Virdac

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VIRDAC (VIRDAC)

Composizione:

sostanza attiva: daclatasvir;

1 compressa contiene daclatasvir diidrocloruro, equivalente a daclatasvir 30 mg o 60 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, Opadry yellow 03B520025 (compresse da 30 mg), Opadry yellow 03B520090 (compresse da 60 mg) (ipromellosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

30 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo, forma rotonda, bordo smussato, biconvesse, con incisione «D 14» su un lato e «H» sull'altro;

60 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro, forma rotonda, bordo smussato, biconvesse, con incisione «D19» su un lato e «H» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antivirali ad azione diretta per il trattamento delle infezioni da virus dell'epatite C. Codice ATC J05A P07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Daklatasvir è un inibitore della proteina non strutturale 5A (NS5A), una proteina multifunzionale che rappresenta un componente fondamentale del complesso di replicazione dei virus dell'epatite C (HCV). Daklatasvir inibisce la replicazione dell'RNA virale e la formazione del virione.

Attività antivirale in coltura cellulare

Daklatasvir è un inibitore della replicazione dell'HCV dei genotipi 1a e 1b nei saggi con replicone in colture cellulari, con valori di concentrazione efficace (riduzione del 50%, EC50) compresi, a seconda del metodo d'analisi, tra 0,003–0,050 nmol e 0,001–0,009 nmol rispettivamente. I valori di EC50 di daklatasvir nel sistema replicone sono risultati compresi tra 0,003–1,25 nmol per i genotipi 3a, 4a, 5a e 6a e tra 0,034–19 nmol per il genotipo 2a, nonché 0,020 nmol per i virus del genotipo 2a (JFH-1).

Daklatasvir ha dimostrato un'interazione sinergica additiva con interferone alfa, inibitori della proteasi della proteina non strutturale 3 (NS3) dell'HCV, inibitori non nucleosidici della polimerasi della proteina non strutturale 5B (NS5B) dell'HCV e analoghi nucleosidici della NS5B dell'HCV negli studi di combinazione condotti mediante sistema replicone cellulare dell'HCV. Non è stata osservata antagonismo dell'attività antivirale.

Non è stata osservata un'attività antivirale clinicamente rilevante nei confronti di diversi virus a RNA e DNA, inclusi HIV, confermando che daklatasvir, inibitore specifico dell'HCV, presenta un'elevata selettività per l'HCV.

Resistenza in coltura cellulare

Sostituzioni associate alla resistenza a daklatasvir nei genotipi 1–4 sono state osservate nella regione N-terminale di 100 amminoacidi della NS5A nel sistema replicone cellulare. Per il genotipo 1b, le sostituzioni resistenti più frequenti sono state L31V e Y93H, mentre per il genotipo 1a sono state osservate frequentemente le sostituzioni resistenti M28T, L31V/M, Q30E/H/R e Y93C/H/N. Queste sostituzioni hanno determinato un basso livello di resistenza (EC50 <1 nmol) nel genotipo 1b e livelli più elevati di resistenza nel genotipo 1a (EC50 fino a 350 nmol). Le varianti più resistenti con singola sostituzione amminoacidica nei genotipi 2a e 3a sono state rispettivamente F28S (EC50 >300 nmol) e Y93H (EC50 >1000 nmol). Nel genotipo 4, sono state frequenti le sostituzioni degli amminoacidi nelle posizioni 30 e 93 (EC50 <16 nmol).

Resistenza crociata

I repliconi dell'HCV che esprimono sostituzioni associate alla resistenza a daklatasvir sono rimasti completamente sensibili all'interferone alfa e ad altri farmaci anti-HCV con meccanismi d'azione diversi, come gli inibitori della NS3-proteasi e della NS5B-polimerasi (nucleosidici e non nucleosidici).

Efficacia clinica e sicurezza

Negli studi clinici con daklatasvir in combinazione con sofosbuvir o con interferone alfa pegilato e ribavirina, il livello di RNA dell'HCV nel plasma è stato misurato mediante il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0), per l'uso nel sistema High Pure System, con un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 UI/ml. La risposta virologica sostenuta (RVS) è stato il criterio primario per determinare l'efficacia del trattamento dell'HCV, definita come RNA dell'HCV inferiore all'LLOQ a 12 settimane dalla fine del trattamento (RVS12), nonché assenza di rilevazione di RNA dell'HCV a 24 settimane dalla fine del trattamento (RVS24).

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche di daklatasvir sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione cronica da HCV. Dopo somministrazione orale ripetuta di daklatasvir alla dose di 60 mg una volta al giorno in combinazione con interferone alfa pegilato e ribavirina in pazienti con HCV cronico genotipo 1, precedentemente non trattati, la concentrazione massima (Cmax) di daklatasvir è stata di 1534 (58) ng/ml, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-24h) di 14 122 (70) ng•h/ml e la concentrazione minima (Cmin) di 232 (83) ng/ml.

Assorbimento

Quando somministrato sotto forma di compresse, daklatasvir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ripetuta, raggiungendo la Cmax nel plasma entro 1–2 ore.

La Cmax, l'AUC e la Cmin di daklatasvir aumentano quasi proporzionalmente alla dose. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni di somministrazione una volta al giorno. Alla dose di 60 mg, l'AUC di daklatasvir è risultata simile in volontari sani e in pazienti con HCV.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che daklatasvir è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione per via orale sotto forma di compresse è del 67%.

