno (assunta concomitamente con Voriconazolo Zentiva 350 mg due volte al giorno*) 300 mg una volta al giorno (assunta concomitamente con Voriconazolo Zentiva 400 mg due volte al giorno*)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 69 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 78 % Rispetto a 200 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno: Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 4 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 32 % Cmax di rifabutina ↑ 195 % AUCτ di rifabutina ↑ 331 % Rispetto a 200 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno: Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 104 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 87 %	Si deve evitare l'associazione di Voriconazolo Zentiva e rifabutina, a meno che il beneficio non superi il rischio. La dose di mantenimento di Voriconazolo Zentiva può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno o da 200 mg a 350 mg per via orale due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Quando si utilizza concomitamente rifabutina e Voriconazolo Zentiva, si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematici completi e degli effetti avversi associati alla rifabutina (ad esempio uveite)
Rifampicina (potente induttore del CYP450) 600 mg una volta al giorno	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 93 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 96 %	Controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)
Ritonavir (inibitore della proteasi) (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Alte dosi (400 mg due volte al giorno) Basse dosi (100 mg due volte al giorno)*	Cmax e AUCτ di ritonavir ↔ Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 66 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 82 % Cmax di ritonavir ↓ 25 % AUCτ di ritonavir ↓ 13 % Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 24 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 39 %	L'associazione di Voriconazolo Zentiva con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno) è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si deve evitare l'associazione di Voriconazolo Zentiva con basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), a meno che il beneficio non superi il rischio
Venetoclax (substrato del CYP3A)	Sebbene non siano stati condotti studi, è probabile che Voriconazolo Zentiva aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax.	L'associazione di Voriconazolo Zentiva è controindicata all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). È necessario ridurre la dose di venetoclax come indicato nel foglio illustrativo di venetoclax, durante la somministrazione stabile giornaliera; si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità.
Preparati a base di erba di San Giovanni (induttore del CYP450; induttore della glicoproteina P) 300 mg tre volte al giorno (assunti concomitantemente con una dose singola di 400 mg di Voriconazolo Zentiva)	In uno studio pubblicato indipendente, AUC0-∞ di Voriconazolo Zentiva ↓ 59 %	Controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della glicoproteina P)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può causare un significativo aumento della concentrazione plasmatica di everolimus	Non si raccomanda l'associazione di everolimus e Voriconazolo Zentiva poiché Voriconazolo Zentiva può causare un significativo aumento della concentrazione di everolimus
Naloxegol (substrato del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi, è probabile che Voriconazolo Zentiva causi un significativo aumento della concentrazione plasmatica di naloxegol	Non si raccomanda l'associazione di Voriconazolo Zentiva e naloxegol poiché attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sul dosaggio di naloxegol in tale situazione (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»)
Fluconazolo 200 mg una volta al giorno (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 57 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 79 % Cmax di fluconazolo – n.d. AUCτ di fluconazolo – n.d.	Non è stato stabilito quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di Voriconazolo Zentiva e fluconazolo sia necessaria per evitare questo effetto. Quando si utilizza Voriconazolo Zentiva subito dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti avversi associati a Voriconazolo Zentiva
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) 300 mg una volta al giorno 300 mg una volta al giorno (assunta concomitamente con 400 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno)*	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 49 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↓ 69 % Cmax di fenitoina ↑ 67 % AUCτ di fenitoina ↑ 81 % Rispetto a 200 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno: Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 34 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 39 %	Si deve evitare l'associazione di Voriconazolo Zentiva e fenitoina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Quando si utilizza concomitamente fenitoina e Voriconazolo Zentiva, si raccomanda un attento monitoraggio del livello plasmatico di fenitoina. La fenitoina può essere utilizzata concomitantemente con Voriconazolo Zentiva a condizione che la dose di mantenimento di Voriconazolo Zentiva sia aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno o da 200 mg a 400 mg per via orale due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»)
Letermovir (induttore del CYP2C9 e CYP2C19)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↓ 39 % AUC0-12 di Voriconazolo Zentiva ↓ 44 % C12 di Voriconazolo Zentiva ↓ 51 %	Se necessario utilizzare Voriconazolo Zentiva con letermovir, si deve monitorare una riduzione dell'efficacia di Voriconazolo Zentiva
Anticoagulanti Warfarin (substrato del CYP2C9) (dose singola di 30 mg di warfarin assunta concomitamente con 300 mg di Voriconazolo Zentiva due volte al giorno) Altri anticoagulanti cumarinici orali, come fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9 e CYP3A4)	Il tempo di protrombina massimo è aumentato di circa due volte Sebbene non siano stati condotti studi specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle cumarine e quindi causare un prolungamento del tempo di protrombina	Si raccomanda un attento controllo del tempo di protrombina e di altri parametri appropriati della coagulazione e di effettuare le opportune correzioni delle dosi degli anticoagulanti
Ivacaftor (substrato del CYP3A4)	L'interazione tra Voriconazolo Zentiva e ivacaftor non è stata studiata, ma non si può escludere la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di ivacaftor, che potrebbe aumentare il rischio di effetti avversi	Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor
Benzodiazepine, ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, si prevede che Voriconazolo Zentiva possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un prolungamento dell'effetto sedativo	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose delle benzodiazepine
Tolvaptan (substrato del CYP3A)	L'uso di Voriconazolo Zentiva non è stato studiato, ma è probabile che aumenti in modo significativo la concentrazione plasmatica di tolvaptan	Se necessario un uso concomitante di Voriconazolo Zentiva con tolvaptan, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta
Immunosoppressori (substrati del CYP3A4) Sirolimus dose singola di 2 mg Ciclosporina (in pazienti stabili dopo trapianto renale che assumono ciclosprina in modo continuo) Tacrolimus dose singola di 0,1 mg/kg	In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di sirolimus ↑ 6,6 volte, AUC0-∞ di sirolimus ↑ 11 volte Cmax di ciclosporina ↑ 13 % AUCτ di ciclosporina ↑ 70 % Cmax di tacrolimus ↑ 117 % AUCt di tacrolimus ↑ 221 %	Controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni») All'inizio della terapia con Voriconazolo Zentiva in pazienti già in trattamento con ciclosporina, si raccomanda di ridurre la dose di ciclosporina della metà e di monitorarne attentamente i livelli. Un aumento dei livelli di ciclosporina è associato ad effetti nefrotossici. Dopo l'interruzione di Voriconazolo Zentiva, si deve monitorare attentamente il livello di ciclosporina e aumentarne la dose se necessario All'inizio della terapia con Voriconazolo Zentiva in pazienti già in trattamento con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo della dose iniziale e di monitorarne attentamente i livelli. Un aumento dei livelli di tacrolimus è associato ad effetti nefrotossici. Dopo l'interruzione di Voriconazolo Zentiva, si deve monitorare attentamente il livello di tacrolimus e aumentarne la dose in base alle indicazioni
Oppioidi a lunga durata d'azione (substrati del CYP3A4) Ossicodone 10 mg dose singola	In uno studio pubblicato indipendente: Cmax di ossicodone ↑ 1,7 volte, AUC0-∞ di ossicodone ↑ 3,6 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata d'azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Si raccomanda un monitoraggio frequente e attento degli effetti avversi associati agli oppioidi
Metadone (substrato del CYP3A4) 32-100 mg una volta al giorno	Cmax del metadone R (attivo) ↑ 31 % AUCτ del metadone R (attivo) ↑ 47 % Cmax del metadone S ↑ 65 % AUCτ del metadone S ↑ 103 %	Si raccomanda un monitoraggio costante per la comparsa di effetti avversi e tossici associati alle elevate concentrazioni plasmatiche di metadone, inclusa l'allungamento dell'intervallo QT. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di metadone
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (substrati del CYP2C9) Ibuprofene (400 mg dose singola) Diclofenac (50 mg dose singola)	Cmax dell'ibuprofene S ↑ 20 % AUC0-∞ dell'ibuprofene S ↑ 100 % Cmax del diclofenac ↑ 114 % AUC0-∞ del diclofenac ↑ 78 %	Si raccomanda un monitoraggio frequente per la comparsa di effetti avversi e tossicità associati ai FANS. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei FANS
Omeprazolo (inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e CYP3A4) 40 mg una volta al giorno*	Cmax di omeprazolo ↑ 116 % AUCτ di omeprazolo ↑ 280 % Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 15 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 41 % Il metabolismo di altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, può essere inibito da Voriconazolo Zentiva, portando a un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche	Non si raccomanda la correzione della dose di Voriconazolo Zentiva. All'inizio della terapia con Voriconazolo Zentiva in pazienti già in trattamento con omeprazolo (40 mg o superiore), si raccomanda di ridurre la dose di omeprazolo della metà
Contraccettivi orali (substrati del CYP3A4, inibitori del CYP2C19) Noretisterone/etinilestradiolo 1 mg/0,035 mg una volta al giorno	Cmax di etinilestradiolo ↑ 36 % AUCτ di etinilestradiolo ↑ 61 % Cmax di noretisterone ↑ 15 % AUCτ di noretisterone ↑ 53 % Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 14 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 46 %	Si raccomanda un monitoraggio frequente per la comparsa di effetti avversi associati all'uso di contraccettivi orali e di Voriconazolo Zentiva
Oppioidi a breve durata d'azione (substrati del CYP3A4) Alfentanil 20 µg/kg dose singola, assunto concomitamente con naloxone Fentanil 5 µg/kg dose singola	In uno studio pubblicato indipendente: AUC0-∞ di alfentanil ↑ 6 volte In uno studio pubblicato indipendente: AUC0-∞ di fentanil ↑ 1,34 volte	Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata d'azione strutturalmente simili all'alfentanil, metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio sufentanil). Si raccomanda un monitoraggio frequente per la comparsa di depressione respiratoria ed effetti avversi associati all'uso di oppioidi
Statiniche, ad esempio lovastatina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, Voriconazolo Zentiva probabilmente aumenta i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4, il che può portare a rabdomiolisi	Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose delle statine
Derivati della sulfonilurea, ad esempio tolbutamide, glipizide, gliburide (substrati del CYP2C9)	Sebbene non siano stati condotti studi specifici, Voriconazolo Zentiva può aumentare i livelli dei derivati della sulfonilurea nel plasma e causare ipoglicemia	È necessario un attento monitoraggio della glicemia. Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose dei derivati della sulfonilurea
Alcaloidi della vinca, ad esempio vincristina e vinblastina (substrati del CYP3A4)	Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, è noto che Voriconazolo Zentiva può aumentare i livelli degli alcaloidi della vinca nel plasma e causare effetti neurotossici	Si raccomanda di considerare la possibilità di ridurre la dose degli alcaloidi della vinca
Altri inibitori della proteasi dell'HIV, ad esempio saquinavir, amprenavir e nelfinavir* (inibitori del CYP3A4)	Studi clinici non sono stati condotti. Studi in vitro indicano che Voriconazolo Zentiva può inibire il metabolismo degli inibitori della proteasi dell'HIV e che il metabolismo di Voriconazolo Zentiva può essere inibito dagli inibitori della proteasi dell'HIV	Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per qualsiasi segno di tossicità di questi farmaci e/o mancanza di efficacia, e di considerare la possibilità di aggiustare la dose
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (INNRT), ad esempio delavirdina, nevirapina (substrati e inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450)	Studi clinici non sono stati condotti. Studi in vitro indicano che il metabolismo di Voriconazolo Zentiva può essere inibito dagli INNRT e che Voriconazolo Zentiva può inibire il metabolismo degli INNRT. Sulla base degli effetti dell'efavirenz su Voriconazolo Zentiva, si può ipotizzare che il metabolismo di Voriconazolo Zentiva possa essere indotto dagli INNRT	Si raccomanda un attento monitoraggio per qualsiasi segno di tossicità di questi farmaci e/o mancanza di efficacia, e di considerare la possibilità di aggiustare la dose
Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450 e aumenta il pH del succo gastrico) 400 mg due volte al giorno	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↑ 18 % AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↑ 23 %	Non richiede correzione della dose
Digossina (substrato della glicoproteina P) 0,25 mg una volta al giorno	Cmax di digossina ↔ AUCτ di digossina ↔	Non richiede correzione della dose
Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4) (800 mg tre volte al giorno)	Cmax di Voriconazolo Zentiva ↔ AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↔ Cmax di indinavir ↔ AUCτ di indinavir ↔	Non richiede correzione della dose
Antibiotici macrolidi Eritromicina (inibitore del CYP3A4) 1 g due volte al giorno Azitromicina 500 mg una volta al giorno	Cmax e AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↔ Cmax e AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↔ L'effetto di Voriconazolo Zentiva su eritromicina o azitromicina non è noto	Non richiede correzione della dose
Acido micofenolico (substrato della UDP-glucuroniltransferasi) 1 g dose singola	Cmax e AUCt di acido micofenolico ↔	Non richiede correzione della dose
Corticosteroidi Prednisone (substrato del CYP3A4) 60 mg dose singola	Cmax di prednisone ↑ 11 % AUC0-∞ di prednisone ↑ 34 %	Non richiede correzione della dose I pazienti che ricevono un trattamento prolungato con Voriconazolo Zentiva e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, ad esempio budesonide, e corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione del surrene sia durante il trattamento che dopo l'interruzione di Voriconazolo Zentiva (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).
Ranitidina (aumenta il pH del succo gastrico) 150 mg due volte al giorno	Cmax e AUCτ di Voriconazolo Zentiva ↔	Non richiede correzione della dose
Flucloxacillina [Induttore del CYP450]	È stato riportato un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di Voriconazolo Zentiva.	Se l'associazione di Voriconazolo Zentiva con flucloxacillina non può essere evitata, si deve effettuare un monitoraggio per una potenziale perdita di efficacia di Voriconazolo Zentiva (ad esempio mediante monitoraggio terapeutico); potrebbe essere necessario aumentare la dose di Voriconazolo Zentiva.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipersensibilità. Voriconazolo Zentiva deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sistema cardiovascolare. Voriconazolo è associato all’allungamento dell’intervallo QTc. Raramente, durante il trattamento con voriconazolo, sono stati osservati casi di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta in pazienti con fattori di rischio quali chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con farmaci che possono favorire tale condizione. Voriconazolo deve essere utilizzato con cautela in pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• allungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc;
• cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmie sintomatiche;
• terapia concomitante con farmaci che possono prolungare l’intervallo QTc.

