Virdac

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VIRDAC (VIRDAC)

Composición:

Principio activo: daclatasvir;

1 tableta contiene daclatasvir dihidrocloruro, equivalente a 30 mg o 60 mg de daclatasvir;

Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry yellow 03B520025 (tabletas de 30 mg), Opadry yellow 03B520090 (tabletas de 60 mg) (hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

30 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, forma redonda, borde biselado, biconvexas, con la inscripción «D 14» en un lado y «H» en el otro;

60 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo claro, forma redonda, borde biselado, biconvexas, con la inscripción «D19» en un lado y «H» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa para el tratamiento de infecciones causadas por el virus de la hepatitis C. Código ATC J05A P07.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El daclatasvir es un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A), una proteína multifuncional que es un componente esencial del complejo de replicación de los virus de la hepatitis C (VHC). El daclatasvir inhibe la replicación del ARN viral y la formación del virión.

Actividad antiviral en cultivo celular

El daclatasvir es un inhibidor de la replicación del VHC de los genotipos 1a y 1b en ensayos de replicón en cultivos celulares, con valores de concentración efectiva (reducción del 50 %, CE50) que oscilan, según el método de ensayo, entre 0,003–0,050 nmol y 0,001–0,009 nmol, respectivamente. Los valores de CE50 del daclatasvir en el sistema de replicón fueron de 0,003–1,25 nmol para los genotipos 3a, 4a, 5a y 6a, y de 0,034–19 nmol para el genotipo 2a, así como 0,020 nmol para los virus del genotipo 2a (JFH-1).

El daclatasvir mostró una interacción sinérgica adicional con el interferón alfa, los inhibidores de la proteasa no estructural 3 (NS3) del VHC, los inhibidores no nucleósidos de la ARN polimerasa no estructural 5B (NS5B) del VHC y los análogos nucleósidos de NS5B del VHC en estudios de combinación utilizando sistemas celulares de replicón del VHC. No se observó antagonismo de la actividad antiviral.

No se observó actividad antiviral clínicamente relevante frente a diversos virus ARN y ADN, incluido el VIH, lo que confirma que el daclatasvir, un inhibidor específico del VHC, presenta una elevada selectividad frente al VHC.

Resistencia en cultivo celular

Se observaron sustituciones que conducen a resistencia al daclatasvir en los genotipos 1–4 en el segmento N-terminal de 100 aminoácidos de NS5A en el sistema celular de replicón. Para el genotipo 1b, las sustituciones resistentes más frecuentes fueron L31V e Y93H, mientras que para el genotipo 1a se observaron frecuentemente las sustituciones resistentes M28T, L31V/M, Q30E/H/R e Y93C/H/N. Estas sustituciones provocaron un bajo nivel de resistencia (CE50 <1 nmol) en el genotipo 1b y niveles más altos de resistencia en el genotipo 1a (CE50 hasta 350 nmol). Las variantes más resistentes con una sola sustitución de aminoácido en el genotipo 2a y en el genotipo 3a fueron F28S (CE50 >300 nmol) e Y93H (CE50 >1000 nmol), respectivamente. En el genotipo 4, fueron frecuentes sustituciones de aminoácidos en las posiciones 30 y 93 (CE50 <16 nmol).

Resistencia cruzada

Los replicones del VHC que expresan sustituciones asociadas a resistencia al daclatasvir permanecieron completamente sensibles al interferón alfa y a otros medicamentos contra el VHC con mecanismos de acción diferentes, como los inhibidores de la proteasa NS3 y la polimerasa NS5B (nucleósidos y no nucleósidos).

Eficacia clínica y seguridad

En estudios clínicos con daclatasvir en combinación con sofosbuvir o con peginterferón alfa y ribavirina, el nivel de ARN del VHC en plasma sanguíneo se midió mediante el ensayo COBAS TaqMan HCV (versión 2.0), para uso en el sistema High Pure System, con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 25 UI/ml. La respuesta virológica sostenida (RVS) fue el criterio principal para determinar la eficacia del tratamiento del VHC, definida como ARN del VHC inferior al LLOQ a las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento (RVS12), así como ausencia de detección del ARN del VHC a las 24 semanas posteriores a la finalización del tratamiento (RVS24).

Propiedades farmacocinéticas.

Las propiedades farmacocinéticas del daclatasvir se evaluaron en voluntarios sanos adultos y en pacientes con infección crónica por VHC. Tras la administración oral repetida de daclatasvir a una dosis de 60 mg una vez al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes con VHC crónico genotipo 1 que no habían recibido tratamiento previo, la concentración máxima (Cmáx) del daclatasvir fue de 1534 (58) ng/ml, el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC0-24h) fue de 14 122 (70) ng•h/ml y la concentración mínima (Cmín) fue de 232 (83) ng/ml.

Absorción

Cuando se administra en forma de comprimidos, el daclatasvir se absorbe rápidamente tras la administración oral repetida, alcanzándose la Cmáx en plasma a las 1–2 horas.

La Cmáx, la AUC y la Cmín del daclatasvir aumentan casi proporcionalmente con la dosis. Se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 4 días con una dosis diaria. A la dosis de 60 mg, la AUC del daclatasvir fue similar en voluntarios sanos y en pacientes con VHC.

Estudios in vitro e in vivo demostraron que el daclatasvir es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral en forma de comprimidos es del 67 %.

