Voriconazol Zentiva

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VORICONAZOL ZENTIVA (VORICONAZOLE ZENTIVA)

Composición:

Principio activo: voriconazol;

1 comprimido recubierto con película contiene 50 mg o 200 mg de voriconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de maíz pregelatinizado; croscarmelosa sódica; povidona K30; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

recubrimiento de película: Oparay II blanco OY-LS-28908, que contiene: dióxido de titanio (E 171); lactosa monohidrato; hipromelosa 15cP; hipromelosa 3cP; hipromelosa 50cP; macrogol 4000.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 50 mg: comprimidos blancos a casi blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción V50 en un lado;

Comprimidos de 200 mg: comprimidos blancos a casi blancos, ovalados, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción V200 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El voriconazol es una sustancia antifúngica triazólica. Su mecanismo de acción primario consiste en la inhibición de la reacción de desmetilación del 14α-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que es el paso clave en la biosíntesis del ergosterol. La acumulación del 14α-metil-esterol se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en las membranas de las células fúngicas y podría ser responsable de la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 en diversas especies de mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinámica. En los estudios realizados, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada paciente individual fue de 2425 ng/ml (rango intercuartílico 1193–4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartílico 2027–6302 ng/ml), respectivamente. Durante los estudios terapéuticos no se estableció una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia, y esta relación tampoco se demostró en los estudios de profilaxis.

Los estudios han mostrado una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en las pruebas hepáticas y trastornos visuales. No se ha establecido un ajuste posológico en los estudios de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad. El voriconazol ha demostrado in vitro actividad antifúngica frente a un amplio espectro de especies de Candida (incluyendo la especie resistente a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida frente a todas las especies estudiadas de Aspergillus. Además, el voriconazol ha demostrado in vitro actividad fungicida frente a hongos patógenos emergentes, incluyendo especies como Scedosporium o Fusarium, cuya sensibilidad a los antifúngicos existentes es limitada.

La eficacia clínica del voriconazol (definida como respuesta parcial o completa) se ha demostrado frente a diversas especies de Aspergillus, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diversas especies de Candida, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis; un número limitado de cepas de las especies C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii; diversas especies de Scedosporium, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans; y diversas especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas frente a las cuales el voriconazol ha demostrado eficacia (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyen infecciones aisladas causadas por diversas especies de Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diversas especies de Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diversas especies de Penicillium, incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, y diversas especies de Trichosporon, incluyendo infecciones causadas por T. beigelii.

La actividad in vitro frente a cepas clínicas se ha observado para diversas especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora e Histoplasma capsulatum, siendo la inhibición de la mayoría de las cepas obtenida a concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 μg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro del fármaco frente a diversas especies de Curvularia y diversas especies de Sporothrix, aunque la relevancia clínica de esta actividad aún no ha sido determinada.

Puntos de control. Antes de iniciar la terapia, se deben obtener muestras para cultivo fúngico y realizar otros estudios de laboratorio pertinentes (serológicos, histopatológicos) para aislar e identificar los microorganismos patógenos responsables de la infección. La terapia puede iniciarse antes de disponer de los resultados de los cultivos y estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como estén disponibles dichos resultados, se debe ajustar adecuadamente el tratamiento etiológico.

Las especies que con mayor frecuencia causan enfermedades infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, y para todas estas especies la concentración inhibitoria mínima (CIM) de voriconazol es inferior a 1 mg/l.

Sin embargo, la actividad in vitro del voriconazol frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En particular, para C. glabrata, la CIM del voriconazol es proporcionalmente más alta en cepas resistentes a fluconazol que en cepas sensibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible por identificar Candida hasta el nivel de especie. Si están disponibles los resultados de las pruebas de sensibilidad de los agentes infecciosos a los antifúngicos, los datos sobre la CIM pueden interpretarse utilizando los criterios de puntos de corte de sensibilidad establecidos por el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Tabla 1

Puntos de corte de sensibilidad EUCAST

Dentro de esta sección, el resultado favorable del tratamiento se definió como respuesta completa o parcial.

Infecciones causadas por Aspergillus: eficacia en aspergilosis en pacientes con pronóstico desfavorable. Voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a diversas especies de Aspergillus. La eficacia de voriconazol y sus ventajas respecto a la supervivencia de los pacientes en comparación con el fármaco de referencia anfotericina B, como tratamiento de primera línea de aspergilosis invasiva aguda, se demostraron en un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto, realizado en pacientes inmunodeprimidos, que recibieron tratamiento durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguida de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. La vía de administración podía cambiarse a vía oral con una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento con voriconazol por vía intravenosa fue de 10 días (2-85 días). Tras la terapia intravenosa, la mediana de duración del tratamiento con voriconazol por vía oral fue de 76 días (2-232 días). Una respuesta global favorable (desaparición completa o parcial de todos los síntomas asociados y de los hallazgos radiológicos/broncoscópicos presentes antes del inicio del tratamiento) se observó en el 53 % de los pacientes que recibieron voriconazol, en comparación con el 31 % de los pacientes que recibieron el fármaco de comparación. La supervivencia de los pacientes durante el período de 84 días con voriconazol fue estadísticamente significativamente mayor que con el fármaco de comparación, y se demostraron ventajas clínicas y estadísticamente significativas de voriconazol tanto en cuanto a la duración del tiempo hasta el fallecimiento como en cuanto al tiempo hasta la interrupción del fármaco debido a su toxicidad. Este estudio confirmó los resultados de un estudio prospectivo previo, en el que se obtuvo un resultado positivo del fármaco en pacientes con factores de riesgo de pronóstico desfavorable, incluyendo la enfermedad del injerto contra el huésped y especialmente infecciones cerebrales (generalmente asociadas con una mortalidad del 100 %). En estos estudios, el fármaco se investigó en el tratamiento de aspergilosis de senos paranasales, aspergilosis cerebral, pulmonar y diseminada en pacientes trasplantados de médula ósea y órganos parenquimatosos, así como en pacientes con neoplasias hematológicas malignas, tumores malignos y SIDA.