È necessario monitorare e, se necessario, correggere eventuali alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia prima dell’inizio e durante il trattamento con voriconazolo. In uno studio condotto su volontari sani è stato valutato l’effetto sul QTc di una dose singola di voriconazolo fino a 4 volte superiore alla dose giornaliera abituale. In nessun partecipante la durata di questo intervallo ha superato la soglia clinicamente significativa di 500 ms (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Epatotossicità. Negli studi clinici, durante il trattamento con voriconazolo, sono stati osservati raramente gravi effetti epatici (inclusi epatite clinicamente manifesta, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale). Tali reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare con neoplasie ematologiche). Reazioni epatiche transitorie, comprese epatite e ittero, sono state osservate anche in pazienti senza altri fattori di rischio identificabili. I disturbi della funzionalità epatica erano reversibili e generalmente si normalizzavano dopo l’interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti in trattamento con voriconazolo devono essere sottoposti regolarmente a controlli per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)) all’inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana durante il primo mese. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento prosegue sulla base di una valutazione del rapporto rischio/beneficio, la frequenza del monitoraggio può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i test epatici mostrano un aumento significativo, l’uso di voriconazolo deve essere interrotto, salvo nei casi in cui, dopo una valutazione medica del rapporto rischio/beneficio, si ritenga opportuno continuare il trattamento.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Effetti indesiderati gravi a carico della cute.

