Visgem
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ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale VISGEM (VISGEM)
Composizione:
principio attivo: gemcitabina;
1 flaconcino contiene cloridrato di gemcitabina equivalente a gemcitabina 200 mg oppure 1000 mg;
eccipienti: mannite (E 421), acetato di sodio, idrossido di sodio.
Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata di colore bianco.
Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali antineoplastici. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C05.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica.
Attività citotossica in colture cellulari.
Il gemcitabina manifesta una notevole attività citotossica su diversi tipi di cellule tumorali umane e su cellule tumorali di topi coltivate. Il gemcitabina mostra una specificità per fase cellulare, distruggendo principalmente le cellule che attraversano la fase di sintesi del DNA (fase S), e in determinate condizioni blocca il passaggio delle cellule attraverso il confine tra le fasi G1/S. In vitro l'attività citotossica del gemcitabina dipende dalla concentrazione e dal tempo.
Attività antitumorale nei modelli preclinici.
Nei modelli animali di tumore, l'effetto antitumorale del gemcitabina dipende dallo schema di somministrazione. La somministrazione giornaliera di gemcitabina ha determinato un'elevata mortalità negli animali e un minimo effetto antitumorale. Tuttavia, quando il gemcitabina è stato somministrato ogni 3° o 4° giorno a dosi non letali, ha mostrato un'efficace attività antitumorale contro un'ampia gamma di tumori nei topi.
Meccanismo d'azione.
Il gemcitabina mostra una specificità per fase cellulare, distruggendo principalmente le cellule che attraversano la fase di sintesi del DNA (fase S), e in determinate condizioni blocca il passaggio delle cellule attraverso il confine tra le fasi G1/S. In vitro l'attività citotossica del gemcitabina dipende dalla concentrazione e dal tempo.
Il gemcitabina (dFdC) è un antimetabolita pirimidinico che, a livello intracellulare, viene metabolizzato per azione della nucleoside chinasi in nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L'attività citotossica del gemcitabina è determinata dall'inibizione della sintesi del DNA da parte di due metaboliti attivi – i nucleosidi difosfato e trifosfato.
In primo luogo, il nucleoside difosfato (dFdCDP) inibisce la ribonucleotide riduttasi. Questo enzima catalizza le reazioni che portano alla formazione di deossinucleosiditrifosfati (dCTP) necessari per la sintesi del DNA, causando una riduzione della concentrazione di deossinucleosidi in generale e in particolare di dCTP. In secondo luogo, dFdCTP si incorpora nel DNA competendo con dCTP.
Alcune quantità di gemcitabina possono inoltre incorporarsi nell'RNA. La riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP favorisce l'inclusione di nucleosidi trifosfato nella catena del DNA. Le DNA polimerasi epsilon non sono in grado di rimuovere il gemcitabina e riparare le catene di DNA in fase di sintesi. Dopo il legame dei metaboliti intracellulari del gemcitabina al DNA in fase di sintesi, viene aggiunto un ulteriore nucleotide alla catena, portando a un'inibizione completa della sintesi successiva del DNA e alla morte programmata della cellula, nota come apoptosi.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica del gemcitabina è stata studiata in sette studi che hanno coinvolto 353 pazienti. Hanno partecipato allo studio 121 donne e 232 uomini di età compresa tra 29 e 79 anni. Circa il 45% di questi pazienti soffriva di carcinoma polmonare non a piccole cellule, mentre nel 35% era stato diagnosticato un cancro del pancreas. Somministrando il farmaco in dosi da 500 a 2592 mg/m² mediante infusione per 0,4–1,2 ore, sono stati ottenuti i seguenti parametri farmacocinetici.
Assorbimento.
Concentrazioni plasmatiche massime (raggiunte entro 5 minuti dal termine dell'infusione): 3,2–45,5 µg/ml. Le concentrazioni plasmatiche della componente principale dopo somministrazione di una dose di 1000 mg/m² per 30 minuti superavano i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo il termine dell'infusione e superavano i 0,4 µg/ml ancora per un'ora.