Efecto de los alimentos sobre la absorción tras la administración oral

En estudios con voluntarios sanos, la administración de daclatasvir 60 mg tras una comida rica en grasas provocó una reducción del 28 % y del 23 % en la Cmáx y la AUC del daclatasvir, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. La administración de daclatasvir 60 mg tras una comida ligera no redujo la AUC del daclatasvir.

Distribución

En estado de equilibrio, la unión del daclatasvir a proteínas en pacientes infectados por VHC fue aproximadamente del 99 % y no dependió de la dosis estudiada (en el rango de 1 a 100 mg). En pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg por vía oral en forma de comprimidos seguido de administración intravenosa de 100 μg de [13C,15N]-daclatasvir, el volumen de distribución estimado en estado de equilibrio fue de 47 l. Los estudios in vitro indican que el daclatasvir penetra activa y pasivamente en los hepatocitos. El transporte activo está mediado por los transportadores de catiónes orgánicos (OCT1) y otros transportadores de captación no identificados, pero no por el transportador de aniones orgánicos (OAT) 2, el cotransportador de sodio y taurocolato (NTCP) ni los transportadores de péptidos de aniones orgánicos (OATPs).

El daclatasvir es un inhibidor de la P-gp, OATP 1B1 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). In vitro, el daclatasvir es un inhibidor de los transportadores renales de captación, los transportadores de aniones orgánicos (OAT1 y 3) y los transportadores de catiónes orgánicos (OCT2), pero no se espera un efecto clínico relevante sobre la farmacocinética de los sustratos de estos transportadores.

Biotransformación

Estudios in vitro e in vivo demuestran que el daclatasvir es un sustrato del CYP3A, siendo CYP3A4 la isoforma principal del CYP responsable de su metabolismo. Ningún metabolito circuló por encima del 5 % de la concentración del compuesto original. El daclatasvir in vitro no inhibió (CI50 > 40 μmol) las enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6.

Eliminación

Tras la administración oral única de una dosis de 14C-daclatasvir en voluntarios sanos, el 88 % de la radioactividad total del fármaco marcado se excretó en heces (53 % en forma inalterada) y el 6,6 % en orina (principalmente en forma inalterada). Estos datos indican que el hígado es el órgano principal de eliminación del daclatasvir en humanos. Los estudios in vitro indican que el daclatasvir penetra activa y pasivamente en los hepatocitos. El transporte activo está mediado por OCT1 y otros transportadores de captación no identificados. Tras la administración repetida de daclatasvir en pacientes infectados por VHC, el periodo final de semieliminación del daclatasvir osciló entre 12 y 15 horas. En pacientes que recibieron daclatasvir por vía oral en forma de comprimidos de 60 mg seguido de administración intravenosa de 100 μg de [13C,15N]-daclatasvir, el aclaramiento total fue de 4,24 l/hora.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal

La farmacocinética del daclatasvir tras una dosis única oral de 60 mg se estudió en pacientes con alteración de la función renal no infectados por VHC. La AUC estimada del daclatasvir no unido fue un 18 %, 39 % y 51 % más alta en pacientes con aclaramiento de creatinina de 60 ml/min, 30 ml/min y 15 ml/min, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requirieron hemodiálisis, se observó un aumento del 27 % en la AUC del daclatasvir y un aumento del 20 % en la AUC del daclatasvir no unido en comparación con sujetos con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función hepática

La farmacocinética del daclatasvir tras una dosis única oral de 30 mg se estudió en pacientes no infectados por VHC con alteración de la función hepática leve (clase A según Child-Pugh), moderada (clase B según Child-Pugh) y grave (clase C según Child-Pugh), en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores de Cmáx y AUC del daclatasvir total (fármaco libre y unido a proteínas) fueron más bajos en pacientes con alteración de la función hepática, aunque esta alteración no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la concentración de daclatasvir libre (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios clínicos mostró que la edad no tiene un efecto apreciable sobre la farmacocinética del daclatasvir.

Pediátricos

La farmacocinética del daclatasvir en niños no se ha evaluado.

Sexo

El análisis farmacocinético poblacional mostró que el sexo es una covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento aparente (CL/F) del daclatasvir oral, siendo el CL/F ligeramente más bajo en mujeres, aunque el impacto sobre la exposición al daclatasvir no es clínicamente relevante.

Raza

El análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios clínicos mostró que la raza (categorías «otros» [sujetos que no pertenecen a raza caucásica, negra o asiática] y «negra») es una covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento aparente tras la administración oral (CL/F) y el volumen de distribución aparente (Vc/F) del daclatasvir, lo que determina una exposición ligeramente mayor en comparación con pacientes de raza caucásica, aunque el impacto sobre la exposición al daclatasvir no es clínicamente relevante.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Virdac está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento del hepatitis C crónico en pacientes adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con medicamentos que sean potentes inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y del transportador P-glicoproteína (P-gp), que pueden provocar una reducción de la exposición y pérdida de eficacia de dacetelbuvir. Dichos principios activos incluyen, entre otros, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona de acción sistémica y el producto a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Contraindicaciones respecto al uso concomitante (ver sección «Contraindicaciones»)

El medicamento Virdac está contraindicado en combinación con otros medicamentos que sean potentes inductores de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona de acción sistémica y el producto a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum)), ya que esto podría provocar una exposición más baja y pérdida de eficacia del medicamento Virdac.