• Fototossicità. L’uso di voriconazolo è stato associato all’insorgenza di reazioni fototossiche come efelidi, lentigini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Esiste un potenziale aumento del rischio di reazioni/tossicità cutanee con l’uso concomitante di farmaci fotossensibili (ad esempio metotrexate, ecc.). A tutti i pazienti, inclusi i bambini, si raccomanda di evitare l’esposizione diretta ai raggi solari, di indossare abbigliamento protettivo e di utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF).
• Carcinoma a cellule squamose della cute (inclusa la malattia di Bowen). Tra i pazienti nei quali è stato diagnosticato il carcinoma a cellule squamose della cute, vi erano soggetti che in precedenza avevano manifestato reazioni fototossiche. In caso di comparsa di reazioni fototossiche, è necessario effettuare consultazioni interdisciplinari, interrompere il trattamento con voriconazolo, considerare l’uso di altri agenti antifungini e indirizzare il paziente a un dermatologo. Se il trattamento con voriconazolo prosegue, il paziente deve essere sottoposto a controlli dermatologici regolari e sistematici per individuare precocemente e trattare eventuali lesioni precancerose. In caso di comparsa di lesioni precancerose o di carcinoma a cellule squamose della cute, l’uso di voriconazolo deve essere interrotto (vedere la sezione «Trattamento prolungato» più avanti).
• Gravi effetti indesiderati cutanei. Durante il trattamento con voriconazolo sono stati riportati casi di gravi effetti indesiderati cutanei, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. I pazienti con eruzioni cutanee devono essere attentamente monitorati e il trattamento con voriconazolo deve essere interrotto in caso di segni di peggioramento.