Distribuzione.
Volume di distribuzione nel sangue centrale: 12,4 l/m² nelle donne e 17,5 l/m² negli uomini (variabilità individuale pari al 91,9%).
Volume di distribuzione nel sangue periferico: 47,4 l/m² (indipendente dal sesso).
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile.
Metabolismo
Il gemcitabina viene rapidamente metabolizzato dalla citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nel sangue e in altri tessuti. A seguito del metabolismo intracellulare del gemcitabina si formano i mono-, di- e trifosfati del gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP), di cui i composti attivi sono considerati dFdCDP e dFdCTP. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma né nell'urina. Il principale metabolita, il 2'-desossi-2',2'-difluorouridina (dFdU), è inattivo e viene rilevato nel plasma e nell'urina.
Eliminazione.
La clearance sistemica varia da 29,2 a 92,2 l/ora/m², a seconda del sesso e dell'età (variabilità individuale pari al 52,2%). La clearance nelle donne era circa il 25% inferiore rispetto a quella negli uomini. Nonostante la sua rapidità, la clearance negli uomini e nelle donne diminuisce con l'età. Somministrando il gemcitabina alla dose raccomandata di 1000 mg/m² mediante infusione per 30 minuti, la bassa clearance nelle donne e negli uomini non costituisce motivo per ridurre la dose del farmaco.
Eliminazione urinaria: meno del 10% del farmaco viene escreto in forma invariata.
Clearance renale: 2–7 l/ora/m².
Emivita compresa tra 42 e 94 minuti, a seconda dell'età e del sesso. Somministrando il gemcitabina alle dosi raccomandate, il processo di eliminazione del gemcitabina dovrebbe essere praticamente completato entro 5–11 ore dall'inizio dell'infusione. Quando il gemcitabina viene somministrato una volta alla settimana, non si verifica accumulo.
La quantità di farmaco eliminata in una settimana è pari al 92–98%, di cui il 99% viene escreto con le urine, principalmente sotto forma di dFdU, e l'1% con le feci.
Cinetica di dFdCTP
Questo metabolita è rilevabile nei monociti del sangue periferico.
Tempo di eliminazione completo: 0,7–12 ore.
Le concentrazioni intracellulari aumentano proporzionalmente alla dose di gemcitabina (35–350 mg/m²/30 min), raggiungendo concentrazioni stazionarie comprese tra 0,4 e 5 µg/ml. Quando le concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superano i 5 µg/ml, la concentrazione di dFdCTP nei monociti non aumenta ulteriormente, indicando una saturazione del processo di formazione di questo metabolita. Le concentrazioni plasmatiche iniziali dopo somministrazione di una dose di 1000 mg/m²/30 min superano i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo il termine dell'infusione e rimangono sopra i 0,4 µg/ml per l'ora successiva.
Cinetica di dFdU
Concentrazioni massime nel plasma (3–15 minuti dopo il termine dell'infusione di una dose di 1000 mg/m² per 30 minuti): 28–52 µg/ml.
Concentrazione dopo somministrazione settimanale: 0,07–1,12 µg/ml; non si osserva accumulo.
Il processo di riduzione della concentrazione di dFdU nel plasma ha un andamento tri-fasico; il periodo medio di emivita nella fase terminale è di 65 ore (intervallo 33–84 ore).
Formazione di dFdU dal composto iniziale: 91–98%.
Volume di distribuzione medio nel sangue centrale: 18 l/m² (intervallo 11–22 l/m²).
Volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss): 150 l/m² (intervallo 96–228 l/m²).
Si distribuisce ampiamente nei tessuti.
Clearance media: 2,5 l/ora/m² (intervallo 1–4 l/ora/m²).
L'eliminazione con le urine è completa.
Combinazione di gemcitabina con carboplatino
Quando somministrata in combinazione con carboplatino, la farmacocinetica del gemcitabina non cambia.
