Visgem

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VIGSEM (VISGEM)

Composición:

Principio activo: gemcitabina;

1 frasco contiene clorhidrato de gemcitabina equivalente a 200 mg o 1000 mg de gemcitabina;

Excipientes: manitol (E 421), acetato de sodio, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Características físico-químicas principales: masa liofilizada de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antineoplásicos. Análogos estructurales de la pirimidina. Código ATC L01B C05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Actividad citotóxica en cultivos celulares.

La gemcitabina ejerce un efecto citotóxico significativo sobre diversos tipos de células humanas cancerosas y células de cáncer cultivadas en ratones. La gemcitabina presenta especificidad celular por fase, destruyendo principalmente las células que se encuentran en la fase de síntesis del ADN (fase S), y bajo ciertas condiciones bloquea el paso de las células a través del punto de control G1/S. In vitro, el efecto citotóxico de la gemcitabina depende de la concentración y del tiempo de exposición.

Actividad antitumoral en modelos preclínicos.

En modelos animales de tumores, la actividad antitumoral de la gemcitabina depende del esquema de administración. Cuando se administró gemcitabina diariamente, se observó una alta letalidad en los animales y una actividad antitumoral mínima. Sin embargo, cuando la gemcitabina se administró cada tercer o cuarto día en dosis no letales, mostró una actividad antitumoral significativa contra una amplia gama de tumores en ratones.

Mecanismo de acción.

La gemcitabina presenta especificidad celular por fase, destruyendo principalmente las células que se encuentran en la fase de síntesis del ADN (fase S), y bajo ciertas condiciones bloquea el paso de las células a través del punto de control G1/S. In vitro, el efecto citotóxico de la gemcitabina depende de la concentración y del tiempo de exposición.

La gemcitabina (dFdC) es un antimetabolito pirimidínico que se metaboliza intracelularmente por acción de la nucleósido quinasa a nucleósidos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) activos. La actividad citotóxica de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis del ADN por dos metabolitos activos: el nucleósido difosfato y el trifosfato.

En primer lugar, el nucleósido difosfato (dFdCDP) inhibe la ribonucleótido reductasa. Esta enzima cataliza reacciones en las que se forman desoxinucleósidos trifosfato (dCTP), necesarios para la síntesis del ADN, lo que conduce a una disminución de la concentración de desoxinucleósidos en general, y especialmente de dCTP. En segundo lugar, dFdCTP se incorpora al ADN y compite con dCTP.

Asimismo, algunas cantidades de gemcitabina pueden incorporarse también al ARN. La disminución de la concentración intracelular de dCTP facilita la incorporación de nucleósidos trifosfato en la cadena de ADN. Las polimerasas epsilon del ADN no pueden eliminar la gemcitabina ni reparar las cadenas de ADN en proceso de síntesis. Tras la adición de los metabolitos intracelulares de la gemcitabina al ADN, se añade un nucleótido adicional a las cadenas de ADN en formación, lo que provoca una inhibición completa de la síntesis posterior del ADN y la muerte celular programada, conocida como apoptosis.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la gemcitabina fue estudiada en siete ensayos con la participación de 353 pacientes. Participaron 121 mujeres y 232 hombres con edades comprendidas entre 29 y 79 años. Aproximadamente el 45 % de estos pacientes padecían cáncer de pulmón no microcítico, y el 35 % tenían diagnóstico de cáncer de páncreas. Tras la administración del fármaco en dosis de 500 a 2592 mg/m² mediante infusión durante 0,4–1,2 horas, se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos.

Absorción.

Concentraciones máximas en plasma (obtenidas a los 5 minutos tras finalizar la infusión): 3,2–45,5 µg/ml. Las concentraciones plasmáticas del componente principal tras la administración de una dosis de 1000 mg/m² durante 30 minutos superaron los 5 µg/ml aproximadamente a los 30 minutos tras finalizar la infusión y superaron los 0,4 µg/ml una hora después.

Distribución.