Effetto del cibo sull'assorbimento per via orale

Negli studi condotti con volontari sani, la somministrazione di daklatasvir 60 mg dopo un pasto ricco di grassi ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC di daklatasvir rispettivamente del 28% e del 23% rispetto alla somministrazione a digiuno. La somministrazione di daklatasvir 60 mg dopo un pasto leggero non ha ridotto l'AUC di daklatasvir.

Distribuzione

All'equilibrio, il legame di daklatasvir alle proteine nei pazienti infettati da HCV è risultato di circa il 99% e non è risultato dipendente dalla dose studiata (nell'intervallo da 1 a 100 mg). In pazienti che hanno ricevuto daklatasvir 60 mg per via orale sotto forma di compresse seguito da somministrazione endovenosa di 100 µg di [13C,15N]-daklatasvir, il volume di distribuzione all'equilibrio stimato è stato di 47 l. Studi in vitro indicano che daklatasvir penetra attivamente e passivamente negli epatociti. Il trasporto attivo è mediato dai trasportatori di cationi organici (OCT1) e da altri trasportatori di uptake non identificati, ma non dai trasportatori di anioni organici (OAT) 2, dal trasportatore di anioni biliari e sodio (NTCP) né dai trasportatori di anioni organici polipeptidici (OATP).

Daklatasvir è un inibitore della P-gp, dell'OATP 1B1 e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). In vitro, daklatasvir è un inibitore dei trasportatori renali di uptake, dei trasportatori di anioni organici (OAT1 e 3) e dei trasportatori di cationi organici (OCT2), ma non si prevede un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica dei substrati di questi trasportatori.

Biotrasformazione

Studi in vitro e in vivo dimostrano che daklatasvir è un substrato del CYP3A, con CYP3A4 come isoforma principale responsabile del metabolismo. Nessun metabolita ha circolato a livelli superiori al 5% rispetto alla concentrazione del composto originale. In vitro, daklatasvir non ha inibito (IC50 > 40 µmol) gli enzimi CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale in volontari sani di una dose singola di 14C-daklatasvir, l'88% del radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle feci (53% in forma invariata), il 6,6% nell'urina (principalmente in forma invariata). Questi dati indicano che il fegato è l'organo principale per l'eliminazione di daklatasvir nell'uomo. Studi in vitro indicano che daklatasvir penetra attivamente e passivamente negli epatociti. Il trasporto attivo è mediato da OCT1 e da altri trasportatori di uptake non identificati. Dopo somministrazione ripetuta di daklatasvir in pazienti infettati da HCV, l'emivita terminale di daklatasvir è risultata compresa tra 12 e 15 ore. In pazienti che hanno ricevuto daklatasvir per via orale sotto forma di compresse da 60 mg seguito da somministrazione endovenosa di 100 µg di [13C,15N]-daklatasvir, la clearance totale è risultata di 4,24 l/ora.

Gruppi specifici di pazienti

Compromissione renale

La farmacocinetica di daklatasvir dopo una dose singola orale da 60 mg è stata studiata in pazienti con compromissione renale non infettati da HCV. L'AUC stimata di daklatasvir non legato è risultata rispettivamente del 18%, 39% e 51% più alta in pazienti con clearance della creatinina di 60 ml/min, 30 ml/min e 15 ml/min rispetto ai valori osservati in soggetti con funzione renale normale. In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedevano emodialisi, è stata osservata un'aumento dell'AUC di daklatasvir del 27% e un aumento dell'AUC di daklatasvir non legato del 20% rispetto ai valori osservati in soggetti con funzione renale normale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di daklatasvir dopo una dose singola orale da 30 mg è stata studiata in pazienti non infettati da HCV con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh), moderata (classe B secondo Child-Pugh) e grave (classe C secondo Child-Pugh), in confronto con pazienti con funzione epatica normale. I valori di Cmax e AUC di daklatasvir totale (farmaco libero e legato alle proteine) sono risultati più bassi in pazienti con compromissione epatica, tuttavia la compromissione epatica non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla concentrazione di daklatasvir libero (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici ha mostrato che l'età non ha un impatto evidente sulla farmacocinetica di daklatasvir.

Bambini

La farmacocinetica di daklatasvir nei bambini non è stata valutata.

Sesso

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il sesso è una covariata statisticamente significativa per la clearance apparente (CL/F) di daklatasvir per via orale, con un CL/F leggermente più basso nelle donne, ma l'impatto sull'esposizione a daklatasvir non è clinicamente rilevante.

Razza

L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici ha mostrato che la razza (categorie «altre» [soggetti non appartenenti alla razza caucasica, afroamericana o asiatica] e «afroamericani») è una covariata statisticamente significativa per la clearance apparente per via orale (CL/F) e per il volume di distribuzione apparente (Vc/F) di daklatasvir, determinando un'esposizione leggermente più elevata rispetto ai pazienti di razza caucasica, ma l'impatto sull'esposizione a daklatasvir non è clinicamente rilevante.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Virdac è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica da virus C negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associazione contemporanea con medicinali che sono potenti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e del trasportatore P-glicoproteina (P-gp), che possono portare a una riduzione dell'esposizione e alla perdita di efficacia del daclatasvir. Tali principi attivi includono, ma non sono limitati a, fenitoina, carbamazepina, osscarbamazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, desametasone a somministrazione sistemica e il prodotto vegetale di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Controindicazioni riguardo all'uso concomitante (vedere sezione «Controindicazioni»)

Il medicinale Virdac è controindicato in associazione con altri medicinali che sono potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, osscarbamazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, desametasone a somministrazione sistemica e il prodotto vegetale di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)), poiché ciò potrebbe portare a una minore esposizione e alla perdita di efficacia del medicinale Virdac.