Effetti sulle ghiandole surrenali

L’insufficienza surrenalica si è verificata in alcuni pazienti in seguito all’uso di altri azoli (ad esempio, chetoconazolo).

Sono stati osservati casi di insufficienza surrenalica reversibile in pazienti trattati con voriconazolo.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi quelli inalatori, come il budesonide, e i corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione del surrene sia durante che dopo il trattamento con voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trattamento prolungato. In caso di necessità di utilizzo del medicinale (trattamento o profilassi) per oltre 180 giorni (6 mesi), deve essere effettuata una valutazione approfondita del rapporto beneficio/rischio; il medico deve considerare la possibilità di limitare l’assunzione di voriconazolo (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati i seguenti gravi effetti indesiderati in relazione all’uso prolungato di voriconazolo.

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute in relazione all’uso prolungato di Voriconazolo Zentiva.

In pazienti sottoposti a trapianto, è stato osservato un periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e gli esami radiologici indicano la presenza di periostite, devono essere effettuate consultazioni interdisciplinari e deve essere valutata la necessità di interrompere il trattamento con Voriconazolo Zentiva.

Effetti indesiderati sugli organi della vista. Sono stati riportati effetti indesiderati prolungati sugli organi della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e edema della papilla ottica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati renali. È stato riportato lo sviluppo di insufficienza renale acuta in pazienti con gravi malattie durante il trattamento con voriconazolo. È possibile un peggioramento della funzionalità renale con l’uso concomitante di voriconazolo e farmaci nefrotossici e/o in presenza di condizioni concomitanti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. È necessario monitorare la possibile compromissione della funzionalità renale, che deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas. Durante il trattamento con il medicinale, i pazienti, specialmente i bambini, con fattori di rischio per lo sviluppo di pancreatite acuta (ad esempio, recente chemioterapia, trapianto di cellule staminali ematopoietiche) devono essere attentamente monitorati. Potrebbe essere necessario monitorare i livelli di amilasi o lipasi nel siero.