Volumen de distribución en el compartimento central: 12,4 l/m² en mujeres y 17,5 l/m² en hombres (variabilidad individual del 91,9 %).
Volumen de distribución en el compartimento periférico: 47,4 l/m² (independiente del sexo).
La unión a proteínas plasmáticas es insignificante y puede considerarse despreciable.

Metabolismo

La gemcitabina se metaboliza rápidamente por la citidina desaminasa en el hígado, riñones, sangre y otros tejidos. Como resultado del metabolismo intracelular de la gemcitabina, se forman los monofosfatos, difosfatos y trifosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP), siendo los metabolitos activos dFdCDP y dFdCTP. Estos metabolitos intracelulares no se detectan en plasma ni en orina. El principal metabolito, el 2'-desoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU), es inactivo y se detecta en plasma y orina.

Eliminación.

Depuración sistémica entre 29,2 l/h/m² y 92,2 l/h/m², dependiendo del sexo y la edad (variabilidad individual del 52,2 %). La depuración en mujeres fue aproximadamente un 25 % menor que en hombres. A pesar de su rapidez, la depuración en hombres y mujeres disminuye con la edad. Tras la administración de gemcitabina en la dosis recomendada de 1000 mg/m² mediante infusión durante 30 minutos, la baja depuración en hombres y mujeres no justifica la reducción de la dosis del fármaco.

Excreción urinaria: menos del 10 % del fármaco se excreta sin cambios.
Depuración renal: 2–7 l/h/m².
Tiempo de semieliminación: entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo. Tras la administración del fármaco en las dosis recomendadas, el proceso de eliminación de la gemcitabina debería estar prácticamente completo entre 5 y 11 horas tras el inicio de la infusión. Cuando se administra gemcitabina una vez por semana, no se observa acumulación del fármaco.

La cantidad total eliminada en una semana es del 92–98 %, de la cual el 99 % se excreta por orina, principalmente como dFdU, y el 1 % de la dosis se excreta por heces.

Cinética de dFdCTP

Este metabolito se detecta en los monocitos de la sangre periférica.
Tiempo de eliminación completa: 0,7–12 horas.
Las concentraciones intracelulares aumentan proporcionalmente con la dosis de gemcitabina (35–350 mg/m²/30 min), alcanzando concentraciones en estado estacionario de 0,4–5 µg/ml. Cuando las concentraciones plasmáticas de gemcitabina superan los 5 µg/ml, la concentración de dFdCTP en las células mononucleares no aumenta, lo que indica saturación del proceso de formación de este metabolito. Las concentraciones plasmáticas iniciales tras la administración de la dosis de 1000 mg/m²/30 min superan los 5 µg/ml aproximadamente a los 30 minutos tras finalizar la infusión y permanecen por encima de 0,4 µg/ml durante la hora siguiente.

Cinética de dFdU

Concentraciones máximas en plasma (a los 3–15 minutos tras finalizar la infusión de 1000 mg/m² durante 30 minutos): 28–52 µg/ml.
Concentración tras la administración semanal: 0,07–1,12 µg/ml; no se observa acumulación.
La disminución de la concentración de dFdU en plasma tiene un perfil trifásico; el tiempo medio de semieliminación en la fase terminal es de 65 horas (rango: 33–84 horas).
Formación de dFdU a partir del compuesto inicial: 91–98 %.
Volumen de distribución medio en el compartimento central: 18 l/m² (rango: 11–22 l/m²).
Volumen de distribución medio en estado estacionario (Vss): 150 l/m² (rango: 96–228 l/m²).
Se distribuye extensamente en los tejidos.
Depuración media: 2,5 l/h/m² (rango: 1–4 l/h/m²).
La excreción urinaria es completa.

Combinación de gemcitabina con carboplatino

Cuando se administra en combinación con carboplatino, la farmacocinética de la gemcitabina no se modifica.

Combinación de gemcitabina con paclitaxel

El análisis de los datos farmacocinéticos mostró que, cuando se administra en combinación con paclitaxel, la farmacocinética de ambos fármacos no se modifica.

