Vasopro®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VASOPRO® (VASOPRO®)

Composición:

Principio activo: meldonio;

1 ml de solución contiene meldonio (metonato) 100 mg;

Sustancia auxiliar: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos cardiológicos. Código ATC C01E B22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en la cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su efecto sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.

La mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetainahidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de su consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia de la mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Mediante la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que aumenta la concentración del éter de GBB.

La mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

En estudios en animales se ha demostrado que la mildronato influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio. Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El medicamento muestra un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

La mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En muchos estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debido a la EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia a la carga física y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Se ha evaluado la eficacia de la mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de gravedad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, el 59–78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, la mildronato debe administrarse en combinación con otros medicamentos tradicionales para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC.

En experimentos en animales se ha demostrado la acción antihípica de la mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas, aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El medicamento posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que la mildronato es un agente eficaz en la terapia combinada de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restaurando su reactividad.

Se ha estudiado el efecto de la mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del medicamento, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física), además de eliminar trastornos psicológicos.

La mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo las alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejora de la coordinación motora y funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmax) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa, la Cmax tras dosis múltiples alcanza 25,5±3,63 μg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) tras administración única y repetida de dosis de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Disposición

La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardiaca. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que la mildronato penetra en la leche materna.

Biocatransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene importancia en la eliminación de la mildronato y sus metabolitos. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el semiperíodo de eliminación temprana de mildronato es de 5,56–6,55 horas, mientras que el período final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En pacientes ancianos con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de carnitina. No se ha observado un efecto directo de la mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los indicadores de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia compleja de las siguientes enfermedades:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad laboral, sobrecarga física y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros medicamentos antianginosos (angina de pecho estable), glicósidos cardíacos y fármacos diuréticos (insuficiencia cardíaca).

Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen trinitrato de glicerilo, nifedipino, betabloqueantes, otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para eliminar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar las alteraciones cardíacas provocadas por la azidotimidina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. El uso de mildronato en combinación con azidotimidina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño.

En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado del mildronato. A su vez, cuando se administra antes del tratamiento con mildronato el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por efavirenz.

No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de aplicación.

Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones hepáticas y/o renales de grado leve o moderado en su historial médico (se debe realizar un control de la función hepática y/o renal). La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología muestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia.

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía intravenosa. La administración del medicamento no requiere preparación especial previa a la infusión.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml) por día, administrada en una sola toma o dividida en dos tomas. La duración del tratamiento suele ser de 10-14 días, tras lo cual se continúa el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del ciclo de tratamiento es de 4-6 semanas. El ciclo de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal, puede ser necesario reducir la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado, se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños; por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de hipotensión arterial, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento del fármaco con las proteínas sanguíneas.

Efectos adversos

Los efectos adversos se han clasificado según los órganos y sistemas y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/1000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Efectos adversos observados en estudios clínicos no controlados previamente realizados con meldonio.

Duración de la validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 5 ml por ampolla. 10 ampollas por caja. 5 ml por ampolla. 5 ampollas por blíster. 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.