Candidemia en pacientes sin neutropenia. La eficacia de voriconazol en comparación con un régimen de anfotericina B seguido de fluconazol como terapia de primera línea de candidemia se demostró en un estudio comparativo abierto. Se incluyeron pacientes sin neutropenia (de 12 años o más) con candidemia documentada. Los pacientes con insuficiencia renal no se incluyeron en el estudio. La mediana de duración del tratamiento en ambos grupos estudiados fue de 15 días. Según el análisis primario, la respuesta favorable al tratamiento, evaluada por el Comité de Control de Datos del estudio a ciegas, se definió como la desaparición/disminución de todos los síntomas clínicos de la infección junto con la erradicación de Candida de la sangre y de los sitios de tejidos profundos infectados, 12 semanas después de finalizar la terapia. Los resultados de los pacientes que no pudieron evaluarse a las 12 semanas tras la finalización del tratamiento se consideraron desfavorables. Según este análisis, la respuesta favorable al tratamiento se observó en el 41 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del Comité de Control de Datos del estudio en el último punto de tiempo evaluable (finalización del tratamiento o a las 2, 6 o 12 semanas tras la finalización del tratamiento), la frecuencia de respuesta favorable al tratamiento con voriconazol y con anfotericina B seguida de fluconazol fue del 65 % y del 71 %, respectivamente. La frecuencia de respuesta favorable al tratamiento según la evaluación de los investigadores en cada uno de estos puntos de tiempo evaluable se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Infecciones fúngicas invasoras refractarias graves causadas por especies de Candida. Se estudiaron pacientes con infecciones sistémicas graves refractarias causadas por especies de Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de candidiasis invasora), en quienes el tratamiento antifúngico previo, incluyendo fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 24 pacientes (respuesta completa en 15 pacientes y respuesta parcial en 9). En pacientes infectados con cepas resistentes a fluconazol no pertenecientes a la especie Candida albicans, se observó un resultado favorable con voriconazol en 3 de 3 pacientes infectados con C. krusei (respuesta completa en todos los casos) y en 6 de 8 pacientes infectados con C. glabrata (respuesta completa en 5 y respuesta parcial en 1). Los datos sobre eficacia clínica se vieron respaldados por datos limitados sobre la sensibilidad del microorganismo al fármaco.

Infecciones causadas por diversas especies de Scedosporium y Fusarium. Se ha demostrado eficacia de voriconazol frente a hongos patógenos poco frecuentes como las especies de Scedosporium y las especies de Fusarium.

La mayoría de los pacientes que recibieron voriconazol para el tratamiento de estas infecciones poco frecuentes mencionadas anteriormente presentaban intolerancia o resistencia a los agentes antifúngicos previamente utilizados.

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasoras: eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas sin infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada. Voriconazol fue comparado con itraconazol como agente para profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo y multicéntrico en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis con el fármaco en estudio durante 100 días tras el trasplante de células madre hematopoyéticas (de forma continua durante > 14 días) y la supervivencia sin infección fúngica invasora previamente confirmada o sospechada durante 180 días tras el trasplante de células madre hematopoyéticas. La población modificada de "pacientes tratados" (población ITT) incluyó a 465 receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, de los cuales el 45 % de los pacientes tenían leucemia mieloide aguda. Un 58 % de todos los pacientes recibieron acondicionamiento previo. La profilaxis con el fármaco en estudio comenzó inmediatamente tras el trasplante de células madre hematopoyéticas: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 pacientes recibieron itraconazol. La duración media de la profilaxis con el fármaco en estudio en la población ITT fue de 96 días con voriconazol y 68 días con itraconazol.

Los coeficientes de eficacia y otros criterios secundarios de evaluación de la eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Diferencia en las proporciones, valores del IC del 95 % y valor de p, obtenidos tras el ajuste por aleatorización.

Los datos sobre la incidencia de infección fúngica invasiva hasta el día 180 y el criterio primario de eficacia del estudio, es decir, «eficacia al día 180», en pacientes con leucemia mieloide aguda y acondicionamiento respectivamente, se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4

Leucemia mieloide aguda

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las razones y el IC del 95 % se obtuvieron tras ajustar por la aleatorización.

Tabla 5

Regimen de acondicionamiento mieloablativo.

* Criterio primario de eficacia del estudio.

** Se demostró una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las proporciones y el IC del 95 % se obtuvieron tras ajustar por la aleatorización.

Profilaxis secundaria de infección fúngica invasiva – eficacia en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas. Voriconazol se evaluó como agente para profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada. El criterio primario de eficacia fue la frecuencia de infecciones fúngicas invasivas confirmadas o sospechadas durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas. El grupo ITT incluyó a 40 pacientes con infecciones fúngicas invasivas previas, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otros tipos de infección fúngica invasiva. La duración media de la profilaxis con el medicamento en estudio en el grupo ITT fue de 95,5 días.

Infecciones fúngicas invasivas previamente confirmadas o sospechosas ocurrieron en el 7,5 % (3/40) de los pacientes durante el primer año tras el trasplante de células madre hematopoyéticas, incluyendo un caso de candidemia, un caso de escedosporiosis (ambos fueron recurrencias de infección fúngica invasiva previa) y un caso de zigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue del 80,0 % (32/40) y al año 1 fue del 70,0 % (28/40).

Duración del tratamiento. Durante los estudios, 705 pacientes recibieron voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes durante más de 6 meses.