Alteraciones de la función renal.

La insuficiencia renal de grado moderado o intermedio (velocidad de filtración glomerular entre 30 ml/min y 80 ml/min) no tiene un impacto significativo y prolongado sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de vías biliares. Gemcitabina está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de vías biliares.

Cáncer de vejiga. Gemcitabina en combinación con cisplatino está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico.

Cáncer de mama. Gemcitabina en combinación con paclitaxel está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico no operable, tras una quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa. Debe administrarse antraciclinas antes de la quimioterapia, si no existen contraindicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico. Gemcitabina en combinación con cisplatino está indicada como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina como monoterapia está indicada para el tratamiento de pacientes de edad avanzada y pacientes con estado funcional 2.

Cáncer de ovario. Gemcitabina en combinación con carboplatino está indicada para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina está indicada para el tratamiento de pacientes con recidiva de carcinoma epitelial de ovario tras un período de remisión de al menos 6 meses tras un tratamiento previo en primera línea con fármacos de platino.

Cáncer de páncreas. Gemcitabina está indicada para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de lactancia.

Precauciones especiales de seguridad.

Características especiales en la preparación de la solución para perfusión.

Como con otros citostáticos, se debe prestar especial atención a la preparación y administración de la solución para perfusión. La preparación de la solución debe realizarse en una cabina de seguridad biológica y utilizando guantes y batas protectoras. Si no es posible trabajar en una cabina de seguridad biológica, se deben utilizar mascarilla y gafas protectoras.

La exposición del ojo al líquido puede causar una fuerte irritación. En tal caso, se deben lavar inmediatamente los ojos con agua abundantemente. Si la irritación persiste, debe consultarse a un médico. En caso de contacto con la piel, lavar inmediatamente la zona afectada con agua.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Radioterapia.

Radioterapia concomitante (simultánea o ≤ 7 días después). La toxicidad provocada por el tratamiento combinado depende de múltiples factores, incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de las infusiones, la dosis de radiación, la técnica utilizada, la zona y el volumen irradiado.

Gemcitabina posee actividad radiosensibilizante. Cuando se administró gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m² durante un período de hasta 6 semanas junto con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó una toxicidad significativa en forma de mucositis grave y potencialmente mortal, particularmente esofagitis y neumonitis, especialmente en pacientes que recibieron altas dosis de radiación (volumen medio tratado de 4.795 cm³). En estudios posteriores se ha sugerido que es preferible administrar gemcitabina en dosis más bajas junto con radioterapia, con una toxicidad esperada, como se realizó en un estudio de fase II en cáncer de pulmón no microcítico, en el que se administró radioterapia torácica a una dosis de 66 Gy junto con gemcitabina (600 mg/m², 4 veces) y cisplatino (80 mg/m², dos veces) durante 6 semanas. El régimen óptimo de uso seguro de gemcitabina junto con dosis terapéuticas de radiación aún no ha sido definido para todos los tipos de tumores.

Radioterapia no concomitante (> 7 días). El análisis de datos no mostró aumento de toxicidad al administrar gemcitabina más de 7 días antes o después de la irradiación, excepto en casos de manifestación de la llamada "memoria radiológica". Los datos indican que la administración de gemcitabina puede iniciarse una vez que los efectos agudos de la irradiación hayan desaparecido o al menos una semana después de la radioterapia.

Se han notificado lesiones en los tejidos de las zonas irradiadas (por ejemplo, esofagitis, colitis y neumonitis) tras la administración de gemcitabina, tanto concomitante como no concomitante con la radioterapia.

Otros.

No se recomienda la administración conjunta de vacunas vivas atenuadas, incluida la vacuna contra la fiebre amarilla, debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal, especialmente en pacientes con inmunosupresión.

Características de uso.

El aumento de la duración de la infusión y la frecuencia de administración de la dosis incrementan la toxicidad.

Toxicidad hematológica.

Gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose en forma de leucopenia, trombocitopenia y anemia.