Interacciones potenciales con otros medicamentos

Dacetelbuvir es sustrato de CYP3A4, P-gp y del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1. Los inductores potentes y moderados de CYP3A4 y P-gp pueden reducir los niveles plasmáticos de dacetelbuvir y su efecto terapéutico. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp está contraindicado; se recomienda ajustar la dosis del medicamento Virdac cuando se administre concomitantemente con inductores moderados de CYP3A4 y P-gp (ver tabla 1). Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de dacetelbuvir. Se recomienda ajustar la dosis del medicamento Virdac cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 (ver tabla 1). Es probable que el uso concomitante de medicamentos que inhiban P-gp u OCT1 tenga un impacto limitado sobre la exposición a dacetelbuvir.

Dacetelbuvir es un inhibidor de P-gp, del péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OCT1 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración del medicamento Virdac puede aumentar la exposición sistémica de medicamentos que sean sustratos de P-gp, OATP 1B1, OCT1 o BCRP, lo que podría intensificar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Debe tenerse precaución si el medicamento tiene un estrecho margen terapéutico (ver tabla 1).

Dacetelbuvir es un inductor muy débil de CYP3A4 y provoca una reducción del 13 % en la exposición al midazolam. Sin embargo, dado que este efecto es limitado, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A4 que se administren concomitantemente.

Se debe consultar las instrucciones de uso de otros medicamentos incluidos en el régimen de tratamiento para obtener información sobre interacciones.

Pacientes que reciben tratamiento con antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con el medicamento Virdac, se recomienda un control riguroso de los valores de la razón normalizada internacional (INR).

Resumen de interacciones

En la tabla 1 se presenta información obtenida durante estudios de interacción con dacetelbuvir, incluyendo recomendaciones clínicas sobre interacciones establecidas o potencialmente relevantes con otros medicamentos. El aumento clínicamente significativo de la concentración se indica como «↑», la disminución clínicamente significativa como «↓» y la ausencia de cambios clínicamente significativos como «↔». Cuando está disponible, se indica el coeficiente de los valores geométricos medios con intervalo de confianza del 90 % (IC) entre paréntesis. Los estudios presentados en la tabla 1 se realizaron en adultos sanos, salvo que se indique lo contrario. La tabla no incluye todos los datos disponibles.

Tabla 1

Interacciones y recomendaciones sobre dosificación al administrarse con otros medicamentos