Possibili interazioni con altri medicinali

Il daclatasvir è un substrato di CYP3A4, P-gp e del trasportatore di cationi organici (OCT) 1. Potenti e moderati induttori di CYP3A4 e P-gp possono ridurre i livelli plasmatici di daclatasvir e il suo effetto terapeutico. L'uso concomitante con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp è controindicato; si raccomanda l'aggiustamento della dose di Virdac in caso di associazione con induttori moderati di CYP3A4 e P-gp (vedere tabella 1). Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici di daclatasvir. Si raccomanda l'aggiustamento della dose di Virdac in caso di associazione con potenti inibitori di CYP3A4 (vedere tabella 1). È probabile che l'uso concomitante di medicinali che inibiscono P-gp o OCT1 determini un impatto limitato sull'esposizione al daclatasvir.

Il daclatasvir è un inibitore di P-gp, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OCT1 e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). L'uso di Virdac può aumentare l'esposizione sistemica di medicinali che sono substrati di P-gp, OATP 1B1, OCT1 o BCRP, il che potrebbe potenziare o prolungare il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. È necessario prestare cautela quando si utilizza un medicinale con un ampio spettro terapeutico (vedere tabella 1).

Il daclatasvir è un induttore molto debole di CYP3A4 e determina una riduzione dell'esposizione al midazolam del 13%. Tuttavia, poiché tale effetto è limitato, non è necessario aggiustare la dose dei substrati di CYP3A4 somministrati contemporaneamente.

Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo degli altri medicinali inclusi nello schema terapeutico per informazioni sulle interazioni.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può variare durante il trattamento con Virdac, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Riepilogo delle interazioni

La tabella 1 riporta informazioni ottenute dagli studi sulle interazioni del daclatasvir, comprese raccomandazioni cliniche riguardo interazioni stabilite o potenzialmente significative con altri medicinali. Un aumento clinicamente significativo della concentrazione è indicato con «↑», una diminuzione clinicamente significativa con «↓», l'assenza di variazioni clinicamente significative con «↔». Ove disponibili, sono indicati i coefficienti delle medie geometriche con intervallo di confidenza al 90% (IC) tra parentesi. Gli studi riportati in tabella 1 sono stati condotti su adulti sani, salvo diversamente specificato. La tabella non include tutti i dati disponibili.

Tabella 1

Interazioni e raccomandazioni sulla posologia in associazione con altri medicinali