A los pacientes que reciben gemcitabina se les debe verificar antes de cada dosis el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos. La dosis de Vizgem puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse si se detecta supresión medular (mielosupresión). No obstante, la mielosupresión es generalmente de corta duración y en la mayoría de los casos no requiere reducción de la dosis ni interrupción del tratamiento.

El número de células sanguíneas periféricas puede disminuir incluso después de la suspensión del tratamiento con gemcitabina. Debe administrarse el tratamiento con precaución en pacientes con función medular alterada. Al igual que con otros agentes citotóxicos, debe considerarse el riesgo de supresión medular acumulativa cuando gemcitabina se administra junto con otros medicamentos para quimioterapia.

Insuficiencia hepática. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron suficientes datos para recomendar dosis precisas para estos pacientes. La administración de gemcitabina en casos de metástasis hepáticas, hepatitis, antecedentes de alcoholismo o cirrosis hepática puede provocar un empeoramiento de la insuficiencia hepática. Debe realizarse periódicamente una evaluación de laboratorio de los parámetros renales y hepáticos (incluyendo estudios virológicos).

Radioterapia concomitante.

Durante la radioterapia concomitante (conjuntamente o ≤ 7 días después) se han notificado casos de toxicidad.

Vacunas vivas.

No se recomienda la administración de la vacuna contra la fiebre amarilla ni de otras vacunas vivas atenuadas a pacientes que reciben tratamiento con gemcitabina.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR).

Se han notificado casos de desarrollo del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), con consecuencias potencialmente graves, en pacientes que recibieron tratamiento con gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos. En la mayoría de los pacientes que recibieron gemcitabina y en quienes se notificaron casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), se observó hipertensión aguda y crisis epilépticas, aunque también pudieron presentarse otros síntomas como cefalea, letargo, confusión mental y pérdida de la visión.

Este estado (síndrome) se diagnostica mediante resonancia magnética (RM). El síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) es un estado reversible si se aplican las medidas adecuadas de terapia de soporte. Si el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) se desarrolla durante el tratamiento con gemcitabina, debe interrumpirse el tratamiento y comenzar con medidas de soporte, incluyendo el control de la presión arterial y terapia anticonvulsiva.

Sistema cardiovascular.

Debido al riesgo de trastornos cardíacos o vasculares asociados con la administración de gemcitabina, debe prestarse especial atención al prescribir Vizgem a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.

Síndrome de fuga capilar.

Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos. Si se detecta a tiempo y se aplica la terapia adecuada, el síndrome de fuga capilar generalmente es tratable, aunque también se han notificado casos con desenlace letal. Este estado se produce por un aumento de la permeabilidad vascular sistémica, que provoca el paso de líquidos y proteínas desde el espacio intravascular al intersticial. Se han notificado los siguientes signos clínicos: edema generalizado, aumento de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. Debe suspenderse la administración del medicamento ante la aparición de los primeros signos del síndrome de fuga capilar y aplicar la terapia adecuada. El síndrome de fuga capilar puede presentarse en ciclos posteriores y generalmente se asocia con el síndrome de dificultad respiratoria del adulto.

Sistema respiratorio.

Se han notificado efectos pulmonares, a veces muy graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de dificultad respiratoria del adulto [SDRA]). Si se presentan estos fenómenos, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Vizgem. El estado puede mejorarse mediante la aplicación oportuna de medidas de terapia sintomática.

Sistema urinario y genital.

Datos clínicos relacionados con el síndrome hemolítico-urémico (SHU) se han observado raramente en pacientes que recibieron gemcitabina. Debe suspenderse la administración del medicamento ante la aparición de los primeros signos de evidencia de anemia hemolítica microangiopática, por ejemplo, una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, urea sanguínea o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede no ser reversible incluso tras la interrupción del tratamiento y puede ser necesaria la diálisis.

Fertilidad.

En estudios de fertilidad, gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar el nacimiento de hijos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al mismo. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad como consecuencia del tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres consultar con especialistas sobre la criopreservación del esperma antes del inicio del tratamiento.