Pacientes pediátricos. 61 pacientes pediátricos de entre 9 meses y 15 años recibieron tratamiento con voriconazol por infecciones fúngicas invasivas confirmadas o sospechosas. Este grupo incluyó a 34 pacientes de 2 a 12 años y pacientes de 12 a 15 años. La mayoría de los pacientes (57 de 61) habían recibido previamente antifúngicos sin éxito. Cinco pacientes de 12 a 15 años participaron en estudios terapéuticos, mientras que el resto recibió voriconazol en el marco de otros programas. Las principales enfermedades de estos pacientes incluyeron neoplasias malignas hematológicas y anemia aplásica (27 pacientes) y granulomatosis crónica (14 pacientes). La infección fúngica más frecuente fue la aspergilosis (43 de 61 pacientes, 70 %).

Estudio sobre el intervalo QTc. Se realizó un estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, en voluntarios sanos para evaluar el efecto del fármaco en estudio sobre el intervalo QTc tras una dosis única. En el estudio se utilizaron tres dosis de voriconazol y de ketoconazol por vía oral. La prolongación media máxima corregida respecto al placebo del intervalo QTc respecto al valor basal fue de 5,1, 4,8 y 8,2 ms tras la administración de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol, respectivamente, y de 7,0 ms tras la administración de 800 mg de ketoconazol. En ningún participante se observó una prolongación del intervalo QTc ≥ 60 ms respecto al valor basal. No se observó en ningún participante un exceso del umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales. La farmacocinética de voriconazol se estudió en voluntarios sanos, en grupos con características especiales y en pacientes. Tras la administración oral de dosis de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo elevado de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejidos linfáticos y hematopoyéticos), las características farmacocinéticas estudiadas, como la velocidad y uniformidad de absorción, la acumulación y el comportamiento farmacocinético no lineal, fueron similares a las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a su intenso metabolismo. Al aumentar la dosis, el incremento en la exposición es mayor que proporcional. Se calculó que al aumentar la dosis oral de 200 mg a 300 mg dos veces al día, la exposición al fármaco (AUCτ) aumenta en promedio 2,5 veces. Una dosis oral de carga de 200 mg (o 100 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 3 mg/kg tras administración intravenosa. Una dosis oral de carga de 300 mg (o 150 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 4 mg/kg tras administración intravenosa. Tras la administración de dosis de carga de voriconazol por vía oral o intravenosa, se alcanza una concentración plasmática cercana al estado de equilibrio en las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se utiliza un régimen de dosis de carga, tras la administración múltiple de voriconazol dos veces al día, la acumulación del fármaco y el alcanzamiento de la concentración plasmática en estado de equilibrio ocurren en la mayoría de los pacientes al sexto día.

Absorción. Voriconazol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, con una Cmáx alcanzada a las 1-2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras su administración oral es del 96 %. Cuando voriconazol se administra múltiples veces con alimentos ricos en grasas, los niveles de Cmáx y AUCτ disminuyen en un 34 % y 24 %, respectivamente. El cambio en el pH del jugo gástrico no afecta la absorción de voriconazol.

Distribución. El volumen de distribución en estado de equilibrio de voriconazol se estima en 4,6 l/kg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos. La unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas se estima en un 58 %. Voriconazol se detectó en concentraciones mensurables en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas de 8 pacientes en el marco de un programa de investigación y asistencia.

Metabolismo. Estudios in vitro demostraron que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Voriconazol presenta una alta variabilidad interindividual en su farmacocinética.

Estudios in vivo demostraron que CYP2C19 desempeña un papel importante en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se espera que entre el 15-20 % de los pacientes de raza mongoloide sean metabolizadores lentos de este fármaco. Entre individuos de raza caucásica y negra, el porcentaje de metabolizadores lentos es del 35 %. Estudios realizados con voluntarios sanos caucásicos y japoneses demostraron que en los «metabolizadores lentos» la exposición al fármaco (AUCτ) es en promedio 4 veces mayor que en el grupo de comparación de «metabolizadores rápidos homocigotos». Los «metabolizadores rápidos heterocigotos» presentan una exposición al fármaco en promedio 2 veces mayor que los «metabolizadores rápidos homocigotos».

El principal metabolito de voriconazol es el N-óxido, que representa el 72 % de todos los metabolitos marcados con isótopo radiactivo que circulan en plasma. Este metabolito tiene actividad antifúngica mínima y no influye en la eficacia global de voriconazol.

Excreción. Voriconazol se elimina del organismo mediante metabolismo hepático, y menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

Tras la administración múltiple de voriconazol marcado con isótopo radiactivo, se detectó aproximadamente el 80 % de la radiactividad en la orina tras administración intravenosa y el 83 % tras administración oral. Más del 94 % de las sustancias radiactivas se eliminaron del organismo en las primeras 96 horas, tanto tras administración intravenosa como oral.

La duración del periodo de semieliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, el periodo de semieliminación no se utiliza para evaluar la acumulación o eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en poblaciones especiales.

Sexo. En un estudio de administración múltiple oral de voriconazol, los niveles de Cmáx y AUCτ en mujeres jóvenes sanas fueron un 83 % y un 113 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). En este mismo estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre estos parámetros en hombres y mujeres de edad avanzada (≥ 65 años). En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo de los participantes. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas del fármaco en mujeres y hombres fueron similares. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio de administración múltiple oral del fármaco, los niveles de Cmáx y AUCτ en hombres sanos de edad avanzada (≥ 65 años) fueron un 61 % y un 86 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de Cmáx y AUCτ entre mujeres sanas de edad avanzada (≥ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En el programa no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre la concentración plasmática y la edad. Los perfiles de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y de edad avanzada fueron similares, por lo que no es necesaria la corrección de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. La dosis recomendada del fármaco para administración oral en niños se basa en un análisis farmacocinético de datos obtenidos de 112 niños de 2 a 12 años con inmunodeficiencia y 26 niños de 12 a 17 años con inmunodeficiencia. Se evaluó la administración múltiple de dosis de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y dosis múltiples orales de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día (polvo para preparar suspensión oral) en tres estudios farmacocinéticos pediátricos. Se evaluó también una dosis de carga de 6 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa el primer día, seguida de dosis de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y 300 mg dos veces al día por vía oral (comprimidos) en un estudio farmacocinético pediátrico. En esta categoría de pacientes se observó una mayor variabilidad interindividual en comparación con los adultos.