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni per l'uso concomitante
AGENTI ANTIVIRALI, contro l'HCV
Inibitori nucleotidici della polimerasi
Sofosbuvir 400 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno). Lo studio è stato condotto in pazienti con infezione cronica da HCV	↔ dacatavir* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) * confronto del dacatavir con dati storici (dati da 3 studi con dacatavir 60 mg 1 volta al giorno con peginterferone alfa e ribavirina); **GS-331007 è il principale metabolita circolante del profarmaco sofosbuvir.	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o sofosbuvir.
Inibitori della proteasi (IP)
Boceprevir	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte del boceprevir: ↑ dacatavir	La dose di dacatavir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno quando somministrato concomitantemente con boceprevir o altri inibitori forti del CYP3A4.
Simeprevir 150 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↑ dacatavir AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ simeprevir AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o simeprevir.
Telaprevir 500 mg ogni 12 ore (dacatavir 20 mg 1 volta al giorno) telaprevir 750 mg ogni 8 ore (dacatavir 20 mg 1 volta al giorno)	↑ dacatavir AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ telaprevir AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ dacatavir AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ telaprevir AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Inibizione del CYP3A4 da parte del telaprevir	La dose di dacatavir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno quando somministrato concomitantemente con telaprevir o altri inibitori forti del CYP3A4.
Altri farmaci antivirali contro l'HCV
Peginterferone alfa 180 mcg 1 volta alla settimana e ribavirina 1000 mg o 1200 mg al giorno in due dosi separate (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno). Lo studio è stato condotto in pazienti con infezione cronica da HCV.	↔ dacatavir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ peginterferone alfa Cmin: ↔* ↔ ribavirina AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * I parametri PK di dacatavir con somministrazione concomitante di peginterferone alfa e ribavirina in questo studio erano simili a quelli osservati nello studio di pazienti con HCV trattati con dacatavir in monoterapia per 14 giorni; i livelli PK di peginterferone alfa nei pazienti trattati con peginterferone alfa, ribavirina e dacatavir erano simili a quelli nei pazienti trattati con peginterferone alfa, ribavirina e placebo.	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir, peginterferone alfa o ribavirina.
AGENTI ANTIVIRALI, contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite B (HBV)
Inibitori della proteasi (IP)
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno (dacatavir 20 mg 1 volta al giorno)	↑ dacatavir AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inibizione del CYP3A4 da parte del ritonavir *risultati normalizzati per dose a 60 mg.	La dose di dacatavir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno quando somministrato concomitantemente con atazanavir/ritonavir, atazanavir/cobicistat o altri inibitori forti del CYP3A4.
Atazanavir/cobicistat	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir/cobicistat: ↑ dacatavir
Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno (dacatavir 30 mg 1 volta al giorno)	↔ dacatavir AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ darunavir AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)	Non è necessario modificare la dose di dacatavir 60 mg 1 volta al giorno, darunavir/ritonavir (800/100 mg 1 volta al giorno o 600/100 mg 2 volte al giorno) o darunavir/cobicistat.
Darunavir/cobicistat	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 volte al giorno (dacatavir 30 mg 1 volta al giorno)	↔ dacatavir AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ lopinavir* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) *l'effetto di 60 mg di dacatavir sul lopinavir potrebbe essere maggiore.	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir 60 mg 1 volta al giorno o lopinavir/ritonavir.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↔ dacatavir AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ tenofovir AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o tenofovir.
Lamivudina Zidovudina Emtricitabina Abacavir Didanosina Stavudina	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir, ↔ NRTI	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o NRTI.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno/120 mg 1 volta al giorno)	↓ dacatavir AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) Induzione del CYP3A4 da parte dell'efavirenz *risultati normalizzati per dose a 60 mg.	La dose di dacatavir deve essere aumentata a 90 mg 1 volta al giorno quando somministrato concomitantemente con efavirenz.
Etravirina Nevaripina	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'induzione del CYP3A4 da parte di etravirina o nevaripina: ↓ dacatavir	Per mancanza di dati, l'uso concomitante di dacatavir con etravirina o nevaripina non è raccomandato.
Rilpivirina	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir, ↔ rilpivirina	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o rilpivirina.
Inibitori dell'integrasi
Dolutegravir 50 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↔ dacatavir AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ dolutegravir AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Inibizione del P-gp e BCRP da parte del dacatavir	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o dolutegravir.
Raltegravir	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir, ↔ raltegravir	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o raltegravir.
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato	Interazione non studiata per questa combinazione fissa di compresse. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte del cobicistat: ↑ dacatavir	La dose di dacatavir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno quando somministrato concomitantemente con cobicistat o altri inibitori forti del CYP3A4.
Inibitore della fusione
Enfuvirtide	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir, ↔ enfuvirtide	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o enfuvirtide.
Antagonista del recettore CCR5
Maraviroc	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir, ↔ maraviroc	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o maraviroc.
AGENTI ANTACIDI
Antagonisti dei recettori H2
Famotidina 40 mg, dose singola (dacatavir 60 mg, dose singola)	↔ dacatavir AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06) aumento del pH gastrico	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir.
Inibitori della pompa protonica (IPP)
Omeprazolo 40 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg, dose singola)	↔ dacatavir AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Aumento del pH gastrico	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir.
AGENTI ANTIBATTERICI
Claritromicina Telitromicina	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte degli agenti antibatterici: ↑ dacatavir	La dose di dacatavir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno quando somministrato concomitantemente con claritromicina, telitromicina e altri inibitori forti del CYP3A4.
Eritromicina	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte degli agenti antibatterici: ↑ dacatavir	L'uso concomitante di dacatavir con eritromicina può portare ad un aumento della concentrazione di dacatavir. Si raccomanda cautela.
Azitromicina Ciprofloxacina	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir, ↔ azitromicina o ciprofloxacina	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir, azitromicina o ciprofloxacina.
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del P-gp da parte del dacatavir: ↑ dabigatran etexilato	Si raccomanda il monitoraggio della sicurezza all'inizio del trattamento con dacatavir nei pazienti che assumono dabigatran etexilato o altri substrati intestinali del P-gp con un intervallo terapeutico stretto.
Warfarin o altri antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir, ↔ warfarin	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o warfarin. Si raccomanda il monitoraggio finale dei valori dell'INR (INR) con tutti gli antagonisti della vitamina K. Ciò è legato alla funzione epatica, che può cambiare durante il trattamento con dacatavir.
AGENTI ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoina	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'induzione del CYP3A4 da parte degli anticonvulsivanti: ↓ dacatavir	L'uso concomitante di dacatavir con carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina o altri induttori forti del CYP3A4 è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Escitalopram 10 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↔ dacatavir AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ escitalopram AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o escitalopram.
AGENTI ANTIFUNGALI
Chetoconazolo 400 mg 1 volta al giorno (dacatavir 10 mg, dose singola)	↑ dacatavir AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Inibizione del CYP3A4 da parte del chetoconazolo	La dose di dacatavir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno quando somministrato concomitantemente con chetoconazolo o altri inibitori forti del CYP3A4.
Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte degli agenti antifungali: ↑ dacatavir
Fluconazolo	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte degli agenti antifungali: ↑ dacatavir ↔ fluconazolo	Si prevede un aumento moderato della concentrazione di dacatavir, ma non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o fluconazolo.
AGENTI ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina 600 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg, dose singola)	↓ dacatavir AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) Induzione del CYP3A4 da parte della rifampicina	L'uso concomitante di dacatavir con rifampicina, rifabutina, rifapentina o altri induttori forti del CYP3A4 è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
Rifabutina Rifapentina	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'induzione del CYP3A4 da parte degli agenti antimicobatterici: ↓ dacatavir
AGENTI CARDIOVASCOLARI
Agenti antiaritmici
Digossina 0,125 mg 1 volta al giorno (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↑ digossina AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) Inibizione del P-gp da parte del dacatavir	La digossina deve essere somministrata con cautela se somministrata contemporaneamente a dacatavir. Si deve iniziare con la dose più bassa di digossina. La concentrazione di digossina nel siero ematico deve essere monitorata e utilizzata per titolare la dose di digossina per ottenere l'effetto clinico desiderato.
Amiodarone	Interazione non studiata.	Da utilizzare solo quando non esistono alternative. Se questi medicinali vengono somministrati in combinazione con dacatavir e sofosbuvir, si raccomanda un monitoraggio attento (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»).
Antagonisti del canale del calcio
Diltiazem Nifedipina Amlodipina	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte dell'antagonista del canale del calcio: ↑ dacatavir	L'uso concomitante di dacatavir con uno qualsiasi di questi antagonisti del canale del calcio può portare ad un aumento della concentrazione di dacatavir. Si raccomanda cautela.
Verapamil	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione del CYP3A4 e del P-gp da parte del verapamil: ↑ dacatavir	L'uso concomitante di dacatavir con verapamil può portare ad un aumento della concentrazione di dacatavir. Si raccomanda cautela.
CORTICOSTEROIDI
Dexametasone sistemico	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'induzione del CYP3A4 da parte della dexametasone: ↓ dacatavir	L'uso concomitante di dacatavir con dexametasone sistemico o altri induttori forti del CYP3A4 è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
PREPARAZIONI A BASE DI ERBE
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'induzione del CYP3A4 da parte dell'erba di San Giovanni: ↓ dacatavir	L'uso concomitante di dacatavir con l'erba di San Giovanni o altri induttori forti del CYP3A4 è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
CONTRACEZIONE ORMONALE
Ethinilestradiolo 35 mcg 1 volta al giorno per 21 giorni + norgestimato 0,180/0,215/0,250 mg 1 volta al giorno per 7/7/7 giorni (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↔ ethinilestradiolo AUC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ norelgestromina AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ norgestrel AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)	I contraccettivi orali contenenti ethinilestradiolo 35 mcg e norgestimato 0,180/0,215/0,250 mg sono raccomandati con dacatavir. Altri contraccettivi orali non sono stati studiati.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina 400 mg, dose singola (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↔ dacatavir AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ ciclosporina AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)	Non è necessario aggiustare la dose o introdurre medicinali quando si somministra concomitantemente dacatavir con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato mofetile.
Tacrolimus 5 mg, dose singola (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↔ dacatavir AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ tacrolimus AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Sirolimus Micofenolato mofetile	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dacatavir, ↔ immunosoppressori
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi
Rosuvastatina 10 mg, dose singola (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↑ rosuvastatina AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Inibizione dell'OATP 1B1 e BCRP da parte del dacatavir	È necessaria cautela nell'uso concomitante di dacatavir con rosuvastatina o altri substrati dell'OATP 1B1 o BCRP.
Atorvastatina Fluvastatina Simvastatina Pitavastatina Pravastatina	Interazione non studiata. Prevista a causa dell'inibizione dell'OATP 1B1 e/o BCRP da parte del dacatavir: ↑ concentrazione della statina
ANALGESICI OPIACEI
Buprenorfina/naloxone, 8/2 – 24/6 mg 1 volta al giorno dose individualizzata* (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno). * Valutato in adulti dipendenti da oppiacei in terapia di mantenimento stabile con buprenorfina/naloxone.	↔ dacatavir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ buprenorfina AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32) ↑ norbuprenorfina AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89). * Confrontato con dati storici.	Potrebbe non essere necessario aggiustare la dose di dacatavir o buprenorfina, ma si raccomanda di monitorare i segni di tossicità da oppiacei.
Metadone, 40-120 mg 1 volta al giorno, dose individualizzata* (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno). * Valutato in adulti dipendenti da oppiacei in terapia di mantenimento stabile con metadone.	↔ dacatavir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ R-metadone AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26). * Confrontato con dati storici.	Non è necessario aggiustare la dose di dacatavir o metadone.
SEDATIVI
Benzodiazepine
Midazolam 5 mg, dose singola (dacatavir 60 mg 1 volta al giorno)	↔ midazolam AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)	Non è necessario aggiustare la dose di midazolam, altre benzodiazepine o altri substrati del CYP3A4 quando somministrati concomitantemente con dacatavir.
Triazolam Alprazolam	Interazione non studiata. Prevista: ↔ triazolam, ↔ alprazolam