De acuerdo con datos preclínicos, gemcitabina es mutagénico en pruebas de mutación in vitro y en la prueba de micronúcleos en células de médula ósea in vivo.

Sodio.

El medicamento contiene sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Durante el tratamiento con gemcitabina se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), que pueden poner en peligro la vida o provocar desenlace letal. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas y mantenerse bajo estrecha vigilancia respecto a reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, debe suspenderse inmediatamente gemcitabina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos adecuados sobre el uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción, no debe administrarse gemcitabina durante el embarazo, excepto en casos de necesidad evidente. Debe recomendarse a las mujeres evitar el embarazo durante el tratamiento con gemcitabina o informar al médico si quedan embarazadas durante la administración del medicamento.

Lactancia.

No se sabe si gemcitabina pasa a la leche materna, y no puede descartarse la posibilidad de reacciones adversas en lactantes alimentados con leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.

Fertilidad.

En estudios de fertilidad, gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar el nacimiento de hijos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al mismo. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad como consecuencia del tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres consultar con especialistas sobre la criopreservación del esperma antes del inicio del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria. Dado que Vizgem puede causar somnolencia de leve a moderada, especialmente en combinación con alcohol, los pacientes deben evitar el uso de maquinaria técnica y la conducción de automóviles hasta que este efecto desaparezca.

Vía de administración y dosis.

Gemcitabina solo debe ser administrada por un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Dosis recomendadas.

Cáncer de vejiga urinaria.

Uso combinado. Adultos. La dosis recomendada de Vizgem es de 1000 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esta dosis debe administrarse en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, en combinación con cisplatino. El cisplatino se administra en la dosis recomendada de 70 mg/m² en el día 1 después de Vizgem o en el día 2 de cada ciclo de 28 días. Luego se repite este ciclo de 4 semanas. La reducción de la dosis, ya sea entre ciclos o durante un ciclo, puede aplicarse según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Cáncer de páncreas.

Adultos. La dosis recomendada de Vizgem es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos, una vez por semana durante 7 semanas, seguido de una pausa de una semana. Los ciclos siguientes consisten en infusiones semanales durante 3 semanas consecutivas, seguidas de una pausa en la cuarta semana. La dosis puede reducirse entre ciclos o durante un ciclo, según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Cáncer de pulmón no microcítico.

Monoterapia. Adultos. La dosis recomendada es de 1000 mg/m², administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos, una vez por semana durante 3 semanas, seguido de una pausa de una semana. El ciclo de cuatro semanas se repite. La reducción de la dosis entre ciclos o durante un ciclo puede realizarse según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Uso combinado. Adultos. La dosis recomendada es de 1250 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa durante 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse entre ciclos o durante un ciclo, según el grado de toxicidad que experimente el paciente. El cisplatino se administra en la dosis recomendada de 75–100 mg/m² una vez cada 3 semanas del ciclo.

Cáncer de mama.

Uso combinado. Adultos. Se recomienda administrar Vizgem en combinación con paclitaxel según el siguiente esquema: el paclitaxel (175 mg/m²) se administra el día 1 mediante infusión intravenosa de 3 horas, seguido de gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse entre ciclos o durante un ciclo, según el grado de toxicidad que experimente el paciente. Antes de la primera administración de la combinación de gemcitabina y paclitaxel, los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1.500 (x10⁶/l).

Cáncer de ovario.

Uso combinado. Adultos. Se recomienda administrar Vizgem en combinación con carboplatino en las siguientes dosis: gemcitabina 1000 mg/m² mediante perfusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En el día 1 del ciclo, tras Vizgem, se administra carboplatino en una dosis que proporcione un AUC de 4 mg/ml*min. La dosis del medicamento puede reducirse entre ciclos o durante un ciclo, según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Cáncer de vías biliares.