La comparación de parámetros farmacocinéticos entre niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños tras una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable con la AUCτ en adultos tras una dosis de carga intravenosa de 6 mg/kg. La AUCτ en niños tras dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fue comparable con la AUCτ en adultos tras dosis de 3 y 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa. La AUCτ en niños tras una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable con la AUCτ en adultos tras 200 mg dos veces al día por vía oral. La exposición a voriconazol tras una dosis intravenosa de 8 mg/kg es dos veces mayor que tras una dosis oral de 9 mg/kg.

La dosis de mantenimiento intravenosa más alta en niños en comparación con adultos refleja una mayor capacidad de eliminación debido a una mayor masa hepática relativa respecto al peso corporal. Tras la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco puede estar reducida en niños con malabsorción o peso corporal muy bajo para su edad. En tales casos, se recomienda la administración intravenosa de voriconazol.

La exposición a voriconazol en la mayoría de los niños mayores fue comparable con la de adultos con el mismo régimen de dosificación. Sin embargo, en algunos niños mayores con bajo peso corporal se observó una exposición menor que en adultos, probablemente porque el metabolismo de voriconazol en estos pacientes ocurre mediante un mecanismo similar al de los niños y no al de los adultos. Según el análisis farmacocinético poblacional, los niños de 12 a 14 años con peso inferior a 50 kg deben recibir las dosis pediátricas (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal. En un estudio de administración única de 200 mg en pacientes con función renal normal, insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 41-60 ml/min) y grave (clearance de creatinina < 20 ml/min), la gravedad de la alteración renal tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de voriconazol. La unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar en pacientes con diferentes grados de alteración renal (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Alteración de la función hepática. Tras una dosis oral única (200 mg) en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), el nivel de AUC fue un 233 % mayor que en pacientes con función hepática normal. La alteración de la función hepática no afecta la unión de voriconazol a las proteínas sanguíneas.

En un estudio de administración múltiple oral, el nivel de AUCτ fue similar en pacientes con cirrosis hepática moderada (clase B según Child-Pugh) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en pacientes con función hepática normal que recibieron 200 mg dos veces al día. No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con cirrosis hepática grave (clase C según Child-Pugh) (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas en pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea con alto riesgo de esta complicación.

Voriconazol está indicado en adultos y niños a partir de 2 años de edad para el tratamiento de:

• aspergilosis invasiva;
• candidemia no asociada a neutropenia;
• infecciones fúngicas graves debidas a Candida (incluyendo C. krusei) resistentes al fluconazol;
• infecciones fúngicas graves debidas a especies de Scedosporium y Fusarium.

En pacientes con infecciones progresivas o potencialmente mortales, se debe utilizar VORICONAZOL ZENTIVA como tratamiento inicial.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina o ivabradina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar alargamiento del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con rifampicina, carbamazepina o fenobarbital, ya que estos medicamentos pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con dosis estándar de voriconazol y efavirenz en dosis de 400 mg/día o superiores, ya que el uso de efavirenz en estas dosis reduce considerablemente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos. Voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); para el uso de dosis más bajas, ver sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día), ya que el uso de estas dosis de ritonavir provoca una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos (para dosis más bajas de ritonavir, ver sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con preparados de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con venetoclax al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que voriconazol probablemente aumente significativamente la concentración plasmática de venetoclax y aumente el riesgo de síndrome de lisis tumoral (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Voriconazol inhibe y es metabolizado por las isoformas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoformas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por estas isoformas del citocromo P450, especialmente aquellas metabolizadas por CYP3A4, ya que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (ver tabla a continuación).

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron en voluntarios sanos de sexo masculino que recibieron voriconazol 200 mg dos veces al día por vía oral, administrado repetidamente hasta alcanzar el estado de equilibrio. Los resultados obtenidos también son aplicables a otros grupos de pacientes y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc. Dado que voriconazol también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoformas CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), su administración concomitante está contraindicada.

La información sobre la interacción entre voriconazol y otros medicamentos se muestra en la tabla 3. La dirección de las flechas para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % del coeficiente geométrico medio.

Símbolos y abreviaturas utilizados en la tabla y sus significados: ↔ – dentro del rango del 80-125 %; ↑ – por encima del 80-125 %; ↓ – por debajo del 80-125 %; * – interacciones bilaterales; AUCτ – área bajo la curva durante el intervalo de dosificación; AUCt – área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta el tiempo indicado; AUC0-∞ – área bajo la curva desde el tiempo «0» hasta el infinito; n/d – no aplicable.

Las interacciones en la tabla se presentan en el siguiente orden: administración concomitante contraindicada, administración concomitante que requiere ajuste de dosis y estrecha vigilancia clínica y biológica, administración concomitante sin interacciones farmacocinéticas significativas, pero que puede tener relevancia clínica en el área terapéutica correspondiente.

Tabla 6

Características de uso.

Hipersensibilidad. El voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles (ver sección «Reacciones adversas»).

Sistema cardiovascular. El voriconazol se asocia con prolongación del intervalo QTc. Rara vez se han observado casos de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxica en la historia clínica, cardiomiopatía, hipopotasemia y tratamiento concomitante con medicamentos que pueden favorecer este estado. El voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con condiciones potencialmente proarrítmicas, tales como:

• QTc prolongado congénito o adquirido;
• cardiomiopatía, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• presencia de arritmias sintomáticas;
• tratamiento concomitante con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc.