Combinazione di gemcitabina con paclitaxel
L'analisi dei dati farmacocinetici ha mostrato che, quando il gemcitabina viene somministrato in combinazione con paclitaxel, la farmacocinetica dei farmaci non cambia.
Alterazioni della funzionalità renale.
L'insufficienza renale di grado moderato o intermedio (velocità di filtrazione glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un impatto significativo e duraturo sulla farmacocinetica del gemcitabina.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma dei dotti biliari. La gemcitabina è indicata per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma dei dotti biliari.
Carcinoma della vescica. La gemcitabina in associazione con il cisplatino è indicata per il trattamento dei pazienti con carcinoma della vescica localmente ricorrente o metastatico.
Carcinoma della mammella. La gemcitabina in associazione con il paclitaxel è indicata per il trattamento dei pazienti con carcinoma della mammella non resecabile, localmente ricorrente o metastatico, dopo una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. Prima della chemioterapia, se non vi sono controindicazioni, deve essere somministrato un antraciclinico.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule. La gemcitabina in associazione con il cisplatino è indicata come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina come monoterapia è indicata per il trattamento di pazienti anziani e di pazienti con stato funzionale di grado 2.
Carcinoma ovarico. La gemcitabina in associazione con il carboplatino è indicata per il trattamento dei pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina è indicata per il trattamento dei pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale dopo un periodo di remissione di almeno 6 mesi dalla precedente terapia di prima linea a base di platino.
Adenocarcinoma del pancreas. La gemcitabina è indicata per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Allattamento al seno.
Misure precauzionali particolari.
Caratteristiche della preparazione della soluzione per infusione.
Come per tutti gli altri citostatici, è necessario prestare grande attenzione nella preparazione e nell’uso della soluzione per infusione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata all’interno di un box protetto e con l’uso di guanti e camici protettivi. Se non è possibile lavorare all’interno di un box protetto, è necessario utilizzare una maschera e occhiali protettivi.
Il contatto della soluzione con gli occhi può causare un forte irritazione. In tal caso, gli occhi devono essere immediatamente lavati accuratamente con acqua. Se l’irritazione persiste, è necessario consultare un medico. In caso di contatto della soluzione con la cute, lavare immediatamente la zona con acqua.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Radiotherapia.
Radiotherapia concomitante (contemporanea o entro ≤ 7 giorni). La tossicità indotta da un trattamento combinato dipende da molti fattori, tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza delle infusioni, la dose di radiazioni, la tecnica utilizzata, la sede e il volume irradiato.
La gemcitabina possiede attività radiosensibilizzante. Quando somministrata alla dose di 1000 mg/m² per un periodo fino a 6 settimane in concomitanza con radiotherapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa, manifestata da mucosite grave e potenzialmente pericolosa per la vita del paziente, in particolare esofagite e polmonite, soprattutto nei pazienti trattati con dosi elevate di radiazioni (volume medio trattato di 4.795 cm³). Negli studi successivi si è suggerito di somministrare la gemcitabina a dosi più basse in associazione con radiotherapia, con tossicità attesa, come osservato nello studio di Fase II sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, in cui la radiotherapia toracica alla dose di 66 Gy è stata somministrata contemporaneamente alla gemcitabina (600 mg/m², 4 volte) e al cisplatino (80 mg/m², due volte) per 6 settimane. Il regime ottimale di somministrazione sicura della gemcitabina in associazione con dosi terapeutiche di radiazioni non è ancora stato definito per tutti i tipi di tumore.
Radiotherapia non concomitante (> 7 giorni). L’analisi dei dati non ha evidenziato un aumento della tossicità quando la gemcitabina è stata somministrata più di 7 giorni prima o dopo l’irradiazione, ad eccezione dei casi in cui si manifesti il fenomeno della «memoria radioindotta». I dati indicano che la somministrazione della gemcitabina può essere iniziata dopo la scomparsa degli effetti acuti dell’irradiazione o comunque almeno una settimana dopo la radiotherapia.