Monoterapia. Adultos. La dosis recomendada de Vizgem es de 1000 mg/m², que debe administrarse por vía intravenosa durante 30 minutos. La infusión debe realizarse una vez por semana durante 3 semanas consecutivas, seguido de una semana de descanso. Este ciclo de cuatro semanas debe repetirse. La reducción de la dosis entre ciclos o durante un ciclo puede realizarse según la magnitud de la toxicidad que experimente el paciente.

Uso combinado. Adultos. Vizgem en combinación con cisplatino: se recomienda administrar cisplatino a una dosis de 70 mg/m² el día 1 del ciclo mediante infusión intravenosa, seguido de Vizgem en una dosis de 1250 mg/m². Vizgem se administra en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Este ciclo de 3 semanas debe repetirse. La reducción de la dosis entre ciclos o durante un ciclo puede aplicarse según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

Control de la toxicidad y modificación de la dosis relacionada con la toxicidad.

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad no hematológica.

Para detectar la toxicidad no hematológica, se deben realizar exámenes objetivos periódicos y pruebas de función renal y hepática. La dosis de Vizgem puede reducirse entre ciclos o durante un ciclo, según el grado de toxicidad que experimente el paciente.

En general, ante la aparición de toxicidad no hematológica grave (Grado III o IV), excepto náuseas o vómitos, la dosis de Vizgem puede reducirse o la administración de la dosis puede retrasarse si existe toxicidad hematológica, según criterio médico. El tratamiento debe suspenderse hasta que, según el criterio del médico, la toxicidad haya sido corregida.

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica.

Al inicio del ciclo de tratamiento.

En los pacientes que reciben Vizgem, antes de cada dosis se debe verificar el recuento de plaquetas y granulocitos. El recuento absoluto de granulocitos antes del inicio del ciclo debe ser de al menos 1.500 (x10⁶/l) y el de plaquetas de al menos 100.000 (x10⁶/l).

Durante el ciclo de tratamiento.

Si es necesario, la dosis de Vizgem puede reducirse o la administración de la dosis puede retrasarse ante la presencia de toxicidad hematológica según la siguiente graduación:

*Deberá evitarse la administración de la dosis durante el ciclo hasta que la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 500 (x10⁶/l) y la de plaquetas, 50 000 (x10⁶/l).

*La dosis no se recuperará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 1500 (x10⁶/l) y la de plaquetas alcance 100000 (x10⁶/l).

*La dosis no se recuperará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como el recuento absoluto de granulocitos alcance al menos 1500 (x10⁶/l) y el de plaquetas 100000 (x10⁶/l).

Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica durante los ciclos siguientes, para todas las indicaciones.

La dosis de Vizgem debe reducirse al 75 % de la dosis inicial administrada al comienzo del tratamiento en caso de presentarse cualquiera de las siguientes manifestaciones de toxicidad hematológica:

• Recuento absoluto de granulocitos < 500 x 10⁶/l durante más de 5 días.
• Recuento absoluto de granulocitos < 100 x 10⁶/l durante más de 3 días.
• Neutropenia febril.
• Recuento de plaquetas < 25000 x 10⁶/l.
• Retraso del ciclo debido a toxicidad por más de 1 semana.

Vía de administración.

Vizgem es bien tolerado durante la infusión y puede administrarse en un entorno ambulatorio. En caso de aparición de hematoma, debe interrumpirse inmediatamente la infusión y continuar la administración en otra vena. Es necesario controlar cuidadosamente el estado del paciente tras la administración de la infusión.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con insuficiencia hepática y renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Pacientes de edad avanzada (˃65 años). Vizgem es bien tolerado en pacientes de 65 años o más. No existen razones para considerar que se requieran ajustes de dosis específicos para pacientes de edad avanzada, aparte de los ya recomendados para todos los pacientes.

Pacientes pediátricos. No se recomienda el uso de gemcitabina en niños debido a la insuficiencia de datos sobre eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.

Instrucciones para la preparación de la solución (y posterior dilución, si es necesaria). El único vehículo de disolución evaluado para el medicamento es la solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % sin conservantes.