Debe monitorearse la presencia de alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario antes de iniciar el tratamiento con voriconazol y durante el mismo. En voluntarios sanos se realizó un estudio sobre el efecto de una dosis única de voriconazol, hasta cuatro veces la dosis diaria habitual, sobre el intervalo QTc. En ningún participante del estudio la duración de este intervalo superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms (ver sección «Farmacodinamia»).

Hepatotoxicidad. Durante los estudios, raramente se observaron reacciones graves hepáticas con el uso de voriconazol (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace letal). Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente con enfermedades malignas hematológicas). Se observaron reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis y ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones de la función hepática fueron reversibles y normalmente se normalizaron tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función hepática. A los pacientes que reciben voriconazol se les debe examinar regularmente en busca de hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (especialmente aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)) al inicio del tratamiento y al menos una vez por semana durante el primer mes de terapia. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si, tras la evaluación del balance riesgo-beneficio, el tratamiento continúa, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a una vez al mes, siempre que no haya cambios en los resultados de las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, el uso de voriconazol debe suspenderse, salvo que, tras una evaluación médica del balance riesgo-beneficio, se considere adecuado continuar con el medicamento.

El monitoreo de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas graves en la piel.

• Fototoxicidad. El uso de voriconazol se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como pecas, lentigos, queratosis actínica y pseudoporfiria. Existe un riesgo potencialmente aumentado de reacciones/toxicidad cutánea con el uso concomitante de agentes fotosensibilizantes (por ejemplo, metotrexato, etc.). A todos los pacientes, incluidos los niños, se les recomienda evitar la exposición directa a la luz solar, usar ropa protectora y aplicar protector solar con un factor de protección alto (SPF) durante el tratamiento con voriconazol.
• Carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo enfermedad de Bowen). Entre los pacientes con carcinoma de células escamosas de la piel se incluyeron aquellos que previamente habían presentado reacciones de fototoxicidad. En caso de aparición de reacciones de fototoxicidad, se deben realizar consultas multidisciplinarias, suspender el voriconazol y considerar la posibilidad de usar otros antifúngicos, así como derivar al paciente a un dermatólogo. Si el tratamiento con voriconazol continúa, un dermatólogo debe realizar exámenes sistemáticos y regulares del paciente para detectar y tratar precozmente posibles lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas de la piel o carcinoma de células escamosas, el uso de voriconazol debe suspenderse (ver sección «Tratamiento prolongado» más adelante).
• Reacciones adversas graves en la piel. Con el uso de voriconazol se han notificado casos de reacciones adversas graves en la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Los pacientes con erupciones cutáneas deben vigilarse cuidadosamente y el voriconazol debe suspenderse si hay signos de progresión de la enfermedad.

Alteraciones de las glándulas suprarrenales

La insuficiencia suprarrenal ha ocurrido en algunos pacientes con el uso de otros azoles (por ejemplo, ketoconazol).

Se han observado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron voriconazol.

Los pacientes sometidos a tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluidos inhalados, por ejemplo, budesonida, y corticosteroides nasales) deben vigilarse cuidadosamente por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como después del tratamiento con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento prolongado. En caso de necesidad de tratamiento (terapéutico o profiláctico) con el medicamento por más de 180 días (6 meses), debe realizarse una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo; el médico debe considerar la posibilidad de limitar el uso de voriconazol (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacodinamia»).

Se han notificado las siguientes reacciones adversas graves con el uso prolongado de voriconazol.

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel asociados con el uso prolongado del medicamento Voriconazol Zentiva.

En pacientes que han sido sometidos a trasplante, se ha observado periostitis no infecciosa con niveles elevados de flúor y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor óseo y los hallazgos radiológicos indican periostitis, se deben realizar consultas multidisciplinarias y considerar la necesidad de suspender el medicamento Voriconazol Zentiva.

Reacciones adversas oculares. Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas renales. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con enfermedades graves durante el tratamiento con voriconazol. Puede ocurrir deterioro de la función renal con el uso concomitante de voriconazol con medicamentos nefrotóxicos y/o condiciones concomitantes (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función renal. Es necesario monitorear posibles alteraciones de la función renal, incluyendo la evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitoreo de la función pancreática. Durante el tratamiento debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los pacientes, especialmente en edad pediátrica, con factores de riesgo de pancreatitis aguda como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas. Puede ser necesario monitorear los niveles de amilasa o lipasa en suero.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»). VORICONAZOL ZENTIVA se recomienda para su uso en niños a partir de los 2 años. En niños, la elevación de enzimas hepáticas se observa con mayor frecuencia (ver sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitoreo de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada debido a malabsorción y peso corporal muy bajo. A estos pacientes se les recomienda administrar voriconazol por vía intravenosa.

Reacciones adversas graves en la piel (incluyendo carcinoma de células escamosas de la piel). La frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor en niños. Dado que se han notificado casos de progresión del carcinoma de células escamosas, deben adoptarse medidas estrictas de fotoprotección para esta categoría de pacientes. A los niños con lesiones que conducen al envejecimiento cutáneo inducido por la luz, como lentiginosis y efélides, se les debe aconsejar evitar la exposición solar y se recomienda vigilancia dermatológica incluso después de finalizar el tratamiento. Prevención. En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y carcinoma de células escamosas, alteraciones visuales graves o prolongadas y periostitis), debe considerarse la posibilidad de suspender el voriconazol y recurrir a antifúngicos alternativos.