Bambini. La sicurezza ed efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Voriconazolo Zentiva è raccomandato per l’uso nei bambini a partire dai 2 anni di età. Nei bambini si verifica più frequentemente l’aumento degli enzimi epatici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il monitoraggio della funzionalità epatica è necessario sia per adulti che per bambini. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del farmaco può essere limitata a causa di malassorbimento e bassissimo peso corporeo. A tali pazienti si raccomanda l’uso di voriconazolo per via endovenosa.

Gravi effetti indesiderati cutanei (incluso carcinoma a cellule squamose della cute). La frequenza di reazioni fototossiche nei bambini è più elevata. Poiché sono stati riportati casi di progressione del carcinoma a cellule squamose della cute, è necessario adottare misure rigorose di fotoprotezione per questa categoria di pazienti. Ai bambini con lesioni che portano a foto-invecchiamento cutaneo, come lentigini ed efelidi, deve essere raccomandato di evitare l’esposizione al sole e di sottoporsi a controlli dermatologici anche dopo la fine del trattamento. Prevenzione. In caso di comparsa di effetti indesiderati correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e carcinoma a cellule squamose, disturbi visivi gravi o prolungati e periostite), deve essere valutata l’interruzione del trattamento con voriconazolo e la somministrazione di agenti antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore CYP450). Nell’uso concomitante di fenitoina e voriconazolo si raccomanda un attento controllo dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Efavirenz (induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Nell’uso concomitante di voriconazolo ed efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rifabutina (potente induttore CYP450). Nell’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina è necessario un attento monitoraggio degli esami ematici e degli effetti indesiderati indotti dalla rifabutina (come uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ritonavir (potente induttore CYP450; inibitore e substrato CYP3A4). Deve essere evitato l’uso concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), salvo quando il beneficio per il paziente supera il rischio (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato della glicoproteina-P). L’uso concomitante di everolimus e voriconazolo non è raccomandato, poiché si prevede che voriconazolo causi un aumento significativo della concentrazione di everolimus. Attualmente non ci sono informazioni sufficienti sul regime posologico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Naloxegol (substrato CYP3A4). L’uso concomitante di voriconazolo e naloxegol non è raccomandato, poiché si prevede che voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni di naloxegol. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire indicazioni chiare sul dosaggio di naloxegol in tale situazione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metadone (substrato CYP3A4). Nell’uso concomitante di metadone e voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati e segni di tossicità indotti dal metadone (incluso l’allungamento dell’intervallo QTc), poiché i livelli di metadone aumentano con l’uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di metadone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Oppioidi a breve durata d’azione (substrati CYP3A4). Nell’uso concomitante di oppioidi a breve durata d’azione e voriconazolo, si deve considerare la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi strutturalmente simili all’alfentanil e metabolizzati da CYP3A4 (come il sufentanil) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Potrebbe essere necessario un monitoraggio frequente degli effetti indesiderati associati all’uso di oppioidi (incluso un monitoraggio prolungato della funzione respiratoria), poiché con l’uso concomitante di oppioidi a breve durata d’azione e voriconazolo, il periodo di emivita dell’alfentanil si prolunga di 4 volte e, in base a dati pubblicati indipendentemente, l’uso concomitante di fentanil e voriconazolo ha portato a un aumento della media dell’AUC0-∞ del fentanil.

Oppioidi a lunga durata d’azione (substrati CYP3A4). Nell’uso concomitante di oppioidi a lunga durata d’azione e voriconazolo, si deve considerare la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata d’azione metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un monitoraggio frequente degli effetti indesiderati associati all’uso di oppioidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L’uso concomitante orale di voriconazolo e fluconazolo determina un aumento significativo della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo potrebbe eliminare tale effetto. Quando voriconazolo viene somministrato immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati a voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Componenti ausiliari

Lattosio. Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol/l di sodio (23 mg) per compressa. Ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio deve essere comunicato che questo medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati sufficienti sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Voriconazolo Zentiva non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso per la donna supera il rischio potenziale per il feto.

Alle donne in età fertile che potrebbero rimanere incinte deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale.

Allattamento. L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Voriconazolo Zentiva.

Fertilità. Studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della fertilità in maschi e femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Voriconazolo Zentiva ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L’uso del medicinale può causare disturbi visivi reversibili, inclusi offuscamento della vista, alterata/percepita visione luminosa e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

VORICONAZOLO ZENTIVA deve essere somministrato almeno 1 ora prima o dopo il pasto.

Prima dell’inizio del trattamento e durante la terapia è necessario monitorare le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento.

Adulti. Per raggiungere già dal primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime a quelle di stato stazionario, il trattamento deve essere iniziato con un appropriato regime di dosi di carico, per via orale o endovenosa. Data l’elevata biodisponibilità del voriconazolo per via orale (96%), in presenza di indicazioni cliniche è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa, utilizzando le corrispondenti forme farmaceutiche di voriconazolo.