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones para la administración concomitante
ANTIVIRALES CONTRA EL VHC
Inhibidores nucleótidos de la polimerasa
Sofosbuvir 400 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg 1 vez al día). El estudio se realizó en pacientes con infección crónica por VHC	↔ daclatasvir* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) * comparación de daclatasvir con referencia histórica (datos de 3 estudios con daclatasvir 60 mg 1 vez al día con peginterferón alfa y ribavirina); ** GS-331007 es el metabolito circulante principal del profármaco sofosbuvir.	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de sofosbuvir.
Inhibidores de la proteasa (IP)
Boceprevir	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de CYP3A4 por boceprevir: ↑ daclatasvir	La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con boceprevir u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Simeprevir 150 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↑ daclatasvir AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ simeprevir AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de simeprevir.
Telaprevir 500 mg cada 12 horas (daclatasvir 20 mg 1 vez al día) telaprevir 750 mg cada 8 horas (daclatasvir 20 mg 1 vez al día)	↑ daclatasvir AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ telaprevir AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ daclatasvir AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ telaprevir AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Inhibición de CYP3A4 por telaprevir	La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con telaprevir u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Otros antivirales contra el VHC
Peginterferón alfa 180 µg 1 vez por semana y ribavirina 1000 mg o 1200 mg al día en dos dosis divididas (daclatasvir 60 mg 1 vez al día). El estudio se realizó en pacientes con infección crónica por VHC.	↔ daclatasvir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ peginterferón alfa Cmin: ↔* ↔ ribavirina AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * Los parámetros farmacocinéticos de daclatasvir al administrarse con peginterferón alfa y ribavirina en este estudio fueron similares a los observados en el estudio con pacientes infectados por VHC que recibieron daclatasvir como monoterapia durante 14 días; los niveles farmacocinéticos de peginterferón alfa en pacientes que recibieron peginterferón alfa, ribavirina y daclatasvir fueron similares a los de pacientes que recibieron peginterferón alfa, ribavirina y placebo.	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir, peginterferón alfa ni ribavirina.
ANTIVIRALES CONTRA EL VIH O EL VHB
Inhibidores de la proteasa (IP)
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día (daclatasvir 20 mg 1 vez al día)	↑ daclatasvir AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inhibición de CYP3A4 por ritonavir * resultados normalizados por dosis a 60 mg.	La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con atazanavir/ritonavir, atazanavir/cobicistat u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Atazanavir/cobicistat	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de CYP3A4 por atazanavir/cobicistat: ↑ daclatasvir
Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día (daclatasvir 30 mg 1 vez al día)	↔ daclatasvir AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ darunavir AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)	No es necesario modificar la dosis de daclatasvir 60 mg 1 vez al día, darunavir/ritonavir (800/100 mg 1 vez al día o 600/100 mg 2 veces al día) ni darunavir/cobicistat.
Darunavir/cobicistat	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día (daclatasvir 30 mg 1 vez al día)	↔ daclatasvir AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ lopinavir* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) * el efecto de 60 mg de daclatasvir sobre lopinavir podría ser mayor.	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir 60 mg 1 vez al día ni de lopinavir/ritonavir.
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INRTI)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↔ daclatasvir AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ tenofovir AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de tenofovir.
Lamivudina Zidovudina Emtricitabina Abacavir Didanosina Estavudina	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir, ↔ INRTI	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de INRTI.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNRTI)
Efavirenz 600 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg 1 vez al día/120 mg 1 vez al día)	↓ daclatasvir AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) Inducción de CYP3A4 por efavirenz * resultados normalizados por dosis a 60 mg.	La dosis de daclatasvir debe aumentarse a 90 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con efavirenz.
Etravirina Nevaripina	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inducción de CYP3A4 por etravirina o nevaripina: ↓ daclatasvir	Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso concomitante de daclatasvir con etravirina o nevaripina.
Rilpivirina	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir, ↔ rilpivirina	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de rilpivirina.
Inhibidores de la integrasa
Dolutegravir 50 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↔ daclatasvir AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ dolutegravir AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Inhibición de P-gp y BCRP por daclatasvir	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de dolutegravir.
Raltegravir	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir, ↔ raltegravir	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de raltegravir.
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato	No se ha estudiado la interacción para esta combinación fija en tableta. Se espera por inhibición de CYP3A4 por cobicistat: ↑ daclatasvir	La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con cobicistat u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Inhibidor de fusión
Enfuvirtida	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir, ↔ enfuvirtida	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de enfuvirtida.
Antagonista del receptor CCR5
Maraviroc	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir, ↔ maraviroc	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de maraviroc.
ANTIÁCIDOS
Antagonistas del receptor H2
Famotidina 40 mg, dosis única (daclatasvir 60 mg, dosis única)	↔ daclatasvir AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06) Aumento del pH gástrico	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir.
Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Omeprazol 40 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg, dosis única)	↔ daclatasvir AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Aumento del pH gástrico	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir.
ANTIBIÓTICOS
Claritromicina Teleitromicina	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de CYP3A4 por antibióticos: ↑ daclatasvir	La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con claritromicina, telitromicina u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Eritromicina	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de CYP3A4 por antibióticos: ↑ daclatasvir	La administración de daclatasvir con eritromicina puede provocar un aumento de la concentración de daclatasvir. Se recomienda precaución.
Azitromicina Ciprofloxacino	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir, ↔ azitromicina o ciprofloxacino	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir, azitromicina ni ciprofloxacino.
ANTICOAGULANTES
Dabigatrán etexilato	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de P-gp por daclatasvir: ↑ dabigatrán etexilato	Se recomienda realizar monitoreo de seguridad al iniciar el tratamiento con daclatasvir en pacientes que reciben dabigatrán etexilato u otros sustratos intestinales de P-gp con un estrecho margen terapéutico.
Warfarina u otros antagonistas de la vitamina K	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir, ↔ warfarina	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de warfarina. Se recomienda monitoreo final de los valores de INR con todos los antagonistas de la vitamina K. Esto se debe a la función hepática, que puede cambiar durante el tratamiento con daclatasvir.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoína	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inducción de CYP3A4 por anticonvulsivantes: ↓ daclatasvir	La administración concomitante de daclatasvir con carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína u otros inductores potentes de CYP3A4 está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Escitalopram 10 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↔ daclatasvir AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ escitalopram AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de escitalopram.
ANTIFÚNGICOS
Cetoconazol 400 mg 1 vez al día (daclatasvir 10 mg, dosis única)	↑ daclatasvir AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Inhibición de CYP3A4 por cetoconazol	La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con cetoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Itraconazol Posaconazol Voriconazol	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de CYP3A4 por antifúngicos: ↑ daclatasvir
Fluconazol	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de CYP3A4 por antifúngicos: ↑ daclatasvir ↔ fluconazol	Se espera un aumento moderado de la concentración de daclatasvir, pero no es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de fluconazol.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina 600 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg, dosis única)	↓ daclatasvir AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) Inducción de CYP3A4 por rifampicina	La administración concomitante de daclatasvir con rifampicina, rifabutina, rifapentina u otros inductores potentes de CYP3A4 está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Rifabutina Rifapentina	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inducción de CYP3A4 por antimicobacterianos: ↓ daclatasvir
AGENTES CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Digoxina 0,125 mg 1 vez al día (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↑ digoxina AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) Inhibición de P-gp por daclatasvir	La digoxina debe administrarse con precaución cuando se administre junto con daclatasvir. Se debe iniciar con la dosis más baja de digoxina. La concentración sérica de digoxina debe monitorizarse y utilizarse para ajustar la dosis de digoxina para lograr el efecto clínico deseado.
Amiodarona	La interacción no se ha estudiado.	Debe administrarse solo cuando no exista ninguna otra alternativa. Si estos medicamentos se administran con daclatasvir en combinación con sofosbuvir, se recomienda un monitoreo riguroso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Bloqueadores de canales de calcio
Diltiazem Nifedipino Amlodipino	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de CYP3A4 por bloqueadores de canales de calcio: ↑ daclatasvir	La administración de daclatasvir con cualquiera de estos bloqueadores de canales de calcio puede provocar un aumento de la concentración de daclatasvir. Se recomienda precaución.
Verapamilo	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de CYP3A4 y P-gp por verapamilo: ↑ daclatasvir	La administración de daclatasvir con verapamilo puede provocar un aumento de la concentración de daclatasvir. Se recomienda precaución.
CORTICOSTEROIDES
Dexametasona de acción sistémica	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inducción de CYP3A4 por dexametasona: ↓ daclatasvir	La administración concomitante de daclatasvir con dexametasona sistémica u otros inductores potentes de CYP3A4 está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
PREPARADOS A BASE DE PLANTAS
Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inducción de CYP3A4 por Hypericum perforatum: ↓ daclatasvir	La administración concomitante de daclatasvir con Hypericum perforatum u otros inductores potentes de CYP3A4 está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
CONTRACEPTIVOS HORMONALES
Ethinilestradiol 35 µg 1 vez al día durante 21 días + norgestimato 0,180/0,215/0,250 mg 1 vez al día durante 7/7/7 días (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↔ etinilestradiol AUC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ norelgestromina AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ norgestrel AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)	Se recomiendan anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol 35 µg y norgestimato 0,180/0,215/0,250 mg con daclatasvir. No se han estudiado otros anticonceptivos orales.
INMUNOSUPRESORES
Ciclosporina 400 mg, dosis única (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↔ daclatasvir AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ ciclosporina AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)	No es necesario ajustar la dosis ni modificar la administración de los medicamentos al usar concomitantemente daclatasvir con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato mofetilo.
Tacrolimus 5 mg, dosis única (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↔ daclatasvir AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ tacrolimus AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Sirolimus Micofenolato mofetilo	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ daclatasvir, ↔ inmunosupresores
HIPOLEPIDÉMICOS
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Rosuvastatina 10 mg, dosis única (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↑ rosuvastatina AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Inhibición de OATP 1B1 y BCRP por daclatasvir	Se requiere precaución al administrar concomitantemente daclatasvir con rosuvastatina u otros sustratos de OATP 1B1 o BCRP.
Atorvastatina Fluvastatina Simvastatina Pitavastatina Pravastatina	La interacción no se ha estudiado. Se espera por inhibición de OATP 1B1 y/o BCRP por daclatasvir: ↑ concentración de estatina
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Buprenorfina/naloxona, 8/2 – 24/6 mg 1 vez al día, dosis individualizada* (daclatasvir 60 mg 1 vez al día). * Evaluado en adultos dependientes de opioides en tratamiento de mantenimiento estable con buprenorfina/naloxona.	↔ daclatasvir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ buprenorfina AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32) ↑ norbuprenorfina AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89). * Comparado con datos históricos.	Probablemente no sea necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de buprenorfina, pero se recomienda vigilar signos de toxicidad por opioides.
Metadona, 40-120 mg 1 vez al día, dosis individualizada* (daclatasvir 60 mg 1 vez al día). * Evaluado en adultos dependientes de opioides en tratamiento de mantenimiento estable con metadona.	↔ daclatasvir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ metadona R AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26). * Comparado con datos históricos.	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de metadona.
SEDANTES
Benzodiazepinas
Midazolam 5 mg, dosis única (daclatasvir 60 mg 1 vez al día)	↔ midazolam AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)	No es necesario ajustar la dosis de midazolam, otras benzodiazepinas ni otros sustratos de CYP3A4 al administrarlos concomitantemente con daclatasvir.
Triazolam Alprazolam	La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ triazolam, ↔ alprazolam