Fenitoína (substrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450). Durante el uso concomitante de fenitoína y voriconazol se recomienda un control cuidadoso de los niveles de fenitoína. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Durante el uso concomitante de voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Rifabutina (inductor potente de CYP450). Durante el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros del hemograma completo y de reacciones adversas que pueda causar la rifabutina (como uveítis). Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio para el paciente del uso de voriconazol supere el riesgo (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Everolimus (substrato de CYP3A4, substrato de la glucoproteína P). No se recomienda el uso concomitante de everolimus y voriconazol, ya que se espera que el voriconazol cause un aumento significativo de la concentración de everolimus. Actualmente, la información sobre el régimen de dosificación es insuficiente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Naloxegol (substrato de CYP3A4). No se recomienda el uso concomitante de voriconazol y naloxegol, ya que se espera que el voriconazol aumente significativamente las concentraciones de naloxegol. Actualmente hay insuficientes datos para proporcionar indicaciones claras sobre la dosificación de naloxegol en esta situación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Metadona (substrato de CYP3A4). Durante el uso concomitante de metadona y voriconazol se recomienda una evaluación cuidadosa de reacciones adversas y signos de toxicidad por metadona (incluyendo prolongación del intervalo QTc), ya que los niveles de metadona aumentan con el uso concomitante de voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Analgésicos opioides de acción corta (substratos de CYP3A4). Durante el uso concomitante de opioides de acción corta y voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (como el sufentanilo) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas asociadas con el uso de opioides (incluyendo un período más prolongado de monitoreo de la función respiratoria), ya que el uso concomitante de opioides de acción corta con voriconazol prolonga cuatro veces la vida media del alfentanilo, y según datos publicados independientemente de un estudio, el uso concomitante de fentanilo y voriconazol aumentó el nivel medio de AUC0-∞ del fentanilo.

Analgésicos opioides de acción prolongada (substratos de CYP3A4). Durante el uso concomitante de opioides de acción prolongada y voriconazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario un monitoreo frecuente de reacciones adversas asociadas con el uso de opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). El uso concomitante oral de voriconazol y fluconazol provoca un aumento significativo de la Cmáx y AUCτ del voriconazol en voluntarios sanos. No se conoce qué reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol eliminaría este efecto. Al usar voriconazol inmediatamente después de fluconazol, se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Lactosa. El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol/l de sodio (23 mg) por tableta. A los pacientes que siguen una dieta baja en sodio se les debe informar que este medicamento contiene prácticamente cantidades insignificantes de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

VORICONAZOL ZENTIVA no debe usarse durante el embarazo, excepto si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

Periodo de lactancia. No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con VORICONAZOL ZENTIVA.

Fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado deterioro de la fertilidad en machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

VORICONAZOL ZENTIVA tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso del medicamento puede causar alteraciones visuales reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

VORICONAZOL ZENTIVA debe administrarse al menos 1 hora antes o después de las comidas.

Antes de iniciar el tratamiento y durante su administración, es necesario realizar un seguimiento de las alteraciones del equilibrio electrolítico, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si fuera necesario (ver sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento.

Adultos. Para alcanzar en el primer día concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con este medicamento debe iniciarse con un régimen adecuado de dosis de carga, por vía oral o intravenosa. Debido a la elevada biodisponibilidad del voriconazol tras su administración oral (96 %), cuando existan indicaciones clínicas, se puede cambiar la vía de administración de intravenosa a oral o viceversa, utilizando las formas farmacéuticas orales e intravenosas correspondientes del voriconazol.

Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se indican en la tabla 7.

Tabla 7

* Incluido para pacientes de 15 años de edad en adelante.

La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de que sea necesario utilizar el medicamento durante más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Ajuste de la dosis en adultos. Si el paciente no presenta una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta 300 mg 2 veces al día por vía oral. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis del medicamento puede aumentarse hasta 150 mg 2 veces al día por vía oral.

En pacientes con intolerancia al uso de dosis aumentadas del medicamento, se debe reducir gradualmente la dosis en 50 mg hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 200 mg 2 veces al día por vía oral (o 100 mg 2 veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg).

La información sobre el uso del medicamento para profilaxis se indica a continuación.

Profilaxis en adultos y niños

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante; su duración puede alcanzar hasta 100 días. La profilaxis debe ser lo más corta posible, dependiendo del riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas, determinado por signos de neutropenia o inmunosupresión. La prolongación de la profilaxis hasta 180 días después del trasplante solo es posible en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad del injerto contra el huésped.

Dosis.

El régimen de dosis recomendado para profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes (véanse las tablas 4 y 5).

Duración de la profilaxis.

La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol como profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

La siguiente información se aplica tanto al tratamiento como a la profilaxis.

Ajuste de la dosis.

No se recomienda ajustar la dosis en caso de eficacia insuficiente o aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento cuando el medicamento se utiliza con fines profilácticos.

En caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el uso de voriconazol e iniciar un agente antifúngico alternativo (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Ajuste de la dosis al administrarse concomitantemente con otros medicamentos. La fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente de 200 mg a 400 mg 2 veces al día por vía oral (de 100 mg a 200 mg 2 veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las combinaciones de voriconazol y rifabutina deben evitarse en la medida posible. Sin embargo, si es absolutamente necesario usar esta combinación, la dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse de 200 mg a 350 mg 2 veces al día por vía oral (de 100 mg a 200 mg 2 veces al día por vía oral en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz puede administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, hasta 300 mg una vez al día. Tras la interrupción de voriconazol, se debe reanudar la dosis inicial de efavirenz (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con disfunción renal. La disfunción renal no afecta las propiedades farmacocinéticas de voriconazol cuando se administra por vía oral. No es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con disfunción renal de moderada a grave (véase la sección «Farmacocinética»).

El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insuficiente para justificar un ajuste de la dosis del medicamento.