Le raccomandazioni dettagliate per il dosaggio sono riportate nella tabella 7.

Tabella 7

Mode di somministrazione	Per somministrazione orale
	Pazienti con peso corporeo di 40 kg o superiore*	Pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg*
Dosi di carico (durante le prime 24 ore di trattamento)	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dosi di mantenimento (dopo 24 ore dall'inizio del trattamento)	200 mg 2 volte al giorno	100 mg 2 volte al giorno

* Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. In caso di necessità di utilizzare il medicinale per oltre 180 giorni (6 mesi), si raccomanda una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio.

Aggiustamento della dose negli adulti. Se il paziente non risponde adeguatamente al trattamento, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose del medicinale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno per via orale.

Nei pazienti che non tollerano dosi aumentate del medicinale, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino al raggiungimento della dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per via orale (o 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg).

Le informazioni sull'uso del medicinale per la profilassi sono riportate di seguito.

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve essere iniziata nel giorno del trapianto; la sua durata può arrivare fino a 100 giorni. La profilassi deve essere mantenuta per il periodo più breve possibile, in base al rischio di sviluppo di infezioni fungine invasive, determinato dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto è possibile solo in caso di immunosoppressione persistente o di reazione di rigetto "contro l'ospite".

Dosi raccomandate.

La posologia raccomandata per la profilassi è la stessa prevista per il trattamento nelle corrispondenti fasce d'età (vedere tabelle 4 e 5).

Durata della profilassi.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per oltre 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L'uso di voriconazolo come profilassi per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio.

Le seguenti informazioni si applicano sia al trattamento che alla profilassi.

Aggiustamento della dose.

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in caso di insufficiente efficacia o insorgenza di reazioni avverse correlate al trattamento quando il medicinale viene utilizzato a scopo profilattico.

In caso di comparsa di reazioni avverse correlate al trattamento, si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il voriconazolo e iniziare un trattamento con agenti antifungini alternativi (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Adattamento della dose in caso di somministrazione concomitante con altri medicinali. La fenitoina può essere somministrata contemporaneamente al voriconazolo, a condizione che la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda di evitare, se possibile, la combinazione di voriconazolo e rifabutina. Tuttavia, in caso di necessità urgente di tale combinazione, la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo, a condizione che la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e che la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo la sospensione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione renale. La compromissione renale non influenza le proprietà farmacocinetiche del voriconazolo quando somministrato per via orale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere sezione «Farmacocinetica»).

La clearance del voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi di 4 ore non è sufficiente da richiedere un aggiustamento della dose del medicinale.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomandano regimi normali di dose di carico, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull'uso di voriconazolo nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Le informazioni sulla sicurezza del voriconazolo nei pazienti con alterazioni dei test di funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina totale superiori a 5 volte il limite superiore della norma) sono limitate.

L'uso del medicinale VORICONAZOLO ZENTIVA è stato associato ad aumenti dei parametri di funzionalità epatica e a segni clinici di danno epatico, come l'itterizia; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se il beneficio supera il rischio potenziale. È necessario un monitoraggio attento dei pazienti con compromissione epatica per la comparsa di effetti tossici del medicinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Il medicinale è indicato per l'uso nei bambini a partire dai 2 anni di età. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg.

Tabella 8

Schema terapeutico raccomandato

Schema di somministrazione	Endovenosa	Per os
Dosi di carico (nelle prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandato
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg 2 volte al giorno	9 mg/kg 2 volte al giorno (dose massima di 350 mg 2 volte al giorno)

Si raccomanda di iniziare il trattamento con somministrazione endovenosa e di considerare la somministrazione orale di Voriconazolo Zentiva solo dopo aver ottenuto un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose endovenosa di 8 mg/kg determina un’esposizione a voriconazolo approssimativamente doppia rispetto all’esposizione ottenuta con una dose orale di 9 mg/kg.

Per bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo ≥ 50 kg e per bambini di età compresa tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo, si devono utilizzare le stesse dosi di voriconazolo previste per gli adulti.

Adattamento della dose per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e per bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg. Se la risposta del paziente al trattamento non è adeguata, la dose del medicinale può essere aumentata di 1 mg/kg (o di 50 mg, se inizialmente si somministra la dose massima di 350 mg per via orale). Se il paziente non tollera il trattamento, la dose deve essere ridotta di 1 mg/kg (o di 50 mg, se inizialmente si somministra la dose massima di 350 mg per via orale).

L’uso del medicinale in pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza renale o epatica non è stato studiato (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Le informazioni sull’uso di Voriconazolo Zentiva come profilassi nei bambini sono riportate sopra.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati tre casi di sovradosaggio accidentale. Tutti e tre i casi si sono verificati in bambini ai quali era stato somministrato Voriconazolo Zentiva per via endovenosa a dosi fino a 5 volte superiori a quelle raccomandate. L’unico effetto indesiderato riportato è stata fotofobia della durata di 10 minuti. Non esiste un antidoto specifico per il voriconazolo.