No se espera un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de medicamentos cuando se administra dacaclatasvir junto con cualquiera de los siguientes fármacos: inhibidores de la PDE-5, medicamentos de la clase de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (por ejemplo, enalapril), medicamentos de la clase de antagonistas de los receptores de angiotensina II (por ejemplo, losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán, valsartán), disopiramida, propafenona, flecainida, mexiletina, quinidina o antiácidos.

niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

El medicamento Virdac no se debe utilizar como monoterapia. Debe administrarse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por VHC (véanse las secciones «Indicaciones» y «Forma de administración y dosis»).

Bradicardia grave y bloqueo cardíaco

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco con el uso de daclatasvir en combinación con sofosbuvir y amiodarona, con o sin otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca. El mecanismo no ha sido establecido.

La administración concomitante de amiodarona fue limitada durante el desarrollo clínico del uso de sofosbuvir junto con antivirales de acción directa (AAD). Las reacciones descritas pueden ser potencialmente mortales; por tanto, la amiodarona solo debe administrarse a pacientes que reciben daclatasvir y sofosbuvir cuando no se toleren otras alternativas antiarrítmicas o estén contraindicadas.

Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda un control riguroso del paciente al inicio del tratamiento con Virdac en combinación con sofosbuvir. Los pacientes con alto riesgo de bradiarritmia deben monitorizarse continuamente durante 48 horas en condiciones clínicas adecuadas.

Debido al prolongado periodo de semivida de la amiodarona, también se debe realizar un monitoreo adecuado en pacientes que hayan interrumpido la amiodarona en los últimos meses y que comiencen tratamiento con daclatasvir en combinación con sofosbuvir.

Todos los pacientes que reciban Virdac junto con sofosbuvir y amiodarona, con o sin otros medicamentos que disminuyan la frecuencia cardíaca, deben ser informados sobre los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco y se les debe recomendar acudir inmediatamente al médico si presentan tales síntomas.