Sono stati riportati danni ai tessuti delle aree irradiate (ad esempio esofagiti, coliti e polmoniti) sia con somministrazione concomitante che non concomitante di gemcitabina.
Altri.
Non è raccomandato l’uso concomitante di vaccini vivi attenuati, inclusi il vaccino contro la febbre gialla, a causa del rischio di sviluppare un’infezione sistemica, potenzialmente letale, in particolare nei pazienti con immunosoppressione.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
L’aumento della durata dell’infusione e della frequenza di somministrazione delle dosi aumenta la tossicità.
Tossicità ematologica.
La gemcitabina può sopprimere la funzione del midollo osseo, manifestandosi con leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Ai pazienti che ricevono gemcitabina, prima di ogni dose, devono essere controllati i livelli di piastrine, leucociti e granulociti. La dose di Visgem può essere ridotta oppure la somministrazione della dose può essere posticipata in caso di soppressione midollare (mielosoppressione). Tuttavia, la mielosoppressione è generalmente transitoria e nella maggior parte dei casi non richiede riduzione della dose o interruzione della terapia.
La conta delle cellule ematiche periferiche può diminuire anche dopo l’interruzione della terapia con gemcitabina. Nei pazienti con funzionalità midollare compromessa, il trattamento deve essere somministrato con cautela. Come nel trattamento con altri agenti citotossici, si deve considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa quando la gemcitabina viene somministrata insieme ad altri farmaci chemioterapici.
Insufficienza epatica. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale, poiché negli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti. La somministrazione di gemcitabina in caso di metastasi epatiche, epatite, alcolismo anamnestico o cirrosi epatica può portare a un peggioramento dell’insufficienza epatica. È necessario effettuare periodicamente una valutazione di laboratorio dei parametri renali ed epatici (inclusi test virologici).
Radiotherapia concomitante.
Durante la radiotherapia concomitante (contemporaneamente o entro ≤ 7 giorni successivi) sono stati riportati casi di tossicità.
Vaccini vivi attenuati.
Non è raccomandata la vaccinazione contro la febbre gialla né l’uso di altri vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con gemcitabina.
Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
Sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), con potenziali conseguenze gravi, in pazienti trattati con gemcitabina come monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina e nei quali è stata riportata PRES, si è osservata ipertensione acuta e crisi epilettiche; inoltre, nei pazienti possono manifestarsi altri sintomi come cefalea, letargia, confusione mentale e perdita della vista.
Questo stato (sindrome) viene diagnosticato mediante risonanza magnetica (RM). La sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è uno stato reversibile se si adottano misure di supporto adeguate. Se PRES si sviluppa durante la terapia con gemcitabina, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate terapie di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e la terapia anticonvulsivante.
Sistema cardiovascolare.
A causa del rischio di sviluppare disturbi cardiaci o vascolari associati all’uso di gemcitabina, particolare attenzione deve essere prestata nella prescrizione di Visgem ai pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari.
Sindrome da fuoriuscita capillare.
È stata riportata la sindrome da fuoriuscita capillare in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, la sindrome da fuoriuscita capillare è generalmente trattabile, ma sono stati riportati anche esiti letali. Questo stato è causato da un’aumentata permeabilità vascolare sistemica, in cui liquidi e proteine fuoriescono dal compartimento intravascolare nell’interstizio. Sono stati riportati i seguenti segni clinici: edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, ipotensione grave, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di sindrome da fuoriuscita capillare e deve essere avviata una terapia appropriata. La sindrome da fuoriuscita capillare può manifestarsi nei cicli successivi e viene spesso associata al distress respiratorio dell’adulto.
Sistema respiratorio.
Sono stati riportati effetti polmonari, talvolta molto gravi (come edema polmonare, pneumonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)). Se tali manifestazioni si sviluppano, si deve considerare l’interruzione del trattamento con Visgem. Il miglioramento dello stato clinico può essere ottenuto con un tempestivo intervento di terapia sintomatica.