Pacientes con disfunción hepática. En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh), se recomienda utilizar los regímenes habituales de dosis de carga, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (véase la sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre el uso de voriconazol en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

La información sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas (TGP, TGO, fosfatasa alcalina y bilirrubina total más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) es limitada.

El uso de VORICONAZOL ZENTIVA se ha asociado con elevaciones en los indicadores de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por lo tanto, el medicamento debe usarse en pacientes con disfunción hepática grave solo cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes con disfunción hepática para detectar efectos tóxicos del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes pediátricos.

El medicamento puede administrarse a niños a partir de los 2 años de edad. La seguridad y eficacia del uso de voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas.

Niños de 2 a 12 años de edad y niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal < 50 kg.

Tabla 8

Esquema de tratamiento recomendado

Se recomienda iniciar la terapia con administración intravenosa, y solo se debe considerar la posibilidad de utilizar VORICONAZOL ZENTIVA por vía oral tras alcanzar una mejoría clínica significativa. Debe tenerse en cuenta que la dosis intravenosa de 8 mg/kg proporciona una exposición a voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la exposición tras la administración oral de 9 mg/kg.

En niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y en niños de 15 a 17 años de edad independientemente del peso corporal, se deben utilizar las mismas dosis de voriconazol que en adultos.

Ajuste de la dosis en niños de 2 a 12 años de edad y en niños de 12 a 14 años de edad con un peso corporal < 50 kg. Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis del medicamento puede aumentarse en 1 mg/kg (o en 50 mg, si inicialmente se administra la dosis máxima de 350 mg por vía oral). Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis debe reducirse en 1 mg/kg (o en 50 mg, si inicialmente se administra la dosis máxima de 350 mg por vía oral).

No se ha estudiado la administración del medicamento en pacientes de 2 a 12 años de edad con insuficiencia renal o hepática (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

La información sobre el uso de VORICONAZOL ZENTIVA como profilaxis en niños se indica anteriormente.

Sobredosificación.

Se han notificado tres casos de sobredosificación accidental. Los tres casos ocurrieron en niños que recibieron voriconazol ZENTIVA por vía intravenosa en dosis hasta cinco veces superiores a la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración. No se conoce antídoto para el voriconazol.

El aclaramiento de voriconazol mediante hemodiálisis es de 121 ml/min. En caso de sobredosificación, la hemodiálisis puede contribuir a la eliminación de voriconazol del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del voriconazol en adultos se basa en datos procedentes de una base de datos integrada de seguridad que incluye a más de 2000 personas (entre ellas, 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos) y otros 270 pacientes adultos de estudios de profilaxis. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con enfermedades hematológicas malignas, pacientes con VIH infectados con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se incluyen alteraciones visuales, fiebre, erupciones cutáneas, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edemas periféricos, alteraciones en las pruebas hepáticas, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

En general, las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente relevantes en función de la edad, raza o sexo.

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se enumeran todas las reacciones adversas que podrían tener una relación causal con el uso del medicamento. Las reacciones adversas se han definido según datos combinados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y estudios de profilaxis (270). Las reacciones adversas se presentan por sistemas y órganos afectados y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: sinusitis.

Poco frecuentes: colitis pseudomembranosa.

Neoplasias benignas, malignas y de localización desconocida (incluyendo quistes y pólipos).

Frecuentes: carcinoma de células escamosas (incluyendo enfermedad de Bowen)*.

Sistema hematopoyético y del sistema linfático.

Frecuentes: agranulocitosis¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia.

Poco frecuentes: insuficiencia medular, linfadenopatía, eosinofilia.

Raras: síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Sistema inmunológico.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: reacciones anafilactoides.

Sistema endocrino.

Poco frecuentes: insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo.

Raras: hipertiroidismo.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Muy frecuentes: edema periférico.

Frecuentes: hipoglucemia, hipokalemia, hiponatremia.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: depresión, alucinaciones, estados de ansiedad, insomnio, agitación, confusión.

Sistema nervioso.

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: convulsiones, síncope, temblor, hipertensión³, parestesia, somnolencia, vértigo.

Poco frecuentes: edema cerebral, encefalopatía⁴, trastornos extrapiramidales⁵, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia.

Raras: encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo.

Órganos de la visión.

Muy frecuentes: alteraciones visuales⁶.

Frecuentes: hemorragia retiniana.

Poco frecuentes: trastornos del nervio óptico⁷, edema del disco óptico⁸, crisis oculogénica, diplopía, escleritis, blefaritis.

Raras: atrofia del nervio óptico, opacidad de la córnea.

Órganos del oído y del sistema vestibular.

Poco frecuentes: pérdida de audición, vértigo, acúfenos.

Corazón.

Frecuentes: arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia.

Poco frecuentes: fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia supraventricular.

Raras: taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama del haz de His, ritmo nodal.

Sistema vascular.

Frecuentes: hipotensión arterial, flebitis.

Poco frecuentes: tromboflebitis, linfangitis.

Sistema respiratorio, del tórax y mediastino.

Muy frecuentes: dificultad respiratoria⁹.

Frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar.

Tracto gastrointestinal.

Muy frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas.

Frecuentes: queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis.

Poco frecuentes: peritonitis, pancreatitis, edema lingual, duodenitis, gastroenteritis, glossitis.

Sistema hepatobiliar.

Muy frecuentes: alteraciones en las pruebas hepáticas.

Frecuentes: ictericia, ictericia colestásica, hepatitis¹⁰.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, litiasis biliar.

Piel y tejido subcutáneo.

Muy frecuentes: erupciones cutáneas.

Frecuentes: dermatitis exfoliativa, alopecia, erupciones máculo-papulosas, prurito, eritema, fototoxicidad.

Poco frecuentes: síndrome de Stevens-Johnson, púrpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupciones papulosas, erupciones máculares, eccema.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica⁸, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)⁸, angioedema, queratosis actínica*, porfiria cutánea pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, toxidermia medicamentosa.