Actividad específica por genotipo

Para conocer las pautas de tratamiento recomendadas según los distintos genotipos del VHC, véase la sección «Forma de administración y dosis».

Existen datos limitados sobre el tratamiento de la infección por genotipo 2 con daclatasvir y sofosbuvir.

Los datos del estudio ALLY-3 (A1444218) apoyan un tratamiento de 12 semanas con daclatasvir + sofosbuvir en pacientes infectados con genotipo 3 sin cirrosis, ya tratados previamente o no. En pacientes con cirrosis se observaron tasas más bajas de RC (véase la sección «Farmacodinamia»). Los datos del programa de uso investigacional que incluyó pacientes con infección por genotipo 3 y cirrosis apoyan el uso de daclatasvir + sofosbuvir durante 24 semanas en estos pacientes. No se conoce el valor añadido de la ribavirina a este régimen terapéutico.

Existen datos clínicos limitados que respalden el uso de daclatasvir y sofosbuvir en pacientes con infección por VHC genotipos 4 y 6. No hay datos clínicos disponibles en pacientes con genotipo 5.

Pacientes con enfermedad hepática (Clase C según Child-Pugh)

La seguridad y eficacia del daclatasvir en el tratamiento del VHC en pacientes con enfermedad hepática (Clase C según Child-Pugh) se han evaluado en el estudio clínico ALLY-1 (A1444215, daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 12 semanas), aunque la tasa de RC fue más baja que en pacientes con enfermedad hepática Clase A o B según Child-Pugh. Por tanto, se recomienda un tratamiento conservador con daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas en pacientes con Clase C según Child-Pugh (véase la sección «Forma de administración y dosis»). La ribavirina puede añadirse al tratamiento según la evaluación clínica individual de cada paciente.

Infección concomitante por VHC/VHB

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos con desenlace fatal, que ocurren durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar cribado para VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes coinfectados por VHC/VHB tienen riesgo de reactivación del VHB y deben estar bajo vigilancia y recibir tratamiento según las guías clínicas vigentes.

Re-tratamiento con daclatasvir

No se ha establecido la eficacia del daclatasvir en el re-tratamiento de pacientes previamente tratados con un inhibidor de NS5A.

Embarazo y requisitos de anticoncepción

El medicamento Virdac no debe administrarse durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se debe continuar con métodos anticonceptivos altamente eficaces durante 5 semanas tras finalizar el tratamiento con Virdac (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Si Virdac se administra en combinación con ribavirina, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones y advertencias especiales relacionadas con el uso de ribavirina. En estudios en animales de todas las especies se observó un marcado efecto teratogénico y/o embriocida de la ribavirina; por tanto, se debe extremar la precaución para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en las parejas femeninas de pacientes masculinos (véase el prospecto de la ribavirina).

Interacciones con otros medicamentos

La administración concomitante de Virdac puede afectar la concentración de otros medicamentos o bien otros medicamentos pueden alterar la concentración de daclatasvir. Véase la sección «Contraindicaciones» para conocer la lista de medicamentos que están contraindicados con Virdac debido al riesgo potencial de pérdida del efecto terapéutico. Véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» para conocer las interacciones establecidas y potencialmente relevantes con otros medicamentos.

Uso en pacientes con diabetes

Tras iniciar el tratamiento del VHC con un antiviral de acción directa (AAD), en pacientes con diabetes puede observarse una mejora en el control de la glucemia, lo que potencialmente puede provocar hipoglucemia sintomática. El nivel de glucosa en sangre debe vigilarse cuidadosamente en pacientes con diabetes que comienzan tratamiento con AAD, especialmente durante los primeros 3 meses, y sus medicamentos antidiabéticos deben ajustarse según sea necesario. El médico responsable del tratamiento de la diabetes debe informarse sobre el inicio del tratamiento con AAD.

Pacientes pediátricos

No se recomienda la administración de este medicamento a niños y adolescentes menores de 18 años, ya que la seguridad y eficacia del medicamento en esta población no han sido establecidas.

Información importante sobre algunos componentes de Virdac

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Pacientes que siguen una dieta controlada en sodio

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis máxima de 90 mg, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de daclatasvir en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales con daclatasvir mostraron efectos embriotóxicos y teratogénicos. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

El medicamento Virdac no debe administrarse durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos (véase la sección «Características de uso»). El uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces debe continuar durante 5 semanas tras finalizar el tratamiento con Virdac (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Al administrar Virdac en combinación con otros medicamentos, deben considerarse las contraindicaciones y advertencias relativas al uso de estos últimos.

Para recomendaciones detalladas sobre embarazo y anticoncepción, véanse las instrucciones de uso de los medicamentos ribavirina e interferón alfa pegilado.

Lactancia

No se sabe si daclatasvir pasa a la leche materna humana. Los datos farmacocinéticos y toxicológicos disponibles de estudios en animales indican que daclatasvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe aconsejar a las madres que no amamanten si están tomando Virdac.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de daclatasvir sobre la función reproductiva humana.

En ratas no se observó efecto sobre el apareamiento ni la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Con el tratamiento con daclatasvir en combinación con sofosbuvir se han notificado casos de mareo. Con el tratamiento con daclatasvir en combinación con interferón alfa pegilado y ribavirina se han notificado casos de mareo, alteraciones de la atención, visión borrosa y disminución de la agudeza visual.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Dosis

La dosis recomendada del medicamento es de 60 mg una vez al día. Se administra por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos.