Non ci si aspetta un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei medicinali in caso di somministrazione contemporanea di daklatasvir con uno qualsiasi dei seguenti farmaci: inibitori della PDE-5, medicinali della classe degli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) (ad esempio enalapril), medicinali della classe degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ad esempio losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopiramide, propafenone, flecainide, mexiletina, chinidina o antiacidi.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale Virdac non deve essere utilizzato come monoterapia. Deve essere somministrato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell'infezione cronica da VHC (vedere le sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bradicardia grave e blocco cardiaco

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco in seguito all'uso di daklatasvir in combinazione con sofosbuvir e amiodarone, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato chiarito.

L'uso concomitante di amiodarone è stato limitato durante lo sviluppo clinico di sofosbuvir in combinazione con antivirali ad azione diretta (DAAs). Le reazioni sono potenzialmente letali; pertanto, l'amiodarone deve essere somministrato ai pazienti che assumono daklatasvir e sofosbuvir solo quando altre alternative antiaritmiche non sono tollerate o sono controindicate.

Se l'uso concomitante di amiodarone è considerato necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti all'inizio della terapia con Virdac in combinazione con sofosbuvir. I pazienti ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati continuamente per 48 ore in un contesto clinico appropriato.

A causa del lungo emivita dell'amiodarone, un monitoraggio adeguato deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti e che iniziano il trattamento con daklatasvir in combinazione con sofosbuvir.