Sistema urinario e genitale.
Dati clinici relativi al sindrome emolitico-uremico (HUS) sono stati raramente osservati in pazienti trattati con gemcitabina. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di evidenza di anemia emolitica microangiopatica, ad esempio rapida diminuzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, aumento dei livelli di bilirubina sierica, creatinina sierica, urea ematica o lattato deidrogenasi. L’insufficienza renale può non essere reversibile anche dopo l’interruzione della terapia e può rendersi necessaria la dialisi.
Fertilità.
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non è raccomandato programmare una gravidanza durante e nei 6 mesi successivi al termine della terapia. A causa della possibile perdita di fertilità indotta dal trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di consultare specialisti riguardo alla criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.
Secondo dati preclinici, la gemcitabina risulta mutagena nel test di mutagenesi in vitro e nel test micronucleo sulle cellule del midollo osseo in vivo.
Sodio.
Il medicinale contiene sodio. Ciò deve essere preso in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.
Durante il trattamento con gemcitabina sono state osservate gravi reazioni cutanee avverse (GRCR), compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e l’eruzione esantematica pustolosa generalizzata acuta (AGEP), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la gemcitabina deve essere immediatamente sospesa.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza.
Non esistono dati adeguati sull’uso di gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione, la gemcitabina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo nei casi di effettiva necessità. È necessario raccomandare alle donne di evitare la gravidanza durante il trattamento con gemcitabina oppure di informare il medico se dovessero rimanere incinte durante il trattamento.
Allattamento.
Non è noto se la gemcitabina passi nel latte materno e non si può escludere il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con gemcitabina.
Fertilità.
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non è raccomandato programmare una gravidanza durante e nei 6 mesi successivi al termine della terapia. A causa della possibile perdita di fertilità indotta dal trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di consultare specialisti riguardo alla criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.
Non sono stati condotti studi specifici sulla capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari. Poiché Visgem può causare sonnolenza da lieve a moderata, specialmente in combinazione con alcol, i pazienti devono evitare di utilizzare macchinari o guidare automezzi finché tale effetto non scompare.
Modalità e dosaggio.
Gemcitabina deve essere somministrata esclusivamente da un medico esperto in chemioterapia antitumorale.
Dosi raccomandate.
Cancro della vescica.
Somministrazione combinata. Adulti. La dose raccomandata di Visgem è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti. Questa dose deve essere somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni in combinazione con cisplatino. Il cisplatino viene somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² nel giorno 1 dopo Visgem oppure nel giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Successivamente, questo ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose può essere applicata da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Cancro del pancreas.
Adulti. La dose raccomandata di Visgem è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta alla settimana per 7 settimane consecutive, seguita da una pausa di una settimana. I cicli successivi consistono in infusioni settimanali per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa nella 4ª settimana. La riduzione della dose può avvenire da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Cancro del polmone non a piccole cellule.
Monoterapia. Adulti. La dose raccomandata è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti, una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguita da una pausa di una settimana. Il ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose può essere effettuata da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Somministrazione combinata. Adulti. La dose raccomandata è di 1250 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 75–100 mg/m² una volta ogni 3 settimane del ciclo.
Cancro al seno.
Somministrazione combinata. Adulti. Visgem in combinazione con paclitaxel è raccomandato nel seguente regime: paclitaxel (175 mg/m²) viene somministrato nel giorno 1 mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente. Prima della prima somministrazione della combinazione di gemcitabina e paclitaxel, i pazienti devono avere un conteggio assoluto di granulociti di almeno 1.500 (x10⁶/l).
Cancro ovarico.
Somministrazione combinata. Adulti. Visgem in combinazione con carboplatino è raccomandato alle seguenti dosi: gemcitabina 1000 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. Nel giorno 1 del ciclo, dopo Visgem, viene somministrato carboplatino alla dose necessaria per ottenere un’AUC di 4 mg/ml*min. La dose del farmaco può essere ridotta da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Cancro delle vie biliari.