El medicamento Virdak debe utilizarse en combinación con otros medicamentos. Antes de iniciar la terapia con este medicamento, también se debe consultar el prospecto de los demás medicamentos respecto al régimen de tratamiento.

Tabla 2

Terapia combinada recomendada con daclatasvir sin interferón

Categoría de pacientes*	Regimen y duración
VHC genotipo 1 o 4
Pacientes sin cirrosis	Daclatasvir + sofosbuvir durante 12 semanas
Pacientes con cirrosis Clase A o B según Child-Pugh Clase C según Child-Pugh	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas o Daclatasvir + sofosbuvir (sin ribavirina) durante 24 semanas Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»)
VHC genotipo 3
Pacientes sin cirrosis	Daclatasvir + sofosbuvir durante 12 semanas
Pacientes con cirrosis	Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas (ver sección «Propiedades farmacológicas»)
Infección por VHC recurrente tras trasplante hepático (genotipo 1, 3 o 4)
Pacientes sin cirrosis	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas (ver sección «Propiedades farmacológicas»)
Pacientes con cirrosis Clase A o B según Child-Pugh genotipo 1 o 4 genotipo 3	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas
Pacientes con cirrosis Clase C según Child-Pugh	Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»)

* Incluye pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para recomendaciones de dosificación con agentes antivirales contra el VIH, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Daclatasvir + peginterferón alfa + ribavirina

Este régimen constituye un tratamiento alternativo recomendado para pacientes infectados con el genotipo 4, sin cirrosis o con cirrosis compensada. El daclatasvir debe administrarse durante 24 semanas en combinación con 24-48 semanas de peginterferón alfa y ribavirina:

• si el ARN del VHC no se detecta en las semanas 4 y 12 del tratamiento, los tres componentes del régimen deben continuarse durante una duración total de 24 semanas;
• si la ausencia de detección del ARN del VHC se logra, pero no en ambas semanas 4 y 12 del tratamiento, el daclatasvir debe interrumpirse a las 24 semanas, mientras que el peginterferón alfa y la ribavirina deben continuarse durante 48 semanas.

Recomendaciones para la dosificación de la ribavirina

La dosis de ribavirina en combinación con daclatasvir depende del peso corporal (1000 mg u 1200 mg para pacientes con peso < 75 kg o ≥ 75 kg, respectivamente). Consulte la Ficha Técnica del medicamento ribavirina.

Para pacientes con cirrosis Child-Pugh A, B o C y recurrencia de la infección por VHC tras trasplante hepático, la dosis inicial recomendada de ribavirina es de 600 mg diarios con alimentos. Si la dosis inicial es bien tolerada, la dosis puede ajustarse hasta un máximo de 1000-1200 mg por día (el punto de corte es de 75 kg). Si la dosis inicial no es bien tolerada, la dosis debe reducirse según criterios clínicos basados en las mediciones de hemoglobina y aclaramiento de creatinina (véase la tabla 3).

Tabla 3

Recomendaciones para la dosificación de la ribavirina en administración concomitante con daclatasvir en pacientes con cirrosis hepática o tras trasplante hepático

Indicadores de laboratorio / criterios clínicos	Recomendaciones sobre la dosificación de ribavirina
Hemoglobina
>12 g/dl	600 mg diarios
> 10 hasta ≤ 12 g/dl	400 mg diarios
> 8,5 hasta ≤ 10 g/dl	200 mg diarios
≤ 8,5 g/dl	Interrumpir ribavirina
Depuración de creatinina
> 50 ml/min	Seguir las recomendaciones anteriores según hemoglobina
> 30 hasta ≤ 50 ml/min	200 mg cada dos días
≤ 30 ml/min o hemodiálisis	Interrumpir ribavirina

Modificación de la dosis, interrupción y finalización del tratamiento

No se recomienda la modificación de la dosis de daclatasvir para el manejo de reacciones adversas. Si se requiere la interrupción del tratamiento con alguno de los componentes del régimen terapéutico debido a reacciones adversas, no se debe administrar daclatasvir como terapia monodógraga.

No existen criterios virológicos para la finalización del tratamiento que se apliquen a la combinación de daclatasvir con sofosbuvir.

Finalización del tratamiento en pacientes con respuesta virológica inadecuada durante el tratamiento con daclatasvir, peginterferón alfa y ribavirina

Es poco probable que los pacientes con respuesta virológica inadecuada al tratamiento logren una respuesta virológica sostenida (RVS); por lo tanto, se recomienda la finalización del tratamiento en estos pacientes. Los umbrales de ARN del VHC que determinan la finalización del tratamiento (es decir, las reglas de interrupción del tratamiento) se indican en la tabla 4.

Tabla 4

Reglas de interrupción del tratamiento en pacientes que reciben daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en caso de respuesta virológica inadecuada al tratamiento

HCV ARN	Acción
4.ª semana de tratamiento: > 1000 UI/mL	Interrumpir daklatasvir, peginterferón alfa y ribavirina
12.ª semana de tratamiento: ≥ 25 UI/mL	Interrumpir daklatasvir, peginterferón alfa y ribavirina
24.ª semana de tratamiento: ≥ 25 UI/mL	Interrumpir peginterferón alfa y ribavirina (el tratamiento con daklatasvir finaliza en la semana 24)

Dosificación recomendada para medicamentos concomitantes

Inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 del citocromo P450

La dosis de daclatasvir debe reducirse a 30 mg una vez al día al administrarse concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4.