De acuerdo con los valores de solubilidad, la concentración máxima de Vizgem tras la preparación de la solución es de 40 mg/ml. La reconstitución en concentraciones superiores a 40 mg/ml puede provocar una disolución incompleta del fármaco, por lo que debe evitarse.

1. La preparación de la solución y su posterior dilución, si es necesaria, deben realizarse en condiciones de asepsia.
2. Para la preparación de la solución, añadir al menos 5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % al frasco que contiene 200 mg de polvo de gemcitabina, o al menos 25 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % al frasco que contiene 1000 mg de polvo de gemcitabina. El volumen total tras la disolución será de 5,26 ml (frascos que contienen 200 mg de gemcitabina) y 26,3 ml (frascos que contienen 1000 mg de gemcitabina). Esto proporciona una concentración de gemcitabina de 38 mg/ml, teniendo en cuenta también el volumen de desplazamiento del liofilizado. Agitar para disolver. La solución preparada puede diluirse adicionalmente con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % sin conservantes. La cantidad adecuada del medicamento puede administrarse inmediatamente tras la preparación o diluirse más con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. La solución obtenida puede ser transparente o ligeramente amarillenta.
3. Los productos para administración parenteral deben examinarse visualmente antes de su uso, para detectar partículas extrañas o cambios en el color. Si se observan partículas extrañas, la solución no debe utilizarse. Cualquier parte no utilizada del medicamento o residuos deben eliminarse de acuerdo con la legislación vigente.

Pacientes pediátricos.

No se recomienda administrar gemcitabina a niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de información sobre la seguridad y eficacia del tratamiento con este fármaco en este grupo de pacientes.

Sobredosificación.

No existe antídoto conocido para la sobredosificación con gemcitabina.

Se ha observado toxicidad clínicamente tolerable con dosis de hasta 5700 mg/m² administradas mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 2 semanas.

En caso de sospecha de sobredosificación, debe realizarse el control del estado del paciente, realizar los análisis sanguíneos pertinentes y, si es necesario, administrar tratamiento sintomático.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas al tratamiento con gemcitabina que se han notificado con mayor frecuencia son: náuseas, con o sin vómitos, elevación de las transaminasas hepáticas (ALT y AST) y de la fosfatasa alcalina, observadas en aproximadamente el 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria, notificadas en aproximadamente el 50 % de los pacientes; disnea observada en entre el 10 y el 40 % de los pacientes (la frecuencia más alta se observó en pacientes con cáncer de pulmón); erupciones alérgicas cutáneas observadas en el 25 % de los pacientes, acompañadas de prurito en el 10 % de los casos.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis, la velocidad de administración y los intervalos entre las dosis. Las reacciones adversas dependientes de la dosis incluyen disminución de los niveles de plaquetas, leucocitos y granulocitos.

La siguiente tabla de reacciones adversas y frecuencia de aparición se obtuvo durante estudios clínicos con gemcitabina. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Tratamiento combinado en cáncer de mama.

La frecuencia de eventos de toxicidad hematológica de grados III y IV, especialmente neutropenia, aumenta con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel, aunque el incremento en la frecuencia de estas reacciones adversas no se asocia con un mayor número de infecciones o manifestaciones hemorrágicas. La astenia y la neutropenia febril se observan con mayor frecuencia con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel. La astenia, no asociada con anemia, generalmente desaparece tras el primer ciclo de tratamiento.

* La neutropenia de grado IV que duró más de 7 días se observó en el 12,6 % de los pacientes con administración combinada y en el 5 % de los pacientes con administración de paclitaxel únicamente.

Administración combinada en cáncer de vejiga.

Tratamiento combinado en cáncer de ovario.

El fenómeno de neuropatía sensorial también se observó con mayor frecuencia con la administración combinada en comparación con la administración de carboplatino solo.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

Vizgem se debe reconstituir únicamente con solución estéril de cloruro de sodio 0,9 % para inyección, sin conservantes. No se ha estudiado la compatibilidad con otros medicamentos.

Envase.

1 frasco con liofilizado por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.