Monoterapia. Adulti. La dose raccomandata di Visgem è di 1000 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti. L’infusione deve essere effettuata una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di 1 settimana. Questo ciclo di 4 settimane deve essere ripetuto. La riduzione della dose può avvenire da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Somministrazione combinata. Adulti. Visgem in combinazione con cisplatino: si raccomanda di somministrare cisplatino 70 mg/m² nel giorno 1 del ciclo mediante infusione endovenosa, seguito da Visgem alla dose di 1250 mg/m². Visgem deve essere somministrato nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni mediante infusione endovenosa di 30 minuti. Questo ciclo di 3 settimane deve essere ripetuto. La riduzione della dose può essere applicata da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Monitoraggio della tossicità e modifica della dose in relazione alla tossicità.
Modifica della dose in relazione alla tossicità non ematologica.
Per rilevare la tossicità non ematologica, è necessario effettuare esami obiettivi periodici e controllare la funzionalità renale ed epatica. La dose di Visgem può essere ridotta da ciclo a ciclo o all’interno di un singolo ciclo, a seconda del grado di tossicità riscontrata nel paziente.
In generale, in caso di tossicità non ematologica di grado significativo (grado III o IV), esclusa nausea o vomito, la dose di Visgem può essere ridotta o la somministrazione può essere rimandata in caso di tossicità ematologica, a giudizio del medico. Il trattamento deve essere sospeso finché, a giudizio del medico, la tossicità non sia stata adeguatamente gestita.
Modifica della dose in relazione alla tossicità ematologica.
All’inizio del ciclo di trattamento.
Nei pazienti che assumono Visgem, prima di ogni dose devono essere controllati i livelli di piastrine e granulociti. Il conteggio assoluto di granulociti prima dell’inizio di ogni ciclo deve essere almeno di 1500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine almeno di 100.000 (x10⁶/l).
Durante il ciclo di trattamento.
Se necessario, la dose di Visgem può essere ridotta o la somministrazione può essere rimandata in caso di tossicità ematologica, secondo la seguente classificazione:
| Modificazione della dose di Visgem durante il ciclo di trattamento in base alle indicazioni: cancro della vescica, cancro polmonare non a piccole cellule, cancro del pancreas in monoterapia o in associazione con cisplatino |
|||
| Numero assoluto di granulociti (x106/l) |
Numero di piastrine (x106/l) |
Percentuale della dose standard di Visgem (%) |
|
| > 1000 500–1000 < 500 |
e o o |
> 100000 50000–100000 < 50000 |
100 75 sospendere la somministrazione della dose* |
*Evitare la somministrazione della dose durante il ciclo fino a quando il numero assoluto di granulociti non raggiunga almeno 500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine non raggiunga 50.000 (x10⁶/l).
| Modificazione della dose di Visgem durante il ciclo di trattamento secondo le indicazioni: cancro alla mammella in associazione con paclitaxel |
|||
| Numero assoluto di granulociti (x106/l) |
Numero di piastrine (x106/l) |
Percentuale della dose standard di Visgem (%) |
|
| > 1200 1000–1200 700–1000 < 700 |
e o e o |
> 75000 50000–75000 ≥ 50000 < 50000 |
100 75 50 sospendere la somministrazione della dose* |
*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento sarà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il numero assoluto di granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (x106/l) e quello delle piastrine di 100000 (x106/l).
| Modificazione della dose di Visgem durante il ciclo di trattamento in base alle indicazioni: cancro ovarico in associazione con carboplatino |
|||
| Conteggio assoluto di granulociti (x106/l) |
Conteggio delle piastrine (x106/l) |
Percentuale della dose standard di Visgem (%) |
|
| > 1500 1000–1500 < 1000 |
e o o |
≥ 100000 75000–100000 < 75000 |
100 50 sospendere la somministrazione della dose* |
*La dose non verrà recuperata durante il ciclo. Il trattamento verrà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine di almeno 100000 (x10⁶/l).