Tutti i pazienti che assumono Virdac e sofosbuvir in combinazione con amiodarone e/o con altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Attività specifica per genotipo

Per le raccomandazioni terapeutiche nei diversi genotipi del VHC, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

I dati disponibili sul trattamento dell'infezione da genotipo 2 con daklatasvir e sofosbuvir sono limitati.

I dati dello studio ALLY-3 (A1444218) supportano un trattamento di 12 settimane con daklatasvir + sofosbuvir nei pazienti con infezione da genotipo 3 senza cirrosi, precedentemente trattati o non trattati. Nei pazienti con cirrosi, i tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) sono risultati inferiori (vedere la sezione «Farmacodinamica»). I dati del programma di uso compassionevole, che includeva pazienti con infezione da genotipo 3 e cirrosi, suggeriscono un trattamento con daklatasvir + sofosbuvir per 24 settimane. Il valore aggiunto dell'aggiunta di ribavirina a questo regime terapeutico non è noto.

I dati clinici disponibili per giustificare l'uso di daklatasvir e sofosbuvir nei pazienti con VHC genotipi 4 e 6 sono limitati. Non esistono dati clinici nei pazienti con genotipo 5.

Pazienti con malattia epatica (classe C di Child-Pugh)

La sicurezza e l'efficacia di daklatasvir nel trattamento dell'HCV nei pazienti con malattia epatica (classe C di Child-Pugh) sono state valutate nello studio clinico ALLY-1 (A1444215, daklatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina per 12 settimane), tuttavia il tasso di SVR è risultato inferiore rispetto ai pazienti con malattia epatica di classe A o B di Child-Pugh. Pertanto, ai pazienti con classe C di Child-Pugh si raccomanda un trattamento conservativo con daklatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina per 24 settimane (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La ribavirina può essere aggiunta al trattamento in base alla valutazione clinica individuale di ogni paziente.

Infezione concomitante VHC/VHB

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (VHB), alcuni con esito fatale, durante o dopo il trattamento con antivirali ad azione diretta. Lo screening per VHB deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. I pazienti coinfetti VHB/VHC sono a rischio di riattivazione del VHB e devono pertanto essere monitorati e trattati in conformità con le linee guida cliniche vigenti.

Ritrassegnamento con daklatasvir

L'efficacia di daklatasvir nel ritrattamento di pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteina NS5A non è stata stabilita.

Gravidanza e contraccezione

Il medicinale Virdac non deve essere somministrato durante la gravidanza né alle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. L'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci deve proseguire per 5 settimane dopo la fine del trattamento con Virdac (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Se Virdac viene somministrato in combinazione con ribavirina, devono essere considerate le controindicazioni e le avvertenze specifiche relative all'uso di ribavirina. Negli studi sugli animali, ribavirina ha mostrato un marcato effetto teratogeno e/o embriocida in tutte le specie testate; pertanto, è necessaria la massima cautela per evitare la gravidanza nelle pazienti e nelle compagne dei pazienti di sesso maschile (vedere il foglio illustrativo di ribavirina).

Interazioni con altri medicinali

La somministrazione concomitante di Virdac può influenzare la concentrazione di altri farmaci o altri farmaci possono alterare la concentrazione di daklatasvir. Vedere la sezione «Controindicazioni» per l'elenco dei farmaci controindicati con Virdac a causa della potenziale perdita di efficacia terapeutica. Vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» per le interazioni stabilite e potenzialmente significative con altri farmaci.

Uso nei pazienti con diabete mellito

Dopo l'inizio del trattamento per l'HCV con un antivirale ad azione diretta (DAA), nei pazienti con diabete mellito può verificarsi un miglioramento del controllo glicemico, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica. I livelli glicemici nei pazienti diabetici che iniziano la terapia con DAA devono essere attentamente monitorati, specialmente nei primi 3 mesi, e i farmaci antidiabetici devono essere aggiustati se necessario. Il medico responsabile della gestione del diabete del paziente deve essere informato dell'inizio della terapia con DAA.

Pazienti pediatrici

Il medicinale non è raccomandato per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.

Informazioni importanti su alcuni componenti di Virdac

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose massima di 90 mg, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di daklatasvir in donne in gravidanza.

Gli studi su animali con daklatasvir hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto.

Il medicinale Virdac non deve essere somministrato durante la gravidanza né alle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»). L'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci deve proseguire per 5 settimane dopo la fine della terapia con Virdac (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Quando Virdac viene somministrato in combinazione con altri medicinali, devono essere considerate le controindicazioni e le avvertenze relative all'uso di questi ultimi.

Per raccomandazioni dettagliate su gravidanza e contraccezione, vedere i fogli illustrativi di ribavirina e peginterferone alfa.

Allattamento

Non è noto se daklatasvir passi nel latte materno umano. I dati farmacocinetici e tossicologici disponibili sugli animali indicano che daklatasvir e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Il rischio per il neonato/lattante non può essere escluso. Le madri devono essere istruite a non allattare al seno se stanno assumendo Virdac.

Fertilità

Non esistono dati sull'effetto di daklatasvir sulla funzione riproduttiva nell'uomo.

Negli studi sui ratti, non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Durante il trattamento con daklatasvir in combinazione con sofosbuvir sono stati riportati casi di vertigini. Con il trattamento con daklatasvir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina sono stati riportati casi di vertigini, disturbi dell'attenzione, visione offuscata e riduzione dell'acutezza visiva.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell'epatite cronica da virus C.