Il clearance del voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può contribuire all’eliminazione del voriconazolo dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa su informazioni provenienti da una base dati integrata sulla sicurezza che comprende oltre 2000 persone (inclusi 1603 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici) e altri 270 pazienti adulti inclusi in studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con neoplasie ematologiche maligne, pazienti con infezione da HIV e candidosi esofagea, pazienti con infezioni fungine resistenti, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Tra gli effetti indesiderati più comuni segnalati figurano alterazioni visive, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, alterazioni degli esami di funzionalità epatica, disturbi respiratori e dolore addominale.

In generale, gli effetti indesiderati sono stati da lievi a moderati per gravità. L'analisi dei dati sulla sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso.

Poiché la maggior parte degli studi era in aperto, di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati che potrebbero avere un rapporto di causalità con il farmaco. Gli effetti indesiderati sono stati definiti sulla base dei dati combinati di 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e studi di prevenzione (270). Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e classi organiche e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non stimabile con i dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni.

Comune: sinusite.

Non comune: colite pseudomembranosa.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione ignota (inclusi cisti e polipi).

Comune: carcinoma a cellule squamose (inclusa malattia di Bowen)*.

Ematopoietico e sistema linfatico.

Comune: agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia.

Non comune: insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia.

Raro: sindrome da coagulazione intravascolare disseminata.

Sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Raro: reazioni anafilattoidi.

Sistema endocrino.

Non comune: insufficienza surrenalica, ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto comune: edema periferico.

Comune: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Psichiatrici.

Comune: depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, confusione mentale.

Sistema nervoso.

Molto comune: cefalea.

Comune: convulsioni, sincope, tremore, ipertensione3, parestesia, sonnolenza, capogiri.

Non comune: edema cerebrale, encefalopatia4, disturbi extrapiramidali5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia.

Raro: encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barré, nistagmo.

Organi della vista.

Molto comune: alterazioni visive6.

Comune: emorragia retinica.

Non comune: disturbi del nervo ottico7, edema della papilla ottica8, crisi oculargie, diplopia, sclerite, blefarite.

Raro: atrofia del nervo ottico, opacizzazione della cornea.

Organi dell'udito e sistema vestibolare.

Non comune: perdita dell'udito, vertigini, acufene.

Cardiaco.

Comune: aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia.

Non comune: fibrillazione ventricolare, extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma, tachicardia sopraventricolare.

Raro: tachicardia ventricolare a torsione di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca del fascio di His, ritmo giunzionale.

Vascolare.

Comune: ipotensione arteriosa, flebite.

Non comune: tromboflebite, linfangite.

Sistema respiratorio, torace e mediastino.

Molto comune: difficoltà respiratoria9.

Comune: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Apparato gastrointestinale.

Molto comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea.

Comune: cheiliti, dispepsia, costipazione, gengivite.

Non comune: peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite.

Epatobiliare.

Molto comune: alterazioni degli esami di funzionalità epatica.

Comune: ittero, ittero colestatico, epatite10.

Non comune: insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, calcolosi biliare.

Pelle e tessuto subcutaneo.

Molto comune: eruzioni cutanee.

Comune: dermatite esfoliativa, alopecia, eruzioni maculopapulose, prurito, eritema, fototossicità.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson, porpora, orticaria, dermatite allergica, eruzioni papulose, eruzioni maculose, eczema.

Raro: necrolisi epidermica tossica8, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, porfiria pseudomembranosa, eritema multiforme, psoriasi, tossidermia da farmaco.

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo*, lentigo*, cheratosi attinica*.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo.

Comune: dolore dorsale.

Non comune: artrite.

Raro: periostite*.

Renale e delle vie urinarie.

Comune: insufficienza renale acuta, ematuria.

Non comune: necrosi dei tubuli renali, proteinuria, nefrite.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione.

Molto comune: piressia.

Comune: dolore toracico, edema facciale11, astenia, brividi.

Non comune: reazione in sede di somministrazione, sintomi simil-influenzali.

Esami diagnostici.

Comune: aumento della creatininemia.

Non comune: aumento dell'uremia, aumento del colesterolo ematico.

* Effetti indesiderati segnalati dopo l'immissione in commercio del farmaco.

1 Inclusa neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Inclusa purpura trombocitopenica immune.

3 Inclusa rigidità dei muscoli nucale e tetania.

4 Inclusa encefalopatia ipossico-ischemica e encefalopatia metabolica.

5 Inclusa acatisia e parkinsonismo.

6 Vedi paragrafo «Alterazioni visive» nella sezione «Effetti indesiderati».

7 Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di neurite ottica prolungata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

8 Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego».