Modifica della dose in relazione alla tossicità ematologica nei cicli successivi, per tutte le indicazioni.
La dose di Visgem deve essere ridotta al 75% della dose iniziale somministrata all'inizio del trattamento, in caso di manifestazioni di tossicità ematologica come segue:
- Conteggio assoluto dei granulociti < 500 x 10⁶/l per oltre 5 giorni.
- Conteggio assoluto dei granulociti < 100 x 10⁶/l per oltre 3 giorni.
- Neutropenia febbrile.
- Conteggio delle piastrine < 25000 x 10⁶/l.
- Ritardo del ciclo dovuto a tossicità superiore a 1 settimana.
Modalità di somministrazione.
Visgem è generalmente ben tollerato durante l'infusione e può essere somministrato in regime ambulatoriale. In caso di comparsa di ematoma, è necessario interrompere immediatamente l'infusione e proseguire la somministrazione in un altro vaso. Dopo l'infusione è necessario monitorare attentamente il paziente.
Gruppi di pazienti particolari.
Pazienti con insufficienza epatica e renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e renale.
Pazienti di età superiore a 65 anni. Visgem è generalmente ben tollerato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non ci sono motivi per ritenere che sia necessario un aggiustamento della dose specifico per questa fascia di età, oltre a quelli già raccomandati per tutti i pazienti.
Bambini. L'uso di gemcitabina nei bambini non è raccomandato a causa della mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza in questo gruppo di pazienti.
Istruzioni per la preparazione della soluzione (e ulteriore diluizione, se necessario). L'unico solvente testato per la ricostituzione del medicinale è la soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni, senza conservanti.
In base ai dati di solubilità, la concentrazione massima di Visgem dopo la ricostituzione della soluzione è di 40 mg/ml. La ricostituzione a concentrazioni superiori a 40 mg/ml potrebbe causare una dissoluzione incompleta del principio attivo e deve pertanto essere evitata.
- La preparazione della soluzione e la successiva diluizione, se necessaria, devono essere effettuate in condizioni asettiche.
- Per la ricostituzione, aggiungere almeno 5 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni in un flaconcino contenente 200 mg di polvere di gemcitabina, oppure almeno 25 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni in un flaconcino contenente 1000 mg di polvere di gemcitabina. Il volume totale dopo la ricostituzione sarà di 5,26 ml (flaconcini contenenti 200 mg di gemcitabina) e 26,3 ml (flaconcini contenenti 1000 mg di gemcitabina). Ciò garantisce una concentrazione di gemcitabina di 38 mg/ml, tenendo conto anche del volume di sostituzione del liofilizzato. Agitare per sciogliere. La soluzione ottenuta può essere ulteriormente diluita con soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni senza conservanti. La quantità appropriata di medicinale può essere somministrata immediatamente dopo la preparazione oppure ulteriormente diluita con soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni. La soluzione risultante può essere limpida o leggermente giallastra.
- I dispositivi per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni del colore. Se si osservano particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata. Tutte le parti non utilizzate del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con la normativa vigente.
Bambini.
La gemcitabina non è raccomandata nei bambini (età < 18 anni) a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti.
Sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di gemcitabina.
Tossicità clinicamente tollerabile è stata osservata con somministrazione di dosi fino a 5700 mg/m² mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane.
In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente il paziente, effettuare esami ematici appropriati e, se necessario, istituire una terapia sintomatica.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati associati al trattamento con gemcitabina più frequentemente riportati sono: nausea, con e senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST), nonché della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria riportate in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40% dei pazienti (la frequenza più alta è stata osservata nei pazienti con cancro del polmone); eruzioni cutanee di tipo allergico osservate nel 25% dei pazienti, accompagnate da prurito nel 10% dei casi.