Dosi

La dose raccomandata del medicinale è di 60 mg una volta al giorno. Assumere per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il medicinale Virdac deve essere utilizzato in combinazione con altri medicinali. Prima di iniziare la terapia con il medicinale, è necessario consultare anche il foglio illustrativo degli altri medicinali per quanto riguarda lo schema terapeutico.

Tabella 2

Terapia combinata raccomandata con daclatasvir senza interferone

Categoria di pazienti*	Regime e durata
Epatite C cronica genotipo 1 o 4
Pazienti senza cirrosi	Daclatasvir + sofosbuvir per 12 settimane
Pazienti con cirrosi classe A o B secondo Child-Pugh classe C secondo Child-Pugh	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane oppure Daclatasvir + sofosbuvir (senza ribavirina) per 24 settimane Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina per 24 settimane (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari»)
Epatite C cronica genotipo 3
Pazienti senza cirrosi	Daclatasvir + sofosbuvir per 12 settimane
Pazienti con cirrosi	Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina per 24 settimane (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»)
Infezione da epatite C recidivante dopo trapianto di fegato (genotipo 1, 3 o 4)
Pazienti senza cirrosi	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»)
Pazienti con cirrosi classe A o B secondo Child-Pugh genotipo 1 o 4 genotipo 3	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina per 24 settimane
Pazienti con cirrosi classe C secondo Child-Pugh	Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina per 24 settimane (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari»)

* Include patients infected with human immunodeficiency virus (HIV). For dosing recommendations with HIV antiviral agents, see section "Interaction with other medicinal products and other forms of interaction".

Daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirin

This regimen is an alternative recommended regimen for patients with genotype 4 infection, without cirrhosis or with compensated cirrhosis. Daclatasvir should be administered for 24 weeks in combination with 24-48 weeks of peginterferon alfa and ribavirin:

• if HCV RNA is undetectable at both treatment weeks 4 and 12, all three components of the regimen should be continued for a total duration of 24 weeks;
• if undetectable HCV RNA is achieved, but not at both treatment weeks 4 and 12, daclatasvir should be discontinued at week 24, while peginterferon alfa and ribavirin should be continued for 48 weeks.

Dosing recommendations for ribavirin

The dose of ribavirin in combination with daclatasvir depends on body weight (1000 mg or 1200 mg for patients < 75 kg or ≥ 75 kg, respectively). Refer to the Summary of Product Characteristics for ribavirin.

For patients with Child-Pugh A, B or C cirrhosis and HCV infection recurrence after liver transplantation, the recommended initial dose of ribavirin is 600 mg daily taken with food. If the initial dose is well tolerated, the dose may be titrated up to a maximum of 1000-1200 mg per day (cut-off at 75 kg). If the initial dose is not well tolerated, the dose should be reduced according to clinical judgment based on haemoglobin measurements and creatinine clearance (see Table 3).

Table 3

Dosing recommendations for ribavirin when used concomitantly with daclatasvir in patients with liver cirrhosis or post-liver transplantation

Parametri di laboratorio / criteri clinici	Raccomandazioni per la posologia della ribavirina
Emoglobina
>12 g/dl	600 mg una volta al giorno
> 10 fino a ≤ 12 g/dl	400 mg una volta al giorno
> 8,5 fino a ≤ 10 g/dl	200 mg una volta al giorno
≤ 8,5 g/dl	Sospendere la ribavirina
Clearance della creatinina
> 50 ml/min	Seguire le indicazioni sopra riportate relative all'emoglobina
> 30 fino a ≤ 50 ml/min	200 mg ogni due giorni
≤ 30 ml/min o emodialisi	Sospendere la ribavirina

Modifiche alla dose, interruzione e cessazione dell'effetto

Non è raccomandata alcuna modifica della dose di daklatasvir per il controllo delle reazioni avverse. Se a causa di reazioni avverse dovesse rendersi necessaria l'interruzione del trattamento con i componenti del regime terapeutico, il daklatasvir non deve essere somministrato come monoterapia.

Non esistono regole virologiche di cessazione del trattamento applicabili alla combinazione di daklatasvir con sofosbuvir.

Cessazione del trattamento in pazienti con inadeguata risposta virologica al trattamento durante la terapia con daklatasvir, peginterferone alfa e ribavirina

È poco probabile che i pazienti con inadeguata risposta virologica al trattamento raggiungano una risposta virologica sostenuta (SVR); pertanto, si raccomanda la cessazione del trattamento per questi pazienti. Nella Tabella 4 sono riportate le soglie di RNA HCV che determinano l'interruzione del trattamento (ossia le regole di cessazione del trattamento).

Tabella 4

Regole di cessazione del trattamento in pazienti che assumono daklatasvir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina, in caso di inadeguata risposta virologica al trattamento

HCV RNA	Azione
4ª settimana di trattamento: > 1000 UI/ml	Sospendere daclatasvir, peginterferone alfa e ribavirina
12ª settimana di trattamento: ≥ 25 UI/ml	Sospendere daclatasvir, peginterferone alfa e ribavirina
24ª settimana di trattamento: ≥ 25 UI/ml	Sospendere peginterferone alfa e ribavirina (il trattamento con daclatasvir termina alla 24ª settimana)

Dose raccomandata per farmaci concomitanti

Inibitori forti del CYP3A4

La dose di dacetavir deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno quando somministrato contemporaneamente a inibitori forti del CYP3A4.