9 Inclusa dispnea e dispnea da sforzo.

10 Incluso danno epatico da farmaco, epatite tossica, danno epatocellulare ed epatotossicità.

11 Incluso edema perioculare, edema delle labbra ed edema della cavità orale.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Organi della vista. Durante gli studi, alterazioni visive (in particolare visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, disturbi visivi, visione di aloni colorati (halo), emeralopia, oscillopsia, fotopsia, scotoma lampeggiante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel vitreo e xantopsia) si sono verificate molto comunemente con voriconazolo. Tali alterazioni visive erano reversibili e nella maggior parte dei casi si risolvevano spontaneamente entro 60 minuti; non sono stati osservati effetti visivi a lungo termine clinicamente significativi. Con l'uso ripetuto di voriconazolo, i sintomi tendevano a diminuire. Gli episodi di alterazioni visive erano generalmente lievi, raramente portavano all'interruzione del trattamento e non erano associati a effetti permanenti. Le alterazioni visive possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco.

Il meccanismo alla base di tali disturbi visivi non è noto, ma è probabile che il farmaco agisca sulla retina. L'uso di voriconazolo ha determinato una riduzione dell'ampiezza delle onde all'elettroretinogramma durante uno studio sull'effetto del voriconazolo sulla funzione retinica in volontari sani. Le alterazioni all'elettroretinogramma non sono progredite durante 29 giorni di terapia e si sono risolte completamente dopo l'interruzione del voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati effetti indesiderati prolungati a carico degli organi della vista, vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego».

Pelle. Nei pazienti trattati con voriconazolo durante gli studi, si sono verificate molto comunemente reazioni cutanee, ma tali pazienti assumevano contemporaneamente molti altri farmaci per il trattamento della malattia di base grave. La maggior parte delle eruzioni cutanee era di gravità lieve o moderata. Con il farmaco VORICONAZOLO ZENTIVA si sono verificate reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (non comune), la necrolisi epidermica tossica (raro), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (raro) e l'eritema multiforme (raro) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e, in caso di peggioramento delle lesioni, l'interruzione del trattamento con VORICONAZOLO ZENTIVA.

Sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni di fotosensibilità, come lentigo, cheratosi attinica e lupus eritematoso cutaneo, specialmente durante un uso prolungato del farmaco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose in pazienti trattati a lungo termine con VORICONAZOLO ZENTIVA; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Funzionalità epatica. Nell'ambito del programma clinico, l'incidenza complessiva di aumenti degli enzimi epatici superiori a 3 volte il limite superiore della norma (non necessariamente considerati effetti indesiderati) era del 18,0 % (319/1768) negli adulti e del 25,8 % (73/283) nei bambini trattati con voriconazolo per scopi terapeutici e profilattici. Le alterazioni della funzionalità epatica possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco. La maggior parte delle alterazioni della funzionalità epatica si risolveva durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, inclusa l'interruzione del farmaco.

Nei pazienti con altre gravi malattie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche, inclusi ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Prevenzione.

In uno studio di confronto tra voriconazolo e itraconazolo per la profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, senza infezione fungina invasiva preesistente o sospetta, l'interruzione completa del voriconazolo per effetti indesiderati si è verificata nel 39,3 % dei pazienti, rispetto al 39,6 % nel gruppo itraconazolo. Gli effetti indesiderati epatici correlati al trattamento hanno portato all'interruzione completa del farmaco in 50 pazienti (21,4 %) che assumevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1 %) che assumevano itraconazolo.

Bambini. La sicurezza del voriconazolo è stata valutata in 288 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (169) e tra 12 e 18 anni (119), trattati con voriconazolo per scopi profilattici (183) e terapeutici (105) in studi clinici. La sicurezza del voriconazolo è stata inoltre valutata in 158 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi di accesso compassionevole. In generale, il profilo di sicurezza del voriconazolo nei bambini è risultato analogo a quello negli adulti. Tuttavia, si è osservata una tendenza a un più frequente aumento degli enzimi epatici nei bambini rispetto agli adulti (frequenza di aumento delle transaminasi nei bambini: 14,2 % rispetto al 5,3 % negli adulti), riportata negli studi clinici come effetto indesiderato. L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di effetti indesiderati cutanei (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. In 22 pazienti di età inferiore a 2 anni trattati con voriconazolo nell'ambito di programmi di accesso compassionevole sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, il cui rapporto causale con voriconazolo non può essere escluso: reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento della bilirubinemia (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) ed edema della papilla ottica (1). È stata inoltre segnalata pancreatite in bambini durante il periodo post-marketing.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti. La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto in conformità con i requisiti normativi.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse in blister di PVC/alluminio. 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

10 compresse in blister di PVC/alluminio. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttori.

Farmaten S.A.

Farmaten International SA.

Sede dei produttori e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

6, Derwenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecia.

Industrial Park Sapes, Prefettura di Rodopi, Blocco n. 5, Rodopi, 69300, Grecia.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Zentiva k.s.

Sede del titolare.

Praga-10 Dolni Měcholupy, U Kabelovny 130, CAP 10237, Repubblica Ceca.