La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla velocità di somministrazione e dagli intervalli tra le dosi. Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose comprendono la riduzione dei livelli di piastrine, leucociti e granulociti.
La seguente tabella degli effetti indesiderati e della loro frequenza di comparsa è stata ottenuta durante studi clinici con gemcitabina. All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 e < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 e < 1/100), rari (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto rari (<1/10000).
| Organi e sistemi |
Frequenza |
| Ematopoietico e linfatico |
Molto frequente
(Neutropenia di grado III = 19,3 %; grado IV = 6 %) La soppressione del midollo osseo è generalmente da lieve a moderata e colpisce maggiormente il numero di granulociti
Frequente
Molto raro
|
| Infezioni e infestazioni |
Frequente
Non noto
|
| Immunitario |
Molto raro
|
| Metabolismo e nutrizione |
Frequente
|
| Sistema nervoso |
Frequente
Non frequente
Molto raro
|
| Cardiovascolare |
Non frequente
Raro
Molto raro
|
| Respiratorio, torace e mediastino |
Molto frequente
Frequente
Non frequente
Raro
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto frequente
Frequente
Molto raro
|
| Epatobiliare |
Molto frequente
Frequente
Non frequente
Raro
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto frequente
Frequente
Raro
Molto raro
Non noto
|
| Apparato muscoloscheletrico |
Frequente
|
| Apparato urinario e riproduttivo |
Molto frequente
Non frequente
|
| Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione |
Molto frequente
Frequente
Raro
|
| Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedura |
Raro
|
Associazione nel cancro al seno.
La frequenza di eventi di tossicità ematologica di grado III e IV, in particolare neutropenia, aumenta con l'associazione di gemcitabina e paclitaxel, sebbene l'aumento della frequenza di queste reazioni avverse non sia associato a una maggiore incidenza di infezioni o manifestazioni emorragiche. Debolezza e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente con l'associazione di gemcitabina e paclitaxel. La debolezza, non associata ad anemia, di solito si risolve dopo il primo ciclo di terapia.
| Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia da pac litassello rispetto al trattamento combinato di gemcitabina con pac litassello |
||||
| Numeri di pazienti (%) |
||||
| Monoterapia con pac litassello (N=259) |
Trattamento combinato di gemcitabina con pac litassello (N=262) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Neutropenia febbrile |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Debolezza |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diarrhea |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatia motoria |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatia sensoriale |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* La neutropenia di grado IV, che ha avuto una durata superiore a 7 giorni, è stata osservata nel 12,6% dei pazienti in caso di somministrazione combinata e nel 5% dei pazienti con somministrazione di solo paclitaxel.
Somministrazione combinata nel cancro della vescica.
| Effetti indesiderati di grado III e IV con l'uso di MBDC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) confrontati con la combinazione di gemcitabina e cisplatino |
||||
| Numeri di pazienti (%) |
||||
| Combinazione MBDC (N=196) |
Combinazione gemcitabina con cisplatino (N=200) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Nausea e vomito |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diarrea |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infezione |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Stomatite |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Trattamento combinato nel cancro ovarico.
| Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia a base di carboplatino in confronto alla somministrazione combinata di gemcitabina con carboplatino |
||||
| Numeri di pazienti (%) |
||||
| Carboplatino (N=174) |
Somministrazione combinata di gemcitabina con carboplatino (N=175) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Emorragia |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1,8) |
0 (0) |
| Neutropenia febbrile |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1,1) |
0 (0) |
| Infezione senza neutropenia |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0,6) |
Il fenomeno della neuropatia sensoriale è stato osservato anche più frequentemente con l'uso combinato rispetto all'uso di carboplatino da solo.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.
Incompatibilità.
Visgem viene ricostituito solo utilizzando soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % per iniezione senza conservanti. La compatibilità con altri medicinali non è stata studiata.
Confezione.
1 flacone con liofilizzato in una confezione di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Venus Remedies Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.