Induttori moderati del CYP3A4

La dose di dacetavir deve essere aumentata a 90 mg una volta al giorno quando somministrato contemporaneamente a induttori moderati del CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosi mancate

Ai pazienti deve essere raccomandato di assumere la dose mancata di dacetavir il prima possibile, se si ricordano entro 20 ore dall’orario previsto per l’assunzione. Tuttavia, se il paziente si ricorda della dose mancata oltre 20 ore dopo l’orario previsto, la dose deve essere saltata e la successiva dose deve essere assunta all’orario previsto.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è richiesta alcuna modifica della dose di dacetavir nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazione della funzione renale

Non è richiesta alcuna modifica della dose di dacetavir nei pazienti con qualsiasi grado di alterazione della funzione renale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza epatica

Non è richiesta alcuna modifica della dose di dacetavir nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio 5-6, classe A di Child-Pugh), moderata (punteggio 7-9, classe B di Child-Pugh) o grave (punteggio ≥10, classe C di Child-Pugh) (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Precauzioni per l’uso»).

Pediatria

L’efficacia e la sicurezza di dacetavir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Virdac deve essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Ai pazienti deve essere spiegato di deglutire la compressa intera. La compressa con rivestimento filmogeno non deve essere masticata né frantumata a causa del sapore sgradevole della sostanza attiva.

Pediatria

Il medicinale Virdac non è raccomandato per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché la sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti non sono state stabilite.

Sovradosaggio

L’esperienza di sovradosaggio accidentale di dacetavir negli studi clinici è limitata. Negli studi clinici di Fase I, volontari sani che hanno assunto il farmaco fino a 100 mg una volta al giorno per 14 giorni o dosi singole fino a 200 mg non hanno manifestato reazioni avverse inattese.

Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di dacetavir. Il trattamento del sovradosaggio con dacetavir deve consistere in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Poiché il dacetavir si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%) e ha un peso molecolare > 500, è improbabile che la dialisi riduca in modo significativo la concentrazione plasmatica di dacetavir.

Reazioni avverse

Riepilogo del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza del dacetavir si basa sui dati di 2215 pazienti con infezione cronica da HCV che hanno ricevuto dacetavir una volta al giorno, in combinazione con sofosbuvir con o senza ribavirina (n = 679, dati aggregati) oppure in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina (n = 1536, dati aggregati), provenienti da un totale di 14 studi clinici.

Dacetavir in combinazione con sofosbuvir

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state affaticamento, cefalea e nausea. Reazioni avverse di grado 3 sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti, e nessuna reazione avversa di grado 4 è stata riportata. Quattro pazienti hanno interrotto il trattamento con dacetavir a causa di reazioni avverse, di cui una sola considerata correlata alla terapia in studio.

Dacetavir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina

Le reazioni avverse più comunemente osservate sono state: affaticamento, cefalea, prurito, anemia, sintomi influenzali, nausea, insonnia, neutropenia, astenia, eruzioni cutanee, riduzione dell'appetito, secchezza cutanea, alopecia, piressia, mialgia, irritabilità, tosse, diarrea, dispnea e artralgia. Le reazioni avverse di grado ≥3 più frequentemente riportate (frequenza ≥1%) sono state: neutropenia, anemia, linfopenia e trombocitopenia. Il profilo di sicurezza del dacetavir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina era simile a quello osservato con peginterferone alfa e ribavirina, incluso nei pazienti con cirrosi epatica.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 5 secondo la classificazione per sistemi e organi, classe e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000) e molto raro (<1/10000). Entro ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Reazioni avverse negli studi clinici

Classe di organi del sistema	Reazioni avverse
Frequenza	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina n= 203	Daclatasvir + sofosbuvir n = 476
Ematologico e sistema linfatico
molto frequente	anemia
Metabolismo e nutrizione
frequente	ridotto appetito
Disturbi psichiatrici
frequente	insonnia, irritabilità	insonnia
Sistema nervoso
molto frequente	cefalea	cefalea
frequente	capogiri, emicrania	capogiri, emicrania
Disturbi vascolari
frequente	afflussi di calore (flush)
Apparato respiratorio, torace e mediastino
frequente	dyspnea, dispnea sotto sforzo, tosse, congestione nasale
Apparato gastrointestinale
molto frequente	nausea
frequente	diarrea, vomito, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, costipazione, secchezza orale, meteorismo	nausea, diarrea, dolore addominale
Pelle e tessuto sottocutaneo
frequente	eruzione cutanea, alopecia, prurito, pelle secca
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
frequente	artralgia, mialgia	artralgia, mialgia
Disturbi sistemici
molto frequente	affaticamento	affaticamento

Anomalie di laboratorio

Negli studi clinici, con dacetavir in associazione con sofosbuvir con o senza ribavirina, si è osservata una riduzione dell'emoglobina di grado 3 nel 2% dei pazienti; tutti questi pazienti assumevano dacetavir + sofosbuvir + ribavirina. Un aumento della bilirubina totale di grado 3/4 è stato osservato nel 5% dei pazienti (in tutti i pazienti con infezione concomitante da HIV che assumevano atazanavir concomitante, con cirrosi di classe A, B o C secondo Child-Pugh o dopo trapianto epatico).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Disturbi cardiaci aritmici

Quando dacetavir è stato utilizzato in combinazione con sofosbuvir e amiodarone concomitante e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocchi cardiaci (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di dacetavir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono ancora state stabilite. Non sono disponibili dati.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua .

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, al riparo dall'umidità e dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 28 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.