Frecuencia desconocida: lupus eritematoso cutáneo*, eritema malar*, lentigo*.

Sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Frecuentes: dolor de espalda.

Poco frecuentes: artritis.

Poco frecuentes: periostitis*.

Riñón y vías urinarias.

Frecuentes: insuficiencia renal aguda, hematuria.

Poco frecuentes: necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuentes: fiebre.

Frecuentes: dolor torácico, edema facial¹¹, astenia, escalofríos.

Poco frecuentes: reacción en el sitio de administración, enfermedad tipo gripal.

Resultados de pruebas.

Frecuentes: aumento de la creatinina en sangre.

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, aumento del colesterol en sangre.

* Reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento.

¹ Incluye neutropenia febril y neutropenia.

² Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

³ Incluye rigidez de los músculos occipitales y tétanos.

⁴ Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

⁵ Incluye acatisia y parkinsonismo.

⁶ Véase el apartado «Alteraciones visuales» en la sección «Reacciones adversas».

⁷ Tras la comercialización del medicamento se han notificado casos de neuropatía óptica prolongada (véase la sección «Precauciones de uso»).

⁸ Véase la sección «Precauciones de uso».

⁹ Incluye disnea y disnea con esfuerzo físico.

¹⁰ Incluye hepatopatía medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión de células hepáticas y hepatotoxicidad.

¹¹ Incluye edema periorbitario, edema de labios y edema de la cavidad oral.

Descripción de reacciones adversas específicas

Órganos de la visión. Durante los estudios, se observaron con muy alta frecuencia alteraciones visuales (especialmente visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera de colores, cianopsia, trastornos visuales, presencia de halos irisados en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo y xantopsia), asociadas al uso de voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron reversibles y en la mayoría de los casos desaparecieron espontáneamente en un plazo de 60 minutos; no se observaron reacciones visuales clínicamente significativas de larga duración. Tras la administración repetida de voriconazol, se ha notificado una disminución de los síntomas. Los casos de alteraciones visuales fueron generalmente leves, rara vez llevaron a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con efectos residuales prolongados. Las alteraciones visuales podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento.

El mecanismo de las alteraciones visuales no se conoce, aunque es probable que el fármaco afecte a la retina. El uso de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía durante un estudio sobre el efecto del voriconazol en la función retiniana realizado con voluntarios sanos. Los cambios en la electroretinografía no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción del voriconazol.

Tras la comercialización del medicamento se han notificado reacciones adversas visuales prolongadas, véase la sección «Precauciones de uso».

Piel. En pacientes que recibieron voriconazol durante los estudios, se observaron con muy alta frecuencia reacciones cutáneas, aunque estos pacientes también recibieron múltiples medicamentos para el tratamiento de enfermedades graves subyacentes. La mayoría de las erupciones fueron de intensidad leve o moderada. Durante el uso de VORICONAZOL ZENTIVA se han producido reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara) y eritema multiforme (rara) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ante el desarrollo de erupciones cutáneas, debe observarse cuidadosamente al paciente y, si las lesiones progresan, debe interrumpirse el tratamiento con VORICONAZOL ZENTIVA.

Se han notificado casos raros de reacciones graves de fotosensibilidad, como eritema malar, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas en pacientes que recibieron VORICONAZOL ZENTIVA durante largos períodos; el mecanismo de este fenómeno no se ha establecido (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pruebas funcionales hepáticas. En el programa clínico, la frecuencia general de aumento de transaminasas superior a 3 veces el límite superior normal (no necesariamente considerado como reacción adversa) fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol para tratamiento o profilaxis. Las alteraciones en las pruebas de función hepática podrían estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. La mayoría de estas alteraciones desaparecieron durante el tratamiento continuado sin ajuste de dosis o tras el ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del medicamento.

En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con casos de reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyen ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Profilaxis.

En un estudio de voriconazol frente a itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada, la interrupción completa del tratamiento por reacciones adversas se observó en un 39,3 % de los pacientes tratados con voriconazol frente a un 39,6 % en el grupo tratado con itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento llevaron a la interrupción completa del medicamento en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos. La seguridad del voriconazol se ha evaluado en 288 niños de 2 a 12 años (169) y de 12 a 18 años (119), que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y tratamiento (105) en estudios clínicos. La seguridad del voriconazol también se ha evaluado en 158 niños de 2 a 12 años en programas de acceso compasivo. En general, el perfil de seguridad del voriconazol en niños fue similar al de los adultos. Sin embargo, se observó una tendencia hacia una mayor frecuencia de aumento de enzimas hepáticas en niños en comparación con adultos (la frecuencia de aumento de transaminasas fue del 14,2 % en niños frente al 5,3 % en adultos), notificada en estudios clínicos como reacción adversa. La experiencia poscomercialización sugiere que la frecuencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en niños podría ser algo mayor que en adultos. En 22 pacientes menores de 2 años tratados con voriconazol en programas de acceso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas cuya relación causal con voriconazol no puede descartarse: reacciones de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de bilirrubina en sangre (1), aumento de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y edema del disco óptico (1). También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el período poscomercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener en lugar inaccesible para los niños.

Envase.

7 comprimidos en blíster de PVC/aluminio. 2 o 4 blísteres por envase de cartón.

10 comprimidos en blíster de PVC/aluminio. 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Farmaten S.A.

Farmaten International S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

6, Derwenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecia.

Parque Industrial Sapes, Prefectura de Rodopi, Bloque nº 5, Rodopi, 69300, Grecia.

Titular del registro.

Zentiva, k.s.

Dirección del titular del registro.

Praga-10 Dólní Měcholupy, U kabelovny 130, código postal 10237, República Checa.