Inductores moderados de CYP3A4

La dosis de daclatasvir debe aumentarse a 90 mg una vez al día al administrarse concomitantemente con inductores moderados de CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis olvidadas

Se debe indicar a los pacientes que, si olvidan tomar una dosis de daclatasvir, deben tomarla tan pronto como sea posible, siempre que lo recuerden dentro de las 20 horas siguientes al horario programado para la toma del medicamento. Sin embargo, si el paciente recuerda la dosis olvidada más de 20 horas después del horario programado, debe omitirse dicha dosis y tomar la siguiente dosis en el momento habitual.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis de daclatasvir en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis de daclatasvir en pacientes con cualquier grado de alteración de la función renal (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis de daclatasvir en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6, clase A según Child-Pugh), moderada (puntuación 7-9, clase B según Child-Pugh) o grave (puntuación ≥10, clase C según Child-Pugh) (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Pediátricos

La eficacia y seguridad del uso de daclatasvir en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración

El medicamento Virdac debe tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. Se debe explicar al paciente que debe tragar la tableta entera. No se debe masticar ni triturar la tableta recubierta con película debido al sabor desagradable del principio activo.

Pediátricos

El medicamento Virdac no se recomienda en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que la seguridad y eficacia no han sido establecidas en este grupo de pacientes.

Sobredosificación.

La experiencia con sobredosis accidental de daclatasvir en estudios clínicos es limitada. En estudios clínicos de Fase I, voluntarios sanos que tomaron el medicamento a dosis de hasta 100 mg una vez al día durante 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no presentaron reacciones adversas inesperadas.

No existe antídoto conocido para la sobredosis de daclatasvir. El tratamiento de la sobredosis con daclatasvir debe consistir en medidas generales de soporte, incluyendo el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Dado que daclatasvir se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99 %) y tiene una masa molecular superior a 500, es poco probable que la diálisis reduzca significativamente la concentración plasmática de daclatasvir.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general del daclatasvir se basa en datos de 2215 pacientes con infección crónica por VHC que recibieron daclatasvir una vez al día, ya sea en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina (n = 679, datos combinados) o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (n = 1536, datos combinados), procedentes de un total de 14 estudios clínicos.

Daclatasvir en combinación con sofosbuvir

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: fatiga, cefalea y náuseas. Las reacciones adversas de grado 3 se registraron en menos del 1 % de los pacientes, y ninguna reacción adversa de grado 4 fue observada. Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento con daclatasvir debido a reacciones adversas, de los cuales solo una fue considerada relacionada con la terapia en estudio.

Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: fatiga, cefalea, prurito, anemia, síndrome tipo gripal, náuseas, insomnio, neutropenia, astenia, erupción cutánea, disminución del apetito, sequedad de la piel, alopecia, pirexia, mialgia, irritabilidad, tos, diarrea, disnea y artralgia. Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3 o superior (frecuencia ≥1 % o más): neutropenia, anemia, linfopenia y trombocitopenia. El perfil de seguridad del daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina fue similar al observado con peginterferón alfa y ribavirina, incluyendo entre pacientes con cirrosis hepática.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en la tabla 5 según clasificación por órganos y sistemas, clase y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos

Clase de órganos del sistema	Reacciones adversas
Frecuencia	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina n= 203	Daclatasvir + sofosbuvir n = 476
Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático
muy frecuente	anemia
Desde el punto de vista del metabolismo y la nutrición
frecuente	pérdida de apetito
Alteraciones psiquiátricas
frecuente	insomnio, irritabilidad	insomnio
Desde el punto de vista del sistema nervioso
muy frecuente	dolor de cabeza	dolor de cabeza
frecuente	mareo, migraña	mareo, migraña
Alteraciones vasculares
frecuente	sofocos
Desde el punto de vista del aparato respiratorio, órganos del tórax y mediastino
frecuente	disnea, disnea durante el esfuerzo físico, tos, congestión nasal
Desde el punto de vista del tubo digestivo
muy frecuente	náuseas
frecuente	diarrea, vómitos, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, flatulencia	náuseas, diarrea, dolor abdominal
Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos
frecuente	erupción cutánea, alopecia, picor, piel seca
Desde el punto de vista del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo
frecuente	artralgia, mialgia	artralgia, mialgia
Alteraciones sistémicas
muy frecuente	fatiga	fatiga

Alteraciones de laboratorio

En estudios clínicos con daclatasvir en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina, se observó una disminución del nivel de hemoglobina grado 3 en el 2 % de los pacientes; todos estos pacientes recibieron daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina. Se observó un aumento de bilirrubina total de grado 3/4 en el 5 % de los pacientes (en todos los pacientes con coinfección por VIH que recibían atazanavir concomitante, con cirrosis Child-Pugh A, B o C o tras trasplante hepático).

Descripción de reacciones adversas individuales

Trastornos del ritmo cardíaco

Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco con el uso de daclatasvir en combinación con sofosbuvir y amiodarona concomitante y/o otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (ver secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pediatría

La seguridad y eficacia de daclatasvir en niños y adolescentes menores de 18 años aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua .

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, protegido de la humedad y la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 28 comprimidos por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.