Vasopro®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO VASOPRO® (VASOPRO®)

Composizione:

principio attivo: meldonio;

1 ml di soluzione contiene meldonio (metonato) 100 mg;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido incolore trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-bu-tirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina.

La mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, si rallenta la beta-ossidazione degli acidi grassi e si ottimizza il consumo di ossigeno cellulare, si stimola l'ossidazione del glucosio e si ripristina il trasporto dell'ATP dai siti della sua biosintesi (mitocondri) ai siti di consumo (citosol). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e si ottimizza il consumo di tali sostanze.

D'altra parte, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica dei vasi.

Con la riduzione della concentrazione di mildronato, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia della mildronato sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove si trasforma in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, garantendo la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La mildronato, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" la mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, la mildronato, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che la mildronato ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardioprotettiva (compresa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico. Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso in ciclo della mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina e la quantità di trinitrina utilizzata. Il farmaco mostra un'efficace azione antiaritmica nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

La mildronato ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione della mildronato nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico dovuto alla MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con scompenso cardiaco.

È stata verificata l'efficacia della mildronato nello scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA I-III di gravità media. Sotto l'effetto del trattamento con mildronato, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con scompenso cardiaco di classe funzionale II, sono stati spostati alla classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso della mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di scompenso cardiaco grave, la mildronato deve essere utilizzata in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dello scompenso cardiaco.

Effetto sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica della mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del volume del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali e azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che la mildronato è efficace nel trattamento complesso dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto della mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica della mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti delle singole e delle funzioni intellettive complessive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che la mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

La mildronato ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di convalescenza.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di mildronato.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi multiple, la Cmax raggiunge 25,5±3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di dosi di mildronato differisce, indicando un possibile accumulo della mildronato nel plasma.

Distribuzione

La mildronato si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti con elevata affinità cardiaca. La mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che la mildronato penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che la mildronato viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione della mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronato di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, la semivita di eliminazione precoce della mildronato è di 5,56–6,55 ore, mentre la semivita di eliminazione finale è di 15,34 ore.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronato) e la carnitina, con conseguente aumento del clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto della mildronato, della GBB e della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Negli studi di tossicità sui ratti con somministrazione di mildronato a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione di grassi nelle cellule epatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-IIІ), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psicoemotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sull’uso sicuro).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d’azione e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può essere inoltre combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti trinitrato di glicerile, nifedipina, beta-bloccanti, altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

L’uso del meldonio in combinazione con acido orotico per eliminare i danni causati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico aggiuntivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni patologiche del cuore causate dall’azidotimidina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno.

Nelle crisi convulsive indotte dal pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l’uso prima del trattamento con meldonio di un alfa2-adrenobloccante (ioimbina) alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell’ossido di azoto (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l’effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso del meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio ha un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall’indinavir e della neurotossicità indotta dall’efavirenz.

Non deve essere usato in associazione con altri medicinali contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'impiego.

Nei pazienti con compromissione epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nell'ambito del sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento.

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Da somministrare per via endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede una preparazione specifica prima dell’infusione.

A causa dell’eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500–1000 mg (5–10 ml) al giorno; la dose può essere somministrata in un’unica somministrazione oppure suddivisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10-14 giorni, dopo i quali il trattamento prosegue con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4-6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all’anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale è possibile ridurre la dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato dall’organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso di meldonio nei bambini; pertanto, l’uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L’emodialisi non ha un’importanza significativa nel trattamento del sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza MedDRA: comune (≥1/100 a <1/10), raro (≥1/10000 a <1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati con mildronato.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 5 ml in una fiala. 10 fiale in una confezione. 5 ml in una fiala. 5 fiale in un blister